潘軍華 張 迪 弭鳳玲

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院倫理委員會，北京 101149

臨床研究致力于發(fā)現(xiàn)、解決臨床問題，不僅有利于受試者本人，亦有利于醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的提高，但也存在某些未知的研究風(fēng)險，因此如何規(guī)范臨床研究中的行為，切實保護(hù)受試者的合法權(quán)益，是臨床研究亟待解決的重要問題[1]。而倫理審查是當(dāng)今國際通行的控制研究風(fēng)險的重要手段，通過倫理委員會及審查制度的建設(shè)完善，可以有效保證臨床研究課題科學(xué)性和倫理性的審查，成為規(guī)范臨床研究行為、保護(hù)受試者合法權(quán)益的重要一環(huán)[2-4]。隨著國家對科技創(chuàng)新工作投入加大，醫(yī)院臨床科研課題資助經(jīng)費和數(shù)量與日俱增，對課題實施質(zhì)量要求也不斷提高，在課題的申報、立項、設(shè)計實施、論文發(fā)表等方面都需要通過倫理審查。因此，如何在做好受試者權(quán)益保護(hù)工作的前提下，進(jìn)而提高倫理審查和持續(xù)監(jiān)管各環(huán)節(jié)的審查效率，是臨床科研倫理審查中值得思考的問題[5]。

本文以首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院在臨床科研課題倫理審查過程中遇到的問題為基礎(chǔ)，通過對影響因素及其原因進(jìn)行分析，結(jié)合文獻(xiàn)提出針對性的應(yīng)對措施，為其他醫(yī)院加強科研課題倫理審查工作提供借鑒，以期進(jìn)一步提升科研課題倫理審查質(zhì)量。

1 醫(yī)院基本情況

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院為北京市屬的三級甲等?？漆t(yī)院，設(shè)獨立的醫(yī)學(xué)倫理委員會及辦公室，負(fù)責(zé)組織倫理審查、倫理監(jiān)督、倫理培訓(xùn)等工作。隨著藥物研究和臨床研究國際化進(jìn)程的加速，人體受試者的保護(hù)工作也越來越受到重視。2019—2021 年，醫(yī)院倫理委員會負(fù)責(zé)審查項目共365 項，其中臨床試驗104 項，科研課題146 項。近年來，醫(yī)院科研課題申報、立項及實施過程中，都會涉及人的臨床科研；而且依托北京市重大疾病資源庫建設(shè)工作，醫(yī)院建有結(jié)核病和腫瘤兩個生物樣本資源庫，保藏有上萬例患者生物樣本，大量科研課題利用樣本庫資源開展疾病預(yù)防、診斷和治療研究工作。本文結(jié)合近幾年筆者所在醫(yī)院在臨床科研課題的倫理審查中遇到問題的影響因素及對策逐一進(jìn)行探討分析。

2 醫(yī)院臨床科研課題倫理審查影響因素與對策分析

2.1 部分倫理委員會委員和課題研究者倫理知識欠缺

2.1.1 影響因素及原因分析 倫理委員能力參差不齊。目前醫(yī)院倫理委員構(gòu)成包括結(jié)核病學(xué)、腫瘤學(xué)、藥理學(xué)、護(hù)理、心內(nèi)科學(xué)、社區(qū)管理、法律、外科、管理等專業(yè)，雖然滿足相關(guān)要求，但委員多為醫(yī)院臨床相關(guān)專業(yè)科室主任。無論是倫理委員還是倫理秘書等，均非醫(yī)學(xué)倫理學(xué)專業(yè)人員，其倫理學(xué)知識均通過倫理培訓(xùn)或研究實踐獲得，導(dǎo)致所有倫理委員對倫理審查專業(yè)知識掌握程度參差不齊。而且在其通過藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范和臨床試驗倫理規(guī)范培訓(xùn)之后，并沒有后續(xù)的定期培訓(xùn)和考核制度，這也間接影響倫理委員的專業(yè)程度。以上兩方面直接導(dǎo)致倫理委員在倫理審查方面的專業(yè)能力[6]。

