李雨后

南寧市第八人民醫(yī)院病理科，廣西南寧 530003

2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，胃癌新增病例109萬(wàn)，位居惡性腫瘤發(fā)病率的第5位，死亡77萬(wàn)例，病死率居第4位[1]。其中約5%~10%的胃癌存在家族性聚集現(xiàn)象，1%~3%的患者存在遺傳傾向。我國(guó)是胃癌的高發(fā)區(qū)，2020年中國(guó)胃癌新發(fā)病例數(shù)48萬(wàn)，死亡人數(shù)37萬(wàn)，發(fā)病率和病死率均高居惡性腫瘤的第3位。其中胃癌患者家族聚集性占比為20%，但目前缺乏基因相關(guān)比例證據(jù)。胃癌發(fā)病的機(jī)制尚未完全明朗，傾向于是由菌株-環(huán)境-宿主交互作用所致，宿主遺傳因素在其中發(fā)揮著重要作用。近十多年來(lái)，隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用，提供了豐富和詳細(xì)的基因組變異信息，同時(shí)也揭示了胃癌發(fā)生發(fā)展的分子遺傳機(jī)制具有多樣性和復(fù)雜性。伴隨著相關(guān)研究不斷深入，遺傳性胃癌病因、病理特點(diǎn)及診斷、治療上的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及共識(shí)已多次更新完善。

1 遺傳性胃癌的相關(guān)概念及類型

家族性胃癌是指表現(xiàn)出家族聚集現(xiàn)象的胃癌，一個(gè)家族中多個(gè)（至少有兩位）成員患胃癌。導(dǎo)致家族性胃癌的基因組異常可能是體細(xì)胞突變，也可能是胚系突變。遺傳相關(guān)胃癌是指由遺傳因素發(fā)生改變而導(dǎo)致的胃癌。導(dǎo)致胃癌的遺傳因素是相關(guān)的胚系突變。攜帶該胚系突變，患相關(guān)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。遺傳相關(guān)胃癌分兩類[2-3]：①遺傳性胃癌，是指表型為胃癌遺傳性疾病，包括：遺傳性彌漫型胃癌（hereditary diffuse gastric cancer,HDGC），家族性腸型胃癌（familial intestinal gastric cancer,FIGC），胃腺癌和胃近端息病肉（gastric adenocarcinoma and prox imal polyposis of the stomach,GAPPS）[4]。②合并胃癌的遺傳性疾病，此類遺傳綜合征不以胃癌為主要發(fā)病特征，如李-佛美尼綜合征（Li-Fraumeni syndrome）、家族性腺瘤性息肉病 （FAP）、黑斑息肉綜合征（PJS）、林奇綜合征、遺傳性乳腺-卵巢癌綜合征（HBOCS）、多型相關(guān)息肉?。∕AP）、青少年息肉綜合征（JPS）等。

2 HDGC

HDGC是一種常染色體顯性遺傳疾病，多由抑癌基因CDH1胚系突變失活所致，也有報(bào)道CTNNA1致病性突變與HDGC發(fā)病相關(guān)。其特點(diǎn)是患者普遍患彌漫型胃癌（DGC）和浸潤(rùn)性小葉乳腺癌（LBC），該病1998年首次在新西蘭毛利人家庭得以鑒定。

2.1 HDGC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

1999年國(guó)際胃癌聯(lián)合協(xié)會(huì)（international gastric cancer linkage consortium，IGCLC） 首 次 制 定 出HDGC診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨著更多HDGC家系的確診和研究的進(jìn)展，不斷發(fā)現(xiàn)該疾病的新特點(diǎn)。HDGC表型除了彌漫性胃癌以外，還具有或合并小葉乳腺癌（LBC），合并兔唇或腭裂。部分病例無(wú)明確的家族史。因此，IGCLC于2010年及2015年兩次更新CDH1基因篩查標(biāo)準(zhǔn)。2015年版HDGC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]為：①家族中≥2例胃癌，至少有1例確診為彌漫性胃癌；②40歲之前診斷為彌漫性胃癌的個(gè)人史；③個(gè)人史或家族史中同時(shí)具有彌漫性胃癌和小葉性乳腺癌，1例＜50歲。此外，還推薦對(duì)個(gè)人雙側(cè)乳腺小葉癌或者多個(gè)家族成員乳腺小葉癌，1例＜50歲；或者同時(shí)具有彌漫性胃癌和唇/腭裂；印戒細(xì)胞癌的癌前病變的家系進(jìn)行CDH1基因檢測(cè)。相比較前兩次標(biāo)準(zhǔn)，上述標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用上，HDGC的診斷敏感性提升，可降低漏診率，且近些年來(lái)廣泛應(yīng)用。

