高想，於悅，鄭曉丹，張鋒莉，盛煒

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)南通附屬醫(yī)院,江蘇 南通 226001;2.國家中醫(yī)藥管理局國醫(yī)大師朱良春學(xué)術(shù)經(jīng)驗傳承研究室,江蘇 南通 226001)

2002年，Peter Lanzer和 Eric J.Topol兩位學(xué)者基于對血管疾病是一類系統(tǒng)性疾病的認(rèn)識，提出“泛血管疾病(Panvascular diseases)”概念，奠定了泛血管醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)。國內(nèi)泛血管醫(yī)學(xué)研究方興未艾，2016年4月，葛均波院士領(lǐng)導(dǎo)的泛血管醫(yī)學(xué)研究院在復(fù)旦大學(xué)建立；2018年6月，中國泛血管醫(yī)學(xué)聯(lián)合協(xié)作組在上海成立，同年8月《泛血管醫(yī)學(xué)——概念及常見疾病診治》出版；2019年5月，《中國泛血管防治藍皮書2018》發(fā)布，我國正在從各個層面逐步推進、研究和探索泛血管疾病的有效防控策略[1]。

1 泛血管病的概念

泛血管指人體脈管系統(tǒng)，即由動脈、靜脈、微血管和淋巴管等構(gòu)成的一個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，其中，大、中血管進行血液運輸，微小血管負(fù)責(zé)控制毛細血管的出入血流量，起到整體循環(huán)調(diào)節(jié)的作用，它們在胚胎發(fā)生上都源于血島上的原始血管。泛血管網(wǎng)絡(luò)中的某一部分發(fā)生病變，可導(dǎo)致泛血管疾病發(fā)生。

泛血管疾病是以血管病變?yōu)楣餐±硖卣?，危害心、腦、腎、四肢及大動脈等重要器官的一組系統(tǒng)性血管疾病，如冠心病、腦卒中、周圍血管病等。廣義的泛血管疾病還包括小微血管、腫瘤、糖尿病和免疫系統(tǒng)等方面疾病。它們存在共同的危險因素，包括高血壓、血糖異常、高脂血癥、吸煙和肥胖等。動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是泛血管病的共同病理基礎(chǔ)，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)膜脂紋、纖維斑塊或粥樣斑塊形成，累及大、中動脈，繼而繼發(fā)斑塊破裂出血、血栓形成、動脈瘤破裂和動脈粥樣硬化性狹窄等病理改變。因此，從系統(tǒng)生物學(xué)角度，重新和統(tǒng)一認(rèn)識血管性疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律及特征，對于泛血管疾病的防治，具有十分重要的意義。

泛血管病的防控和治療策略，包括生活方式的改變、危險因素的控制、抗AS和抗血栓藥物的使用，以及血管腔內(nèi)介入、外科血管旁路移植手術(shù)等。而針對其共同病理改變的治療，即抗AS治療，是泛血管病治療的共性和關(guān)鍵。

AS的發(fā)病機制復(fù)雜，目前公認(rèn)的是脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說，治療包括應(yīng)用羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀)減少肝內(nèi)膽固醇的合成、膽酸鰲合劑增加膽固醇的分解、膽固醇吸收抑制劑抑制膽固醇的攝取、前蛋白酶枯草溶菌素9型抑制劑降低低密度脂蛋白膽固醇的水平以及煙酸廣譜調(diào)脂等，在一定程度上實現(xiàn)了穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)斑塊的作用，但存在療效個體差異大、療程長、不良反應(yīng)較多等問題。

2 中醫(yī)對泛血管病AS的認(rèn)識

中醫(yī)對泛血管病AS的認(rèn)識，散見于“胸痹”“中風(fēng)”“眩暈”“頭痛”“脈痹”等疾病之中。病因病機包括營衛(wèi)失調(diào)、肺失治節(jié)、脾虛濕盛、肝腎陰虛、虛瘀痰毒等?？傮w而言，是臟腑功能失調(diào)、痰瘀毒風(fēng)共同作用的結(jié)果,充分體現(xiàn)了中醫(yī)的整體理念。

