劉露，鄭丹微，徐樂加 （中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥劑科，廣州 510630）

人血白蛋白（human albumin，HA）是白蛋白的藥物制劑，具有增加循環(huán)血容量和維持血漿滲透壓的作用，是臨床使用最廣泛的血液制品之一[1]。肝硬化患者從無癥狀的代償期過渡到以門靜脈高壓和肝功能嚴(yán)重?fù)p傷為特征的失代償期的過程中，常因并發(fā)腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）、肝腎綜合征和癌變等導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡。HA可用于防治肝硬化腹水、行大容量（≥5 L）腹腔穿刺術(shù)（large volume paracentesis，LVP）誘發(fā)的循環(huán)功能障礙，但是HA用于治療肝硬化相關(guān)疾病使用合理性及安全性尚未形成一致的結(jié)論，部分推薦意見尚缺乏明確的劑量使用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[2―3]。HA屬于血液制品，價(jià)格昂貴，資源緊缺，在我國臨床中誤用、濫用、療程過長等不合理使用情況較普遍[4]。

藥物利用評(píng)價(jià)（drug use evaluation，DUE）是指根據(jù)事先制定的標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)醫(yī)院的用藥模式，以達(dá)到確保臨床合理用藥的目的[5]。逼近理想排序法（technique for or‐der preference by similarity to ideal solution，TOPSIS）是基于歸一化后原始合理用藥評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫，找出有限方案中的最優(yōu)方案和最劣方案，通過檢測評(píng)價(jià)對(duì)象與最優(yōu)方案（完全合理）、最劣方案（完全不合理）的距離，得出該評(píng)價(jià)對(duì)象的治療方案與最優(yōu)方案的接近程度值（Ci）。加權(quán)TOPSIS法中引入指標(biāo)權(quán)重，用屬性層次模型（attri‐bute hierarchical model，AHM）賦權(quán)法求得指標(biāo)權(quán)重[6―8]。加權(quán)TOPSIS法能夠?qū)⒃u(píng)指標(biāo)進(jìn)行優(yōu)劣排序，合理準(zhǔn)確地進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，同時(shí)能充分利用數(shù)據(jù)處理的特點(diǎn)，原理簡明，評(píng)價(jià)過程清晰，評(píng)價(jià)結(jié)果客觀[8]?；诖?，本研究建立了HA用于肝硬化治療的DUE標(biāo)準(zhǔn)，利用加權(quán)TOPSIS法對(duì)我院感染科肝硬化患者使用HA患者的病歷進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)，以期為HA在肝硬化患者中合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取我院感染科2020年1－12月病歷資料完整、診斷為肝硬化患者的病歷。收集并統(tǒng)計(jì)病歷使用HA的情況，主要包括：（1）患者基本信息、基線檢查、適應(yīng)證、有無腹水/胸腔積液/四肢水腫、是否進(jìn)行腹腔穿刺放液術(shù)；（2）HA使用情況，包括用法用量、用藥療程、使用HA前后血清白蛋白（albumin，ALB）值、聯(lián)合用藥、禁忌證等。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎衰竭、心臟衰竭和呼吸衰竭；（2）惡性腫瘤（除肝癌、肝臟腫瘤）；（3）肝腎綜合征；（4）出血（消化道、胃食管、血管內(nèi)凝血等）及血液透析；（5）入院做肝穿刺活檢術(shù)或化療，住院時(shí)間＜1 d。

1.2 方法

1.2.1 確定加權(quán)TOPSIS法待評(píng)價(jià)藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)——建立HA的DUE標(biāo)準(zhǔn) 以HA說明書為基礎(chǔ)，綜合參考《處方管理辦法》（衛(wèi)生部令第53號(hào)）、《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范（試行）》（衛(wèi)醫(yī)管發(fā)〔2010〕28號(hào)）、《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)指南（試行）》[1]、國內(nèi)相關(guān)指南[2―3，9]、國外相關(guān)指南[10―14]，制定DUE初稿，并咨詢專家團(tuán)隊(duì)意見進(jìn)行修訂，最終形成HA用于肝硬化治療的DUE標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分權(quán)重。專家團(tuán)隊(duì)包括4位感染科臨床專家和3位臨床藥師。DUE標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則見表1。

表1 HA用于肝硬化治療的DUE標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則

1.2.2 對(duì)加權(quán)TOPSIS法各評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行同趨化變換——建立HA合理用藥評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫 通過收集整理的病歷資料，對(duì)病歷按照評(píng)價(jià)細(xì)則進(jìn)行評(píng)價(jià)，將評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫。本研究中共有8個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，分別用X1，X2，……，X8指代。對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)的賦值，合理用藥賦予10分，不合理用藥賦予0分，其他視情況賦予3、5、7分。