研究者倫理知識欠缺。承擔(dān)科研課題的研究者多為臨床醫(yī)生或科研人員，其本身為臨床或基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)畢業(yè)，普遍缺乏系統(tǒng)、完整的倫理知識培訓(xùn)，導(dǎo)致缺乏保護(hù)受試者自覺自發(fā)的意識責(zé)任。雖然國家相關(guān)部門加強了對臨床研究的規(guī)范與監(jiān)管，但醫(yī)院倫理作為一門新興學(xué)科，其自身也在不斷建設(shè)完善的過程中，如何提高主要研究者的倫理知識，使其在科研課題設(shè)計、申請以及實施過程中，更好地配合倫理委員會的審查和監(jiān)管，繼而應(yīng)用到人類受試者的保護(hù)中成為主要挑戰(zhàn)[7]。

2.1.2 應(yīng)對措施 嚴(yán)格倫理委員準(zhǔn)入機(jī)制，定期考核。醫(yī)院應(yīng)以我國《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》及相關(guān)法規(guī)指南為依據(jù)，制定、完善各項管理制度[8]。同時結(jié)合醫(yī)院實際情況，建立備案準(zhǔn)入、定期審核、隨機(jī)抽查、問題整改、違規(guī)懲處等一系列制度[9]，使倫理委員會納入規(guī)范化的管理體系，在符合倫理委員構(gòu)成要求的基礎(chǔ)上，嚴(yán)格要求委員的準(zhǔn)入機(jī)制，要求其對倫理知識的掌握、更新并定期進(jìn)行考核，促進(jìn)倫理委員會更好地行使倫理審查職能。

定期分層次對相關(guān)人員開展倫理培訓(xùn)。建立定期分層次培訓(xùn)機(jī)制，針對性提高從事科學(xué)研究相關(guān)人員的倫理認(rèn)識。①針對倫理委員會委員的培訓(xùn)：加強倫理委員的能力建設(shè)，定期組織線上線下的倫理知識學(xué)習(xí)，有針對性地安排模塊化培訓(xùn)，讓倫理委員及時更新倫理政策和標(biāo)準(zhǔn)。日常通過倫理委員會委員的交流平臺，共享倫理相關(guān)要求、法規(guī)、制度及經(jīng)典案例等。同時組織委員積極參加倫理相關(guān)學(xué)術(shù)會議，加強與其他兄弟單位的交流學(xué)習(xí)[10]。②針對主要研究者的培訓(xùn)：加強對項目主要研究者倫理方面的專項培訓(xùn)，使研究者及其團(tuán)隊樹立正確的倫理價值觀，在研究項目設(shè)計和實施全過程中自覺遵守倫理原則，保護(hù)受試者的合理權(quán)益[11]。對于已經(jīng)承擔(dān)課題的研究者，通過培訓(xùn)使其更加重視研究過程中的倫理問題；對于新的研究者，使其明確科研課題倫理審查的流程及要點，從而在課題啟動實施前就能樹立正確的倫理價值觀。

2.2 科研課題的科學(xué)審查效率低下

2.2.1 影響因素及原因分析 科研課題的科學(xué)性重復(fù)審查。醫(yī)院目前開展的科研課題主要包括政府部門資助立項的課題（縱向課題）、醫(yī)院內(nèi)部資助立項的課題和研究者發(fā)起的科研課題，不同課題在科學(xué)性把關(guān)方面標(biāo)準(zhǔn)不一。大部分縱向科研課題，其課題的科學(xué)性經(jīng)過資助部門組織的多輪專家評審，在研究目的、方案設(shè)計及質(zhì)量控制方面都相對完善。醫(yī)院內(nèi)部資助立項和研究者發(fā)起的課題，雖然在申請立項時經(jīng)過醫(yī)院內(nèi)部學(xué)術(shù)委員會的科學(xué)性論證把關(guān)，但多數(shù)由于課題負(fù)責(zé)人經(jīng)驗和能力薄弱等情況，導(dǎo)致存在方案設(shè)計不合理、研究內(nèi)容模糊等問題。筆者所在醫(yī)院對科研課題的倫理審查方式主要以會議審查的形式進(jìn)行，并按照藥物臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)，全部委員對課題的方案及知情同意書等進(jìn)行系統(tǒng)全面的審查。由于委員多為醫(yī)院臨床相關(guān)專業(yè)科室主任，自身也申請和開展科研課題；并且在科研課題逐漸增加且科學(xué)性把關(guān)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的情況下，會存在部分科研課題研究方案存在不合理的情況，這就直接導(dǎo)致醫(yī)院倫理委員會在會議審查的過程中，將大部分討論時間和關(guān)注點放在課題方案科學(xué)性的審查，這既存在科學(xué)性的重復(fù)審查，也占用了倫理委員會對項目倫理性審查的時間和資源[12]，大大影響倫理審查的效率和質(zhì)量。