2020年Lancet Oncology雜志根據(jù)IGCLC的指導(dǎo)，權(quán)威發(fā)布了HDGC在臨床治療指南方面的更新[6]。指南適用于符合修改后的基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的HDGC個(gè)人和有HDGC家族史個(gè)人，或者是攜帶致病性CDH1和CTNNA1突變的人群。2020年遺傳性彌漫型胃癌基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)[7]為：①有家族病史的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：不考慮年齡，家庭中有多于2例胃癌患者，至少有1例彌漫型胃癌（DGC）患者；無(wú)論任何年齡，家庭成員中至少有1例彌漫型胃癌（DGC）患者，并且至少有1例浸潤(rùn)性小葉乳腺癌（LBC）患者且年齡＜70歲；至少有2例浸潤(rùn)性小葉乳腺癌（LBC）患者且年齡＜50歲。②個(gè)人檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：彌漫型胃癌（DGC）患者年齡＜50歲；任何年齡段的毛利人彌漫型胃癌（DGC）患者；有兔唇或腭裂的個(gè)人或家族病史(直系親屬)的任何年齡段的彌漫型胃癌（DGC）患者；同時(shí)患有彌漫型胃癌（DGC）和浸潤(rùn)性小葉乳腺癌（LBC）的患者，并且年齡＜70歲；雙邊小浸潤(rùn)性小葉乳腺癌（LBC）患者，診斷年齡＜70歲；胃印戒細(xì)胞或印戒細(xì)胞傳播的個(gè)人患者且其年齡＜50歲?！吨袊?guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃癌診療指南2021》采納了此修訂后的標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 HDGC 分子遺傳學(xué)研究

2.2.1 HDGC與CDH1基因HDGC為常染色體顯性遺傳綜合征，多見于抑癌基因CDH1胚系突變失活所致。CDH1位于人類染色體16q22.1，含有16個(gè)外顯子，編碼鈣依賴性細(xì)胞黏附蛋白E-cadherin。Ecadherin功能缺失會(huì)對(duì)上皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞黏膜及細(xì)胞極性、細(xì)胞遷移造成影響，細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移發(fā)生率偏高。前期研究得出，抑癌基因CDH1會(huì)異常調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子（TF），引起多種臟器器官組織癌變[8]。對(duì)不同家族族群HDGC家族中鑒定出180種CDH1基因種系突變，而不同地區(qū)、種族中，有關(guān)CDH1基因突變、HDGC檢出率差異性較大。調(diào)查胃癌低發(fā)病率國(guó)家中，其中HDGC中的CDH1基因突變率占比為36%~54%，作為胃癌高發(fā)地區(qū)，HDGC中CDH1基因突變率高達(dá)10%。

2.2.2 HDGC與CTNNA1基因 研究指出，CDH1基因突變陰性HDGC家族中，CTNNA1基因階段呈現(xiàn)突變，進(jìn)而得出，當(dāng)CTNNA1基因突變，則HDGC發(fā)生率顯著增高，針對(duì)該類家族及人群，應(yīng)當(dāng)開展早期篩查[9]。CTNNA1基因基因編碼alpha-E-catenin蛋白在細(xì)胞黏附過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，與質(zhì)膜上鈣黏蛋白和細(xì)胞內(nèi)的肌動(dòng)蛋白絲連接后，成為腫瘤抑制基因，目前得出與多種腫瘤細(xì)胞系、原發(fā)腫瘤關(guān)系緊密。