1.2.3 確定加權(quán)TOPSIS法中各指標(biāo)權(quán)重——確定DUE標(biāo)準(zhǔn)中評(píng)價(jià)指標(biāo)相對(duì)權(quán)重 綜合文獻(xiàn)[6―8]采用AHM賦權(quán)法確立各項(xiàng)指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)。本研究共有8個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，通過咨詢專家組（建立HA的DUE標(biāo)準(zhǔn)專家團(tuán)隊(duì)）將各項(xiàng)指標(biāo)相對(duì)重要性量化為數(shù)值（1～9標(biāo)度法），綜合專家經(jīng)驗(yàn)確立各項(xiàng)指標(biāo)的相對(duì)重要性。μij（i≠j）表示第i個(gè)指標(biāo)相對(duì)于第j個(gè)指標(biāo)的重要性值；μji表示第j個(gè)指標(biāo)相對(duì)于第i個(gè)指標(biāo)的重要性值。根據(jù)數(shù)學(xué)屬性的標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定μii＝0，μij+μji＝1。通過Excel軟件，將賦值結(jié)果根據(jù)公式（1）進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，若結(jié)果滿足要求，則按照公式（2）分別計(jì)算每個(gè)指標(biāo)的權(quán)重Wc（i）。

1.2.4 加權(quán)TOPSIS法評(píng)價(jià)納入病歷 應(yīng)用加權(quán)TOPSIS法找出2個(gè)極限，即最優(yōu)方案Zj+和最劣方案Zj-，針對(duì)病歷中的每項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用Excel軟件以公式（3）和（4）進(jìn)行計(jì)算得到各評(píng)價(jià)病歷與最優(yōu)、最劣方案的差值和。再根據(jù)公式（5）求得該評(píng)價(jià)病歷與最優(yōu)方案和最劣方案的Ci。病歷Ci取值范圍為0～1，Ci＝1為最優(yōu)病歷，Ci越大，表明該病歷合理性評(píng)價(jià)結(jié)果越優(yōu)；反之則越劣。參照已有的基于加權(quán)TOPSIS法評(píng)價(jià)病歷用藥合理性的研究報(bào)道[8]，Ci≥0.8評(píng)價(jià)為合理病歷，0.6≤Ci＜0.8評(píng)價(jià)為基本合理病歷，Ci＜0.6評(píng)價(jià)為不合理病歷。

2 結(jié)果

2.1 DUE標(biāo)準(zhǔn)中評(píng)價(jià)指標(biāo)的相對(duì)權(quán)重

DUE標(biāo)準(zhǔn)的8個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)按公式（1）進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，采用公式（2）求得各項(xiàng)指標(biāo)相對(duì)權(quán)重，結(jié)果在病歷合理性綜合評(píng)價(jià)中，X2（適應(yīng)證）權(quán)重最高，X7（藥物的配伍禁忌）權(quán)重最低，詳見表2。

表2 8個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)的相對(duì)權(quán)重

2.2 納入病歷根據(jù)合理用藥評(píng)價(jià)細(xì)則的評(píng)分結(jié)果

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取我院感染科2020年1－12月病歷資料完整、診斷為肝硬化患者的病歷共1 068份。將納入病歷根據(jù)表1評(píng)價(jià)細(xì)則進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果見表3。其中評(píng)分最低的3個(gè)指標(biāo)為基線檢查、適應(yīng)證、禁忌證。主要的不合理問題為未進(jìn)行基線檢查、非適應(yīng)證用藥、禁忌證用藥等。

表3 納入評(píng)價(jià)的病歷8個(gè)指標(biāo)合理性情況及評(píng)分匯總

2.3 加權(quán)TOPSIS法評(píng)價(jià)HA用藥合理性結(jié)果

參照表2中各項(xiàng)指標(biāo)權(quán)重，采用加權(quán)TOPSIS法，對(duì)HA用藥合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)，Ci值統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表4。由表4結(jié)果可知，1 068例病歷中，Ci最高為1（最優(yōu)方案）共112份（10.49%）；最低為0.45，有80份（7.49%）。評(píng)價(jià)為合理病歷（Ci≥0.8）有133份（12.45%），基本合理病歷（0.6≤Ci＜0.8）有576份（53.93%），不合理病歷（Ci＜0.6）有359份（33.61%）。

表4 HA用藥合理性評(píng)價(jià)Ci分布情況

3 討論

3.1 基線檢查ALB值對(duì)肝硬化患者使用HA的意義

目前，關(guān)于HA在肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥的用藥指征中，國內(nèi)外指南未有明確統(tǒng)一意見。對(duì)大量及難治性肝硬化腹水患者，國內(nèi)指南推薦HA劑量為10