科研課題的審查方式單一。醫(yī)院目前的倫理審查工作主要在課題申請前、批準(zhǔn)立項后以及研究開始之前，而不同類型的科研課題立項過程及對倫理審查的要求也不盡相同，這都直接影響倫理審查方式的選擇。筆者所在醫(yī)院對科研課題的倫理審查方式主要以會議審查的形式進(jìn)行，全部委員對課題的方案及知情同意書等進(jìn)行系統(tǒng)全面的審查，并出具最終意見。但臨床科研課題研究內(nèi)容差異較大，如研究內(nèi)容只是無創(chuàng)性檢查，或利用病理標(biāo)本及常規(guī)醫(yī)療檢查廢棄標(biāo)本等進(jìn)行的研究項目，或不涉及藥物干預(yù)的觀察性研究等，均參照臨床試驗的審查標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，導(dǎo)致倫理審查效率較低，有可能延誤科研課題使其無法及時啟動。所以需要對不同階段及不同類型的科研課題開展不同形式的倫理審查。

2.2.2 應(yīng)對措施 學(xué)術(shù)和倫理審查有所側(cè)重，實現(xiàn)有效銜接。對于獲得上級主管部門資助的縱向科研課題，研究方案科學(xué)性已經(jīng)過多方論證，此類課題應(yīng)在倫理審查過程中，重點側(cè)重倫理性審查。而對于研究者基礎(chǔ)欠缺或未經(jīng)過充分論證的院內(nèi)資助課題或研究者發(fā)起的臨床研究項目等，應(yīng)與醫(yī)院課題管理部門進(jìn)行聯(lián)動與工作銜接，對于此類研究在提交倫理審查之前，應(yīng)先通過醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會的學(xué)術(shù)論證，出具學(xué)術(shù)審查意見并落實整改，發(fā)揮學(xué)術(shù)委員會的審查作用，使課題的研究方案和設(shè)計更具科學(xué)性。而經(jīng)過學(xué)術(shù)委員會論證的課題，在倫理委員會審查階段，可以把關(guān)注重點落在受試者權(quán)益的保護(hù)上，避免在科學(xué)性論證上占用過多倫理審查時間，造成資源和時間的浪費[13]。

依據(jù)科研課題特點，采取多種方式科學(xué)審查。對于課題申請階段的倫理審查，由倫理秘書通過快審的形式對倫理審查表和課題申請書審查為主，待課題立項后再進(jìn)入正式倫理審查程序。而對于課題立項后的倫理審查，應(yīng)該根據(jù)研究內(nèi)容、性質(zhì)和風(fēng)險，選擇合適的倫理審查方式。對于不大于最小風(fēng)險的研究，如不涉及藥物干預(yù)的觀察性研究，嘗試采用快速審查的方式進(jìn)行，即申請者提交倫理申請表、項目研究方案、知情同意等必要倫理材料，倫理秘書通過電子郵件的方式發(fā)給研究項目所在專業(yè)領(lǐng)域相關(guān)的兩位倫理委員，分別進(jìn)行函審，并填寫審查意見表。這樣就可以在保證倫理審查原則的情況下，減輕倫理委員會會議審查壓力，提高審查效率。而對于風(fēng)險較大的，如藥物干預(yù)的科研課題，需要進(jìn)行會議審查?？蒲姓n題的會議審查，同新藥臨床試驗的會議審查的程序及方式一致，不僅使科研課題在方案的設(shè)計上更加科學(xué)可行，而且能最大限度地保證受試者的權(quán)益和安全，降低研究風(fēng)險[14]。