2.1 痰瘀毒風(fēng)是AS的共同致病因素

(1)痰。痰是水液停滯聚結(jié)形成的質(zhì)地稠濁而黏的病理產(chǎn)物。狹義的痰僅指肺部的有形之痰；廣義的痰泛指水谷精微代謝障礙停聚在臟腑、組織、經(jīng)絡(luò)等處，無處不至，無形可見，卻能引起某些特殊病證的致病因素。AS病變的淡黃色脂質(zhì)條紋，在顯微鏡下呈粥樣突起于血管腔的表面，與痰的屬性非常相似。朱丹溪曾提出“肥人多痰濕”；李中梓謂：“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯鬲，淤而成痰”[2]，表明前人已經(jīng)認(rèn)識到飲食失節(jié)，嗜食肥甘膏粱厚味，或素體脾氣虧虛，水谷精微不歸正化，清濁不分，氣機阻滯，敷布失司，聚而成痰，這與現(xiàn)代對脂質(zhì)代謝異常的認(rèn)識不謀而合。張麗等[3]分析腦卒中高危伴頸動脈粥樣硬化人群的中醫(yī)證候特征，發(fā)現(xiàn)痰濕證占58.8%，說明痰濁是AS發(fā)生發(fā)展的主要病理因素之一。痰是脂代謝紊亂的重要生化物質(zhì)基礎(chǔ)，因虛生痰，因痰致病，痰既是病理產(chǎn)物，又為致病因素。

(2)瘀。瘀者，積血也。唐容川在《血證論》中認(rèn)識到:“其離經(jīng)而未吐出者，是為瘀血?！盵4]18AS的發(fā)生以動脈壁內(nèi)皮細胞(Endothelial cell，EC)損傷為始動因素,觸發(fā)血小板黏附聚集,釋放生物活性物質(zhì)和平滑肌細胞增殖，繼而脂質(zhì)浸入、粥樣斑塊或纖維斑塊形成、血管壁彈性纖維破壞、管腔狹窄，并發(fā)生斑塊出血破裂、血栓形成等嚴(yán)重病理改變。AS造成全身或局部組織缺血、缺氧、循環(huán)障礙及血液流變學(xué)異常，導(dǎo)致組織器官水腫、炎癥滲出、血栓形成、組織變性、結(jié)締組織增生等一系列病理變化，都可以包含在血瘀證的病理實質(zhì)中，朱丹溪對此概括為“痰挾瘀血，遂成窠囊”[5]。有實驗研究證實,AS初始脂質(zhì)代謝異常明顯，隨著時間推移，血液流變異常逐漸加重，瘀滯明顯[6]。藥理研究也提示活血化瘀方通過調(diào)脂、抑制平滑肌細胞增殖、抑制血小板聚集、保護EC、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等諸多靶點發(fā)揮抑制及消退粥樣斑塊的作用[6]，從側(cè)面反映了瘀是AS的重要病理因素。

(3)毒。近年來中醫(yī)學(xué)者認(rèn)識到AS與“痰瘀互結(jié)，毒邪內(nèi)生”關(guān)系密切，與炎癥學(xué)說、反應(yīng)-損害學(xué)說等AS的現(xiàn)代發(fā)病機制有著內(nèi)在聯(lián)系。臟腑功能失調(diào)，氣血運行紊亂，機體生理代謝或病理產(chǎn)物不能及時排出，蘊積體內(nèi)，以致邪氣亢盛，敗壞形體而化生毒邪。毒邪浸淫，導(dǎo)致臟腑、氣血、經(jīng)絡(luò)損害或失調(diào)，陰陽偏盛偏衰，而毒邪最易腐筋傷脈，脈絡(luò)為毒邪所傷，與AS之斑塊破裂、出血、炎癥細胞浸潤等一系列病理改變和臨床事件的發(fā)生關(guān)聯(lián)。濁毒致病彌漫、浸潤、蔓延且纏綿難愈，因而AS可發(fā)生于全身泛血管，甚或引起整個循環(huán)系統(tǒng)功能紊亂，病程長，且單純降脂穩(wěn)斑的藥物難以取得速效。研究證明，清熱解毒中藥可作用于AS炎癥反應(yīng)的多個病理環(huán)節(jié)[7]，如四妙勇安湯能提高ApoE-/-小鼠AS斑塊過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAγ)的mRNA表達、降低血清中超敏C反應(yīng)蛋白(Hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，抑制AS炎癥，是臨床治療hs-CRP和AS炎癥的潛在藥物[8]。黃連、黃芩等清熱解毒藥能抑制體內(nèi)炎癥因子釋放，減輕機體的毒邪，減少血脈受損[9]。