2.2.3 HDGC與其他基因 HDGC與其他相關(guān)突變基因中，包括以下幾類：BRCA2(與遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征相關(guān)的基因)、STK11(與Peutz-Jeghers綜合征相關(guān)的基因)、SDHB、PRSS1、ATM、MSR1和PALB2突變等[10]。

2.3 HDGC的預(yù)防管理

降低HDGC風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)多學(xué)科參與的過(guò)程。臨床上需要與患者共享決策過(guò)程的每個(gè)階段，以期達(dá)到最佳的治療結(jié)果[11]。預(yù)防性全胃切除手術(shù)仍是HDGC治療的基本方案。然而，隨著內(nèi)窺鏡技術(shù)的進(jìn)步，內(nèi)鏡下異常的可知性和HDGC家族胃印戒細(xì)胞癌檢出率正在顯著提高。因此，專家可以充滿信心地推薦內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)給希望推遲手術(shù)的患者，或者那些患病風(fēng)險(xiǎn)尚未定義的個(gè)體，例如家族并無(wú)彌漫型胃癌（GDC）病史但是攜帶致病性CDH1變異的個(gè)體。目前依然缺乏對(duì)非CDH1種系突變所致的遺傳性彌漫型胃癌家族進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理的數(shù)據(jù)。

2.3.1 HDGC與基因篩查 當(dāng)滿足2020年遺傳性彌漫型胃癌基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，建議進(jìn)行CDH1基因檢測(cè)。符合基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)但是CDH1基因?yàn)殛幮缘膫€(gè)體，應(yīng)該考慮檢查CTNNA1基因變異[12]。需要時(shí)可配合其他基因檢測(cè)，如MLH1、MSH2、MSH6以及PMS2等錯(cuò)配修復(fù)蛋白。HDGC中的CDH1基因突變率約為30%～50%[13]。但依據(jù)目前一項(xiàng)規(guī)模較大臨床研究得出，上述比率占比為19%[9]。少數(shù)HDGC遺傳病史家庭攜也帶CTNNA1致病性變異（5/450）[10]。對(duì)合并HDGC先證者中，可進(jìn)行遺傳檢測(cè)，并加強(qiáng)對(duì)患者家屬宣教、檢測(cè)。臨床開展CDH1基因突變檢測(cè)，經(jīng)患者同意后，要求充分告知篩查者相關(guān)內(nèi)容，包括正式遺傳學(xué)評(píng)估及臨床實(shí)施意義，且經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)會(huì)診意見。篩查可以從16歲開始。

2.3.2 預(yù)防性胃切除 HDGC患者確診時(shí)多數(shù)已進(jìn)入晚期，且預(yù)后差。相關(guān)報(bào)道提示，40歲前對(duì)合并廣泛浸潤(rùn)型彌漫性胃癌患者應(yīng)當(dāng)開展根治性切除術(shù)，存活率僅為10%，經(jīng)根治性手術(shù)干預(yù)后，配合新輔助化療、輔助化療患者預(yù)后仍然較差，且5年生存率不足30%[14]。因此，為了降低胃癌病死率，無(wú)癥狀CDH1致病性胚系基因突變攜帶者可推薦開展全胃切除術(shù)。CDH1突變攜帶者在整個(gè)生命過(guò)程中，至80歲發(fā)生胃癌的概率男性預(yù)計(jì)為67%，女性為83%[15]。診斷為胃癌的中位年齡為37歲。一項(xiàng)研究得出，分析預(yù)防性全胃切除術(shù)家系臨床數(shù)據(jù)得出，60個(gè)家系220例CDH1基因突變攜帶者中，接受預(yù)防性全胃切除術(shù)為169例，術(shù)前胃鏡檢查中，106例（62.7%）為陰性，21例（12.4%）為陽(yáng)性，42例術(shù)前胃鏡檢查結(jié)果不詳，術(shù)后87%病例呈現(xiàn)局灶性印戒細(xì)胞癌和（或）彌漫型胃癌[12]。2021年NCCN/CSCO均建議CDH1突變攜帶者在18~40歲之間進(jìn)行預(yù)防性全胃切除術(shù)[16]。不建議在18歲之前進(jìn)行預(yù)防性胃切除，但對(duì)特定的患者，尤其是家族成員在25歲以前被診斷為胃癌的患者，可以考慮進(jìn)行。開展預(yù)防性全胃切除術(shù)，期間需考慮患者自身意愿，要求評(píng)估發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)安全性及生活質(zhì)量。