2.3 利用人體生物樣本的科研課題知情同意管理不規(guī)范

2.3.1 影響因素及原因分析 生物樣本使用過程中的知情管理不到位。筆者所在醫(yī)院建有規(guī)模較大的生物樣本資源庫，通過臨床采集以及項目研究收集豐富的人類遺傳資源，包括尿液、胸水、血液、痰液以及菌株等，保有的生物樣本和臨床信息為科學(xué)研究提供了資源和支持，而大量科研課題也在持續(xù)利用樣本庫中的生物樣本開展疾病預(yù)防、診斷和治療方面的研究工作。但在實際收集、入庫、保藏和使用過程中，生物樣本和臨床數(shù)據(jù)都會涉及到倫理知情的問題?；谝蚜㈨椦芯宽椖坎杉纳飿颖竞蛿?shù)據(jù)都有針對研究目的的知情同意，但未在知情同意中體現(xiàn)樣本可能用于其他未來研究的信息。另外，樣本庫保藏的臨床上常規(guī)診療產(chǎn)生的有研究價值的剩余標(biāo)本或基于前瞻性隊列而收集的生物樣本和數(shù)據(jù)，都存在未及時獲得受試者泛知情同意以及涵蓋的信息不規(guī)范問題[15]，這都對于后續(xù)利用生物樣本的科研課題的知情管理造成困難。

泛知情簽署過程不規(guī)范。泛知情同意簽署時，一般在患者入院采集標(biāo)本時，對知情同意內(nèi)容未能全面告知未來可能用于的研究，且簽署過程過于匆忙，工作人員對于知情內(nèi)容的說明，不能完全確保樣本提供者擁有理性的判斷，亟須研究者重視相關(guān)問題，保護(hù)好受試者的知情同意權(quán)[16]。

2.3.2 應(yīng)對措施 標(biāo)化樣本庫泛知情同意條款。為合規(guī)利用樣本庫收集、保藏的生物樣本開展科學(xué)研究，需要設(shè)計并標(biāo)化樣本庫泛知情同意條款。基于已立項研究項目而采集的樣本，可以直接在原有項目知情同意中加入相關(guān)條款，而對于收集的有研究價值的剩余標(biāo)本或前瞻性隊列收集的生物樣本和數(shù)據(jù)，需要框架性的泛知情同意模板。該標(biāo)化樣本庫泛知情同意，包含必要的條款，涉及研究的一般信息、數(shù)據(jù)和生物材料的處理、風(fēng)險、獲益、退出、結(jié)果反饋等方面的信息，向受試者提供關(guān)于持續(xù)使用他們可識別數(shù)據(jù)和樣本的一定范圍的選擇，供受試者自主做出合理決定，最大限度地平衡研究者可操作性和受試者權(quán)益之間的關(guān)系[17]。

規(guī)范樣本庫泛知情簽署流程。使用標(biāo)化的樣本庫泛知情，雖然可以在充分保證受試者權(quán)益的前提下，減少樣本庫及研究者的限制和壓力，但要建立規(guī)范的使用審批及簽署流程。醫(yī)院可以在受試者入院或生物樣本采集之前，簽署泛知情同意書，即初始泛化同意。在未來從事的具體研究活動，不再征得受試者知情同意，但具體研究在開始實施前需要經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。同時為了規(guī)范泛知情簽署流程，樣本庫應(yīng)設(shè)置專門人員，負(fù)責(zé)知情簽署，幫助捐贈者對于參與樣本捐贈所帶來的獲益、風(fēng)險、退出及結(jié)果反饋等問題予以全面理解，避免盲目或不正當(dāng)影響[18]。

2.4 倫理跟蹤審查落實不到位

2.4.1 影響因素及原因分析 倫理跟蹤審查機(jī)制不健全?？蒲姓n題在實施過程中能否完全按照既定的研究方案及倫理原則實施，是倫理委員會在完成立項倫理審查后必須繼續(xù)進(jìn)行的監(jiān)督與追蹤管理工作。雖然制度中有關(guān)于倫理追蹤審查的相關(guān)描述，但對于管理者沒有明確要求，對于科研負(fù)責(zé)人沒有制約機(jī)制，導(dǎo)致科研課題實施后的年度審查、方案調(diào)整審查備案等工作開展得不夠理想[19]。

