任 梅，雷 菊，尹立雪,2△

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川南充 637000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院心血管超聲與心功能科，四川成都 610072)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種臨床上常見的慢性自身免疫性疾病。以女性多發(fā)，影響全球1%～3%的人群[1]。主要累及關(guān)節(jié)滑膜，并逐漸導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞。嚴(yán)重者可造成不可逆骨骼畸形和功能喪失，影響工作和生活質(zhì)量[2]。該病也常累及關(guān)節(jié)外其它器官和系統(tǒng)，如血管、心臟、肺臟、皮膚等。其中以心血管系統(tǒng)受累較為常見。研究顯示心血管疾病是RA患者最常見的死亡原因[1, 3, 4]，占所有RA患者死亡原因的32%～40%[3, 4]。超聲心動圖可定量評價心臟整體或局部心肌功能，通過M型超聲或雙平面Simpson法估算左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricularejection fraction, LVEF)是臨床上最常用的無創(chuàng)性評估心功能的指標(biāo)，但國內(nèi)外研究顯示部分RA患者早期臨床心血管癥狀不明顯，LVEF可能處于正常值范圍內(nèi)。提示采用傳統(tǒng)超聲心動圖技術(shù)較難準(zhǔn)確和敏感地評估RA患者左心室功能早期異常改變。超聲斑點追蹤成像技術(shù)(speckletracking imaging, STI)是近年來逐步發(fā)展起來可用于定量評估心肌功能損傷的一種全新成像技術(shù)。應(yīng)用該項技術(shù)能夠早期、精準(zhǔn)地評估心肌功能損傷并及時臨床干預(yù)，有助于減少RA患者心血管不良事件的發(fā)生，從而改善預(yù)后。本文綜述應(yīng)用STI評估RA患者左心室功能不全的研究現(xiàn)狀和研究進展，以進一步推動該項技術(shù)在RA患者心血管早期損傷檢測中的應(yīng)用。

1 RA心血管損傷的病理生理學(xué)改變及機制

RA心血管系統(tǒng)損傷主要表現(xiàn)為動脈粥樣硬化和心功能不全。其病理生理學(xué)機制目前尚不明確，既往研究已經(jīng)提出的可能機制有：①慢性炎癥：RA患者的滑膜組織通過分泌淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子促使慢性炎癥形成。循環(huán)中的促炎細(xì)胞因子濃度升高可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和內(nèi)皮細(xì)胞活化，活化的內(nèi)皮細(xì)胞可加速單核細(xì)胞浸潤心肌，分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β，促使成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，加速膠原沉積于心肌間質(zhì)中，加上氧化應(yīng)激的作用引起心肌細(xì)胞肥大及心肌纖維化，心肌細(xì)胞Ca2+信號傳導(dǎo)受損，最終導(dǎo)致心肌收縮以及舒張功能障礙[5, 6]。②自身抗體和疾病活動：類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、C反應(yīng)蛋白、血沉以及白細(xì)胞計數(shù)增加等與心血管疾病風(fēng)險增加相關(guān)[7]。③合并傳統(tǒng)危險因素：吸煙、高血壓、糖尿病及血脂異常等。傳統(tǒng)心血管疾病危險因素與內(nèi)皮功能的關(guān)系可能比RA相關(guān)炎癥因子更密切[8]。

慢性自身免疫性炎癥是RA患者心血管系統(tǒng)損傷的主要機制，但也不能忽略疾病活動和傳統(tǒng)心血管危險因素的作用，以上因素綜合作用導(dǎo)致RA患者的心血管疾病發(fā)生發(fā)展。對具有心血管病危險因素的高危患者更應(yīng)進行早期識別和治療干預(yù)，以改善RA患者預(yù)后并降低心血管疾病發(fā)生率和死亡率。

2 STI的原理及特點

STI原理為利用入射超聲波與心肌組織之間發(fā)生反射、散射、干擾等現(xiàn)象在超聲圖像上形成多個像素組成的特征性斑點回聲，通過追蹤“斑點”回聲的時間和空間運動軌跡，從而獲得心肌組織的運動信息。與組織多普勒相比，STI具有無角度依賴性、相對不受鄰近組織牽拉影響的優(yōu)點。三維斑點追蹤成像技術(shù)(three-dimension speckletracking imaging, 3D-STI)跟蹤多個體素形成的超聲斑點回聲，克服了二維斑點追蹤成像技術(shù)(two-dimension speckletracking imaging, 2D-STI)平面斑點易丟失的缺陷，基于2D-STI基礎(chǔ)上聯(lián)合實時三維超聲心動圖在三維空間上追蹤組織“斑點”回聲的運動軌跡，不受心臟及周圍結(jié)構(gòu)的影響，能夠更加精準(zhǔn)地評估心肌整體運動、形變等心肌功能變化。