(4)風(fēng)。另有研究發(fā)現(xiàn)，不同組別冠心病患者血漿炎癥因子水平，絡(luò)風(fēng)內(nèi)動證組較血瘀證組、痰阻血瘀證組更高[10]。同時，絡(luò)風(fēng)內(nèi)動患者冠脈影像多為尖角狀或火山口樣病變的不穩(wěn)定斑塊，顯示內(nèi)風(fēng)可能是斑塊不穩(wěn)定的核心要素之一。風(fēng)邪“善行而數(shù)變”的致病特點，與斑塊破裂及泛血管病臨床事件發(fā)病急驟、病情變化多端頗為契合；具有辛、散、溫、通、竄、透等多種特性的風(fēng)藥，可宣暢氣機、辛溫通陽、通絡(luò)開竅，通過抗血小板聚集、抗脂質(zhì)過氧化、清除氧自由基、抗炎、調(diào)節(jié)機體免疫等功能，干預(yù)AS進程，預(yù)防血栓形成，進一步證實了風(fēng)邪與泛血管AS的相關(guān)性[11]。

2.2 痰瘀互結(jié)是泛血管病AS發(fā)生的核心病機

如上所述，痰濁、瘀阻、毒邪、內(nèi)風(fēng)是泛血管病AS的共同致病因素，其中主要致病因素是痰和瘀。生理上，津血同源互生，如《靈樞·癰疽》云：“津液和調(diào)，變化而赤為血”[12]；《諸病源候論》謂:“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也”[13]。痰源于津，瘀本乎血，津血同源，體內(nèi)津液疏布失常，聚而成痰，血液壅塞脈道，滯而致瘀。病理上，痰濁和瘀血是津血代謝失常的病理產(chǎn)物，又阻礙津液、膏脂的運化與輸布；常相兼為病，痰阻脈道，瘀血內(nèi)生，氣血失暢，濕聚為痰，如是反復(fù)互衍，痰瘀互結(jié)。《血證論》明確指出：“又有瘀血流注，亦發(fā)腫脹者，乃血變成水之證?！盵4]118“血積既久,亦能化為痰水”[4]88。痰瘀交阻，凝澀不通，邪正混淆，膠著難解，是形成泛血管病變的核心病機，且貫穿整個疾病發(fā)展始終。曹仁伯在《繼志堂醫(yī)案·痹氣門》論胸痹：“此病不惟痰濁，且有瘀血，交阻膈間”[14]；《明醫(yī)雜著》論中風(fēng):“以血虛、死血、痰飲為言，是論其致病之根源”[15]，《醫(yī)方考》亦謂:“經(jīng)絡(luò)中有濕痰死血”[16]。痰瘀互結(jié)者,不可專治其痰,須兼活血行血。當(dāng)代醫(yī)家對泛血管病也多從痰瘀論治，如治冠心病以通為補，化痰宣痹、活血化瘀為法，痰瘀并治，脈絡(luò)暢通[17]；中風(fēng)病“多痰瘀，當(dāng)以滌痰通絡(luò)為先”“痰瘀同治貫穿其治療始終”，急性期予以滌痰通腑瀉熱法，恢復(fù)期予以滌痰通絡(luò)法，后遺癥期予以益氣化痰通絡(luò)法[18]。動物實驗發(fā)現(xiàn)化痰散瘀法通過抗炎、降脂多種途徑阻止AS的發(fā)展，促進心肌缺血區(qū)血管新生[19-21]。

2.3 濁毒化風(fēng)是泛血管病AS演變的重要環(huán)節(jié)

痰瘀同治，化痰散瘀治療泛血管病AS雖然可以取得一定療效，但仍然不能阻止泛血管疾病急性事件的發(fā)生。痰瘀互結(jié)，濁毒內(nèi)蘊，浸入血脈，郁久化熱，引動內(nèi)風(fēng)，循脈道移行，促痰瘀潰散，導(dǎo)致AS斑塊易損性增加，纖維帽破裂、斑塊出血，則進展為心肌梗死、卒中、血管閉塞等急性事件，是濁毒化風(fēng)的結(jié)果。如《中風(fēng)斠詮》曰：“釀痰蘊濕，積熱生風(fēng)，致為暴仆偏枯?！盵22]因而濁毒化風(fēng)是泛血管疾病演變?yōu)榧毙云诘闹匾h(huán)節(jié)。楊利等[23]觀察中風(fēng)患者證候分布規(guī)律，發(fā)現(xiàn)急性期血瘀證占73.9%，痰證占70.7%，風(fēng)證占69.6%。吳以嶺[24]運用大隊蟲類風(fēng)藥為主組成通心絡(luò)膠囊，治療不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死、經(jīng)皮球囊擴張術(shù)后無復(fù)流等，發(fā)現(xiàn)能改善血脂和血液流變學(xué)，降低心血管事件發(fā)生率，延緩心室重構(gòu)進程，改善患者預(yù)后。