2.3.3 危險(xiǎn)人群的隨訪和監(jiān)測(cè)2021年NCCN/CSCO胃癌指南建議不進(jìn)行胃切除的CDH1攜帶者，應(yīng)每6~12個(gè)月進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，并隨機(jī)多點(diǎn)活檢；攜帶CDH1突變女性小葉性乳腺癌(LBC)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，需定期進(jìn)行乳腺癌影像學(xué)檢查。強(qiáng)烈建議一旦內(nèi)鏡活組織檢查陽(yáng)性，無(wú)論年齡大小，均建議行根治性全胃切除術(shù)[17]。

乳腺癌的監(jiān)測(cè)應(yīng)在30歲時(shí)開始，包括每年的臨床乳房檢查；建議每年進(jìn)行一次乳腺M(fèi)RI。MRI檢測(cè)年齡應(yīng)該從30歲開始，如果持續(xù)到50歲可能更有好處。建議從40歲開始每年進(jìn)行乳房X線造影，對(duì)部分患者可考慮從35歲進(jìn)行，對(duì)35歲以下人群一般不建議開展乳房X線造影，除非存在可疑點(diǎn)。對(duì)HDGC患者，僅依靠乳房X線造影無(wú)法明確篩查。因?yàn)镸RI造影檢測(cè)小葉乳腺癌（LBC）的高靈敏感性，開展MRI檢查期間，乳房X線造影檢查額外獲益偏低，需依據(jù)具體情況制訂；超聲波可以幫助那些不能做核磁共振成像（MRI）的女性。對(duì)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高的女性，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(絕經(jīng)前婦女)或芳香化酶抑制劑(絕經(jīng)后婦女)的化學(xué)預(yù)防研究顯示大約50%的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)降低。在一些小葉乳腺癌（LBC）的原位研究中，化學(xué)預(yù)防的效果更高，盡管目前還沒有專門針對(duì)小葉乳腺癌（LBC）化學(xué)預(yù)防研究。內(nèi)分泌治療對(duì)生活質(zhì)量的不良反應(yīng)可能影響其攝取和依賴性，與乳腺專家討論內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)是必要的。

2.3.4 遺傳咨詢 遺傳咨詢是遺傳性胃癌的診療過(guò)程中的重要組成部分。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和遺傳咨詢應(yīng)包括：詳細(xì)家族史、詳細(xì)病史和手術(shù)史、針對(duì)性檢查相關(guān)表現(xiàn)、心理社會(huì)評(píng)估和支持、風(fēng)險(xiǎn)咨詢、教育支持、基因檢測(cè)討論、知情同意。在提供基因檢測(cè)并披露結(jié)果后，強(qiáng)烈建議進(jìn)行遺傳咨詢/患者教育。遺傳咨詢師、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家、腫瘤學(xué)家、胃腸病學(xué)家、外科醫(yī)生、腫瘤護(hù)士或其他具有遺傳學(xué)專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療保健專業(yè)人員應(yīng)早期參與咨詢可能符合遺傳綜合征標(biāo)準(zhǔn)的患者。但目前有關(guān)預(yù)防性全胃切除術(shù)目的、安全性及遠(yuǎn)近期并發(fā)癥等內(nèi)容，仍需進(jìn)一步考量，對(duì)需術(shù)者、患者及其家屬之間仍需商榷溝通。