應(yīng)變是心肌功能的一種本質(zhì)屬性，反映心肌在心動周期發(fā)生變形的能力。應(yīng)用STI分析心室整體或局部心肌節(jié)段應(yīng)變、應(yīng)變率、扭轉(zhuǎn)和解旋等，得到相應(yīng)的應(yīng)變參數(shù)，判斷心肌功能受損情況，協(xié)助臨床診斷與治療潛在心肌損傷。STI通過追蹤心肌縱向、徑向、圓周三個方向的運動軌跡，以“牛眼圖”顯示測量值結(jié)果，對左心室心肌功能進行整體或節(jié)段性可視化量化評價。STI常用指標(biāo)包括縱向應(yīng)變(global longitudinal strain, GLS)、徑向應(yīng)變(global radial strain, GRS)、圓周應(yīng)變(global circumferential strain, GCS)、收縮期應(yīng)變率(systolic strain rate, SRs)、舒張早期應(yīng)變率(early diastolic strain rate, SRe)、舒張晚期應(yīng)變率(late diastolic strain rate, SRa)等。

3 2D-STI評估RA患者左心室收縮功能

Fine等[9]運用STI研究了87例RA患者和59例健康對照組整體及局部左心室收縮功能，研究結(jié)果表明RA患者組GLS值顯著低于健康對照組，左心室心尖段、中間段及基底段各節(jié)段應(yīng)變值亦均低于健康對照組。Midtb?等[10]研究結(jié)果顯示活動期及緩解期RA患者的LVEF無明顯降低，緩解期RA患者和對照組的GLS值無統(tǒng)計學(xué)差異，活動期RA患者的GLS值降低明顯，尤以基底段和心尖段GLS值減低表現(xiàn)顯著。Cioffi等[11]對209例無心臟病史的RA患者進行為期兩年的前瞻性隨訪研究，結(jié)果顯示RA患者組的GLS值、GLS聯(lián)合GCS值降低的人數(shù)百分比與健康對照組相比具有統(tǒng)計學(xué)意義。兩年隨訪研究顯示應(yīng)變值降低的RA患者心血管事件發(fā)生率高于應(yīng)變值正常的RA患者，其中GLS聯(lián)合GCS應(yīng)變值降低的RA患者心血管事件發(fā)生率最高。以上研究表明RA患者的疾病病程、疾病活動度是影響患者左心室心肌功能損傷的原因，RA患者早期即可能出現(xiàn)左心室整體或局部收縮功能損傷，早期識別有可能降低RA患者的心血管事件發(fā)生率。丁茜等[12]研究表明RA患者組左心室GLS值降低而GRS值卻增大，這一改變的可能原因為GLS值與心內(nèi)膜下心肌收縮有關(guān)，心內(nèi)膜下心肌對心肌纖維化的敏感程度較高，GRS值代償性增加是心臟維持正常LVEF的一種自我調(diào)節(jié)。故可推斷出RA首先影響左心室心肌的縱向運動，GLS值可作為評估收縮功能早期損傷的敏感指標(biāo)。

正常情況下，左心室各節(jié)段心肌有節(jié)律地同步收縮，當(dāng)左心室心肌不同步運動時，勢必會影響其收縮功能。朱巧玲等[13]研究發(fā)現(xiàn)病程小于5年的RA患者和健康對照組的GLS、GCS值及左心室收縮同步性參數(shù)即縱向應(yīng)變達峰時間標(biāo)準(zhǔn)差、環(huán)向應(yīng)變達峰時間標(biāo)準(zhǔn)差無明顯差異，病程大于5年的RA患者GLS、GCS值降低明顯，縱向應(yīng)變達峰時間標(biāo)準(zhǔn)差、環(huán)向應(yīng)變達峰時間標(biāo)準(zhǔn)差延長顯著，且隨著病程延長這些差異表現(xiàn)更為明顯。除此之外，RA患者的左心室整體收縮功能未表現(xiàn)出明顯異常之前就已經(jīng)存在心肌不同步運動。

以上研究表明部分常規(guī)超聲心動圖測定LVEF正常的RA患者左心室整體或局部心肌功能已有損傷。STI可以早期發(fā)現(xiàn)RA患者的左心室縱向、徑向、圓周運動減弱及心肌收縮的不同步運動，協(xié)助臨床診斷和治療RA患者的早期心血管疾病。