3 蟲類藥應(yīng)用于泛血管病的理論基礎(chǔ)

蟲類藥是動物類藥的別稱，系藥用動物的干燥全體，或除去內(nèi)臟的動物體，或部分動物的分泌物、排泄物、生理或病理產(chǎn)物，以及蟲類加工品。按照國醫(yī)大師朱良春的分類法[25]，蟲類藥可分為攻堅破積、活血祛瘀、行氣止痛、宣風(fēng)泄熱、搜風(fēng)通絡(luò)、息風(fēng)定驚、開竅慧腦、清熱解毒、消癰散腫、收斂生肌、利水通淋、化痰定喘、補益培本、壯陽益腎等14類。蟲類藥的應(yīng)用始于《神農(nóng)本草經(jīng)》，清代醫(yī)家唐容川《本草問答》描述為“動物之攻利，尤甚于植物，以其動之性本能行，而又具有攻性”[26]，明確指出了蟲類藥的特性是行走攻竄，其通經(jīng)達絡(luò)，疏逐搜剔、破血行血、引藥入經(jīng)之功，有著獨特的性能和特殊的功效，遠非草本植物所能及。葉天士提出“久則邪正混處其間，草木不能見效，當(dāng)以蟲蟻疏逐”[27]，以“搜剔絡(luò)中混處之邪”[28]336。所以，蟲類藥以其蠕動之性，飛靈走竄，搜剔血脈絡(luò)中痰瘀之邪，推陳致新之功，為蟲類藥在泛血管病的應(yīng)用提供了可能。

蟲類藥中，一些針對痰瘀毒風(fēng)的藥物，適用于泛血管病AS的治療。如化痰消瘀之瓦楞子，《醫(yī)林纂要探源》謂其“去一切痰積，血積，氣塊，破癥瘕，攻瘰疬”[29]；活血祛瘀之蟲“破一切血積”[30]；張錫純善用水蛭，指出:“凡破血之藥，多傷氣分。惟水蛭味咸專入血分，于氣分絲毫無損”[31]；五靈脂為血家要藥，長于活血化瘀止痛，《明醫(yī)指掌·藥性歌》記載五靈脂:“血瘀心疼，通經(jīng)活血，用之極靈”[32]。宣風(fēng)泄熱之僵蠶，又能化痰散結(jié)，《本草求真》稱其為“溫行血脈之品”[33]。搜風(fēng)通絡(luò)之地龍，善走竄，通絡(luò)痹，《得配本草》云其“能引諸藥直達病所，……，破血結(jié)”[34]；全蝎是治療中風(fēng)半身不遂、口眼歪斜、言語謇澀的常用藥物。此外，補益蟲類阿膠、龜甲膠、鱉甲膠、蟲草、紫河車、鹿角膠、鹿茸等，可按臟腑之虛相機參入。

以章次公、朱良春為學(xué)術(shù)宗師的章朱學(xué)派，在蟲類藥研究的歷史上留下了濃墨重彩的一筆，引領(lǐng)近代蟲類藥研究的發(fā)展進程，是近代蟲類藥研究集大成者[38]。朱良春對AS的中醫(yī)病機及治療有其獨特見解，認(rèn)為本病形成之初，脾腎不足、痰瘀始生，主要表現(xiàn)為氣機閉阻不通，使用草木類藥物即可取得較好的治療效果；進一步發(fā)展，痰瘀互結(jié)、膠著入絡(luò)時，草木類藥已難挽狂瀾，蟲類藥則以其蠕動之性，飛靈走竄，滌痰化瘀，搜剔通絡(luò)，擔(dān)當(dāng)重任。朱良春在辨治心系病時，常加鱉甲、牡蠣、夏枯草等抑制心肌重構(gòu)及改善頸動脈粥樣斑塊[39]；創(chuàng)制的雙降湯(水蛭、廣地龍、生黃芪、當(dāng)歸、丹參、赤芍、生山楂、澤瀉、川芎、豨薟草、甘草)可有效縮小頸動脈斑塊面積及明顯改善頸動脈斑塊患者中醫(yī)證候，降低患者血清單核細胞趨化蛋白(Monocyte chemoattractant protein，MCP)-1、巨噬細胞移動抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor，MIF)、MMP-1、MMP-9、核因子(Nuclear factor，NF)-κB水平[40]，升高血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平。對于中風(fēng)后遺癥患者，常在補陽還五湯基礎(chǔ)上，加服健復(fù)散(地龍、蜈蚣、水蛭、烏梢蛇、川芎)搜風(fēng)通絡(luò)、逐瘀祛痰，使頑痰死血盡除，癥狀明顯改善[41]。