研究者對倫理跟蹤審查不知曉。目前，醫(yī)院所有科研課題都能在實施前按要求完成倫理審查，但對課題實施階段的倫理要求不盡知曉。在立項直至結(jié)題的過程中，與倫理委員會幾乎再無交集，缺少倫理年度審查，導(dǎo)致倫理委員會在科研課題的倫理跟蹤審查缺失，而研究者在方案變更后，也不會主動提交倫理委員會備案，這些都對于及時掌握課題的研究進(jìn)展及有無違背倫理原則造成困難[20-21]。

2.4.2 應(yīng)對措施 制定倫理追蹤審查機(jī)制。完善醫(yī)院倫理委員會的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，明確倫理審查人員責(zé)任，規(guī)定倫理辦公室定期向倫理委員會提交已實施項目追蹤審查事項，通過會審、函審的形式開展，包括年度定期跟蹤審查、結(jié)題審查、嚴(yán)重不良事件審查、修正案審查等。為了更好地開展倫理審查監(jiān)督與追蹤審查，醫(yī)院在課題批準(zhǔn)后，負(fù)責(zé)人領(lǐng)取倫理審查批件時告知其進(jìn)行跟蹤審查的期限及注意事項，如有發(fā)生嚴(yán)重不良事件或研究方案更改，要及時報備倫理委員會審議[22]。同時針對課題實施過程中需進(jìn)行倫理審查事項沒有及時提交的課題負(fù)責(zé)人制定相應(yīng)的懲罰機(jī)制，與結(jié)題評估等級直接關(guān)聯(lián)。

與科研管理部門聯(lián)動，推進(jìn)倫理追蹤審查。在倫理審查追蹤管理中，與科研管理部門進(jìn)行聯(lián)動管理，在醫(yī)院每年度進(jìn)行科研課題年中檢查時，將課題年中進(jìn)展報告一并轉(zhuǎn)交倫理秘書進(jìn)行年度審查，在年中現(xiàn)場答辯期間，邀請倫理委員會相關(guān)成員參加，對課題進(jìn)行跟蹤審查。在通知院內(nèi)課題結(jié)題報告和答辯時，一并告知其倫理審查的結(jié)題報告并參加結(jié)題答辯，有效提高了工作效率[23]。

3 思考與借鑒

醫(yī)學(xué)倫理學(xué)作為一門新興學(xué)科，越來越受到醫(yī)療機(jī)構(gòu)和科研工作者的重視，也是規(guī)范科學(xué)研究的重要手段和要求。近年來，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院作為全國三級甲等醫(yī)院承擔(dān)的科研課題數(shù)量越來越多，倫理審查數(shù)量也越來越多，逐步暴露出諸如部分倫理委員會委員和研究者對倫理知識欠缺、臨床科研課題的科學(xué)審查效率較低、利用人體生物樣本的科研課題知情同意管理不規(guī)范和倫理跟蹤審查不到位等問題，這些問題很具普遍性[10,12,16,21,24-26]。為了進(jìn)一步加強醫(yī)療機(jī)構(gòu)科研課題倫理審查管理、提升審查質(zhì)量提供借鑒，在真正保護(hù)受試者權(quán)益的同時，切實提高臨床研究水平，本文共提出8 項有針對性的應(yīng)對措施：在準(zhǔn)入、考核和培訓(xùn)方面，嚴(yán)格倫理委員準(zhǔn)入機(jī)制并定期考核，同時定期分層次對相關(guān)人員開展倫理培訓(xùn)；在倫理審查形式方面，依據(jù)科研課題特點采取多種方式科學(xué)審查，并做好學(xué)術(shù)和倫理審查的有效銜接；在利用生物樣本的科研課題管理方面，標(biāo)化樣本庫泛知情同意條款，并規(guī)范樣本庫泛知情簽署流程；在倫理追蹤審查方面，制定倫理跟蹤審查機(jī)制，并與科研管理部門聯(lián)動，推進(jìn)倫理追蹤審查。通過以上措施，對提升首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院科研課題倫理審查質(zhì)量有較強的實用價值，希望本文的經(jīng)驗?zāi)軐ζ渌t(yī)療機(jī)構(gòu)也具有一定參考價值。在未來，筆者要結(jié)合國際國內(nèi)及醫(yī)院的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和實際情況，制定對于臨床科研課題的倫理審查規(guī)范將是下一步的工作研究重點。