4 3D-STI 評估RA患者左心室收縮功能

2D-STI量化評價左心室應(yīng)變參數(shù)需要在不同的心動周期、使用不同的方法獲取左心室的多個視圖，沒有確定的標(biāo)準(zhǔn)來判斷它們的正確方向和位置。3D-STI克服了二維平面的空間局限性，可以在同一心動周期全方位追蹤“斑點”回聲的運動軌跡，同時在2D-STI基礎(chǔ)上增加了新的應(yīng)變參數(shù)，即面積應(yīng)變(global area strain,GAS)參數(shù)，其結(jié)合縱向和周向應(yīng)變的特點，反應(yīng)心內(nèi)膜面積隨心動周期改變的程度。

張瑞芳等[14, 15]研究發(fā)現(xiàn)RA患者早期傳統(tǒng)超聲心動圖測量的LVEF處于正常值范圍內(nèi)，左心室三維應(yīng)變參數(shù)GLS、GRS、GCS及GAS與對照組相比顯著降低。左心室GLS、GCS、GRS和GAS的曲線下面積分別為0.83、0.74、0.67和0.86，其中GAS曲線下面積最大，由此可見GAS評估左心室早期收縮功能受損敏感性相對較高。GAS可作為評估RA患者早期心功能損害的敏感指標(biāo)，為臨床提供可靠的幫助。

5 STI評估RA患者左心室舒張功能

研究顯示RA患者病程早期即可能出現(xiàn)左心室舒張功能異常，病程長、炎癥活動程度重及抗體滴度高的RA患者舒張功能受損更加明顯[16, 17]。

丁茜等[17]研究結(jié)果顯示RA患者左心室構(gòu)形參數(shù)與健康對照組無統(tǒng)計學(xué)差異，RA患者二尖瓣口舒張晚期峰值血流速度(A峰)增大、二尖瓣口舒張早期峰值血流速度與舒張晚期峰值血流速度比值(E/A)降低，二尖瓣環(huán)舒張早期峰值運動速度(Em峰)降低、二尖瓣環(huán)舒張早期峰值運動速度與舒張晚期峰值運動速度比值(Em/Am)降低，左心室心肌各節(jié)段SRa明顯增大。表明STI可以檢測出RA患者左心室結(jié)構(gòu)尚未出現(xiàn)明顯改變之前的心室舒張功能的異常。相關(guān)性分析表明超聲評估左心室舒張功能損傷的參數(shù)與年齡相關(guān)，應(yīng)變率參數(shù)與年齡的相關(guān)性最小。說明STI可以一定程度地避免年齡對研究結(jié)果的影響，應(yīng)變率參數(shù)可以更好地評價左心室舒張功能。

6 STI評價RA患者藥物治療療效

6.1 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)抑制劑是RA疾病過程中重要的促炎細(xì)胞因子，體內(nèi)TNF-α濃度增加可損害細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、增加活性氧和一氧化氮的形成，抑制心肌收縮功能[18]。TNF-α抑制劑可以降低RA患者患心肌梗塞、中風(fēng)以及重大心臟不良事件等的風(fēng)險[19～21]，研究顯示其可降低RA患者30%以上的心血管事件風(fēng)險[20, 21]。

Ayyildiz等[22]納入38例無心血管疾病的RA患者和30例對照組，其中20例接受TNF-α抑制劑英夫利西單抗治療，18例接受潑尼松龍治療，隨訪治療180天后，結(jié)果顯示接受英夫利西單抗治療的RA患者治療后左心室GLS和GRS均增加及左心室扭轉(zhuǎn)角度趨向正常。Ay等[23]也觀察到同樣的結(jié)果，即英夫利西單抗治療6個月后，RA患者的左心室GLS、GRS、SRs均有升高，心肌功能改善。而接受潑尼松龍治療的患者均未觀察到這種效果。Atzeni等[24]延長了治療隨訪時間，結(jié)果仍顯示接受TNF-α抑制劑藥物治療的RA患者的左心室GLS有顯著增加。

6.2 白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1受體拮抗劑IL-1家族細(xì)胞因子(如IL-1α、1β和18)在RA患者中大量表達，促進白細(xì)胞激活和內(nèi)皮細(xì)胞活化，介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管損傷和心肌細(xì)胞纖維化。多項臨床研究表明IL-1受體拮抗劑治療可以改善RA患者的心血管結(jié)構(gòu)和功能[25]。