近年來蟲類藥治療泛血管病的臨床和實驗研究也屢有報道。如治療心脈瘀阻型冠心病常配以土鱉蟲(蟲)，破而不峻、能和能行；水蛭，搜剔走竄破瘀、逐除久積惡血[42]；以蟲類藥(地龍、穿山甲、土鱉蟲、蜈蚣、全蝎)聯(lián)合貝前列素治療下肢動脈粥樣硬化閉塞癥，能改善患者血脂，降低炎性因子水平，增加下肢血流量，延長步行距離[43]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，葛根與地龍聯(lián)合應(yīng)用可有效預(yù)防大鼠腦缺血再灌注損傷[44]。藥理研究亦證實，全蝎、水蛭、蜈蚣等通過抑制凝血酶、溶解纖維蛋白等炎癥反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)和途徑起到抑制炎癥細胞聚集的作用[45]。

可見，蟲類藥應(yīng)用于泛血管病的治療，具有翔實的中醫(yī)理論基礎(chǔ)、真實世界的應(yīng)用經(jīng)驗和實驗研究及藥理學(xué)的依據(jù)。

4 思考

綜上所述，AS是泛血管病的基礎(chǔ)，與中醫(yī)之痰瘀毒風(fēng)關(guān)系密切。針對痰瘀互結(jié)，濁毒化風(fēng)的病理機制，蟲類藥以其攻逐走竄，搜剔疏利，無處不至之功，而具有獨特的祛痰化瘀，泄?jié)嵬ńj(luò)的功效。中醫(yī)對血脈的認(rèn)識，多集中在將其視為氣血運行的管道，而忽略對脈管內(nèi)運行氣血的評估。在現(xiàn)代科技系統(tǒng)支撐下，從痰瘀互結(jié)入手，針對泛血管病的整體病理特點和病理機制以及干預(yù)對策等，拓展泛血管病變的治療思路與組方遣藥的選擇范圍，將有可能進一步提高中醫(yī)藥干預(yù)AS的臨床療效。

前人對蟲類藥應(yīng)用的經(jīng)驗和體會散見于本草方書、醫(yī)案醫(yī)話之中。應(yīng)當(dāng)系統(tǒng)挖掘、整理歷代醫(yī)家和醫(yī)學(xué)古籍中蟲類藥對泛血管病作用的豐富經(jīng)驗，收集具有抗AS作用的民間單方、驗方等，探尋蟲類藥在泛血管病應(yīng)用的線索和研究方向，重點在于對具有祛痰、化瘀、泄?jié)?、祛風(fēng)等作用的藥物，如瓦楞子、蛤殼、蟲、水蛭、五靈脂、蠐螬、鼠婦、虻蟲、僵蠶、蟬衣、全蝎、地龍、蜈蚣、守宮、牡蠣、鱉甲等；扶正補虛之阿膠、龜甲(膠)、鱉甲(膠)、紫河車、鹿角(膠)等藥；含蟲類藥的經(jīng)方或后世方，如大黃蟲丸、下瘀血湯、補陽還五湯、通竅活血湯、少腹逐瘀湯、通經(jīng)逐瘀湯、搜風(fēng)湯、逐風(fēng)湯、理沖丸等進行研究。

對臨床療效確切的蟲類藥物，開展規(guī)范的、多中心臨床隨機對照試驗，以明確療效，為蟲類藥物的進一步開發(fā)利用提供實證。同時，應(yīng)用現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)，進行實驗和藥理學(xué)研究，明確藥物有效組分和作用機制，優(yōu)化和篩選療效更高的蟲類藥，以指導(dǎo)臨證治療。并要重視藥物的炮制、用量、用法、劑型、配伍、過敏和毒性反應(yīng)，減少藥物的不良反應(yīng)，提高蟲類藥應(yīng)用的安全性。

總之，基于泛血管病概念，從更廣闊的視角，更深入的層面，系統(tǒng)研究蟲類藥物的抗AS作用，相信能夠拓展泛血管病的治療思路，為泛血管醫(yī)學(xué)的發(fā)展作出中醫(yī)原創(chuàng)的貢獻。