3 FIGC

遺傳性胃癌依據(jù)胃癌Laurrén分型將其分為HDGC和FIGC。FIGC主要依靠臨床診斷[18]，家族史中有常染色體顯性遺傳特征的家族性腸型胃癌患者均應(yīng)考慮，包括：①2例一級(jí)-二級(jí)親屬診斷為家族性腸型胃癌，其中1例在50歲前確診；②≥3例任何年齡段的一級(jí)或二級(jí)親屬中確診為家族性腸型胃癌。在FIGC家系中不能檢測(cè)到CDH1基因的種系突變。FIGC不是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC）的一種特殊表型。由于腸型胃癌的家族聚集原因復(fù)雜，F(xiàn)IGC易感基因尚不明確，目前尚無(wú)確切的分子生物學(xué)診斷指南，因此，并不推薦實(shí)施常規(guī)分子生物學(xué)診斷。無(wú)高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示，對(duì)FIGC高?；颊呤欠窨梢蚤_展預(yù)防性治療。符合遺傳性胃癌診斷的人群須定期監(jiān)測(cè)內(nèi)鏡。

4 GAPPS

在2012年發(fā)表的一項(xiàng)研究中報(bào)道了一種近胃端息肉樣胃腺癌也與遺傳因素相關(guān)，稱為胃腺癌和胃近端息肉病(GAPPS)[19]。GAPPS作為常染體顯性遺傳癌癥易感綜合征，其變異以胃表型表現(xiàn)為FAP異常，上述染色體異常會(huì)增加胃腺癌罹患風(fēng)險(xiǎn)，但結(jié)腸癌發(fā)病率偏低。目前臨床多依據(jù)以下診斷確診GAPPS：①胃息肉好發(fā)部位以胃底、胃體為主，無(wú)結(jié)直腸、十二指腸息肉病證據(jù)[20]；②胃近端位置上，息肉數(shù)量＞100枚，家族性腺瘤性息肉?。‵AP）患者胃近端息肉數(shù)目＞30枚；③胃底部為息肉好發(fā)部位，而檢查部分息肉病理學(xué)中，則呈現(xiàn)不典型增生（或家族成員有胃底息肉不典型增生或胃腺癌的病史）[21]；④疾病遺傳模式呈現(xiàn)常染色顯性表現(xiàn)；⑤及時(shí)排除其他遺傳性息肉綜合征、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑人群。尚未明確定義遺傳背景，對(duì)已知6個(gè)GAPPS的家系合并APC基因啟動(dòng)子1B的點(diǎn)突變進(jìn)行研究，目前無(wú)其他依據(jù)開展預(yù)防性胃切除術(shù)。對(duì)GAPPS篩查多依據(jù)內(nèi)鏡檢查，且推薦定期開展內(nèi)鏡檢查，自25歲或自從發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉開始，每年行胃鏡隨機(jī)活組織檢查監(jiān)測(cè)，并切除大和（或）不規(guī)則的息肉。GAPPS中胃癌通常是腸型腺癌，可發(fā)生于年輕人（中位年齡50歲；年齡范圍33～75歲）。

5 小結(jié)

根據(jù)胃癌發(fā)病機(jī)制，通過(guò)治療幽門螺桿菌感染，控制不良飲食習(xí)慣（如攝入高鹽、腌制和油炸食品，吸煙、重度飲酒等）及改善生活環(huán)境，可降低胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)遺傳性胃癌家系中CDH1胚系突變者采取合理的預(yù)防性干預(yù)治療，能有效改善HDGC患者預(yù)后。對(duì)HDGC認(rèn)識(shí)已比較透徹，有不斷完善的診療規(guī)范及指南，但對(duì)FIGC的遺傳因素還知之甚少，大量的遺傳因素還有待挖掘。目前，關(guān)于遺傳性消化腫瘤篩查的結(jié)果顯示，50%甚至更多符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者或家屬無(wú)法找到明確的分子致病機(jī)制。加強(qiáng)對(duì)遺傳性胃癌相關(guān)研究，運(yùn)用新一代高通量測(cè)序（NGS）尋找相關(guān)遺傳基因，發(fā)現(xiàn)新的致病基因，對(duì)胃癌的防治具有重要的意義和良好的應(yīng)用前景。