Ikonomidis等[26]納入46例RA患者，隨機選取23例接受IL-1受體拮抗劑阿那白滯素、23例接受皮質(zhì)類固醇治療1個月，結(jié)果顯示阿那白滯素治療組二尖瓣口舒張早期峰值血流速度與二尖瓣環(huán)舒張早期峰值運動速度比值(E/Em)降低、GLS和SRs升高。表明阿那白滯素治療后心肌形變的改善。皮質(zhì)類固醇治療后未觀察到STI參數(shù)的統(tǒng)計學(xué)上的顯著變化。說明阿那白滯素對RA患者左心室功能的急性有益作用。

在冠心病合并RA患者中，有研究顯示IL-1受體拮抗劑可以改善心肌變形和冠狀動脈血流儲備。Ikonomidis等[27]研究顯示接受阿那白滯素治療后，冠心病合并RA的患者冠狀動脈血流儲備能力增加、GLS和GCS升高和扭轉(zhuǎn)角度趨向正?；?。安慰劑治療后，未觀察到顯著變化。在伴有室壁運動異常的冠心病患者中，正常運動節(jié)段和低運動節(jié)段的GLS和SRs均顯著升高，無運動節(jié)段的RA患者在阿那白滯素治療后以及所有冠心病合并RA的患者在安慰劑治療后GLS、SRs均變化不大。

6.3 IL-6受體拮抗劑我國一項多中心研究顯示IL-6受體拮抗劑托珠單抗治療后RA患者的疾病活動性評分、C反應(yīng)蛋白及血脂水平降低和血壓維持穩(wěn)定[28]。Ikonomidis等[29]研究顯示RA患者使用IL-6受體拮抗劑托珠單抗或IL-1受體拮抗劑阿那白滯素治療后均表現(xiàn)為GLS升高和冠狀動脈血流儲備能力增加，而皮質(zhì)類固醇治療后未觀察這些數(shù)值的變化。表明托珠單抗和阿那白滯素治療均改善了RA患者心肌變形和內(nèi)皮功能。另外，僅在托珠單抗治療組的RA患者發(fā)現(xiàn)肱動脈血壓降低，表明抑制IL-6更能改善RA患者的動脈僵硬度和血壓。

綜上所述，RA患者使用TNF抑制劑、IL-1或IL-6受體拮抗劑藥物均可能逆轉(zhuǎn)其心肌功能，STI可以識別RA患者在使用藥物治療前后以及不同藥物治療間對心肌功能的影響及改善情況，識別患者早期心肌形變的變化，協(xié)助臨床用藥和用藥方案的調(diào)整。

7 局限性

STI用于評估RA患者左心室功能尚存在以下不足：①STI對圖像質(zhì)量的要求較高，需要清晰顯示心室內(nèi)膜結(jié)構(gòu)。②操作者之間可能存在個體差異，儀器設(shè)備間亦可能存在差異，分析出的應(yīng)變值可能有所不同。③目前尚無統(tǒng)一應(yīng)變界定值指標(biāo)來判斷心肌功能的正常或異常，需要借助對照組作為參考評判，對照組的納入排除標(biāo)準(zhǔn)需嚴(yán)格把控。④STI測量應(yīng)變值具有負(fù)荷依賴性。負(fù)荷的增加可能影響左心室應(yīng)變和應(yīng)變率測量的準(zhǔn)確性。壓力負(fù)荷的增加應(yīng)變值絕對值可能降低。容量負(fù)荷增加可能使左心室應(yīng)變、SRs和SRe分別增加20%、11%和17%[30]。

8 小結(jié)與展望

STI是近年來逐漸趨于成熟的超聲成像新技術(shù)，具有無創(chuàng)、重復(fù)性好、效率高等優(yōu)點。2D-STI開始運用于臨床診療中，為臨床診治患者提供可靠的參考價值。3D-STI在研究領(lǐng)域中逐漸發(fā)展，然而臨床應(yīng)用尚不足夠。

STI能夠識別RA患者尚未出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)性改變前的心肌功能損傷，GLS、GAS、GCS、GRS等指標(biāo)較LVEF等傳統(tǒng)超聲心動圖功能指標(biāo)早于識別左心室功能障礙，評估藥物治療的療效和預(yù)測RA患者的預(yù)后方面有獨特的優(yōu)勢，有望成為評估RA患者藥物治療效果的常規(guī)選擇方法。

隨著STI進一步研究和發(fā)展，其結(jié)合心肌做功技術(shù)、血流向量成像技術(shù)、負(fù)荷超聲心動圖等在反應(yīng)心肌形變的基礎(chǔ)上增加了心肌做功、耗氧情況、心腔血流流場和能量損耗、收縮和舒張功能儲備等的測定，評估RA患者心肌功能早期損傷更加準(zhǔn)確，將可能成為RA患者心功能評價更為可靠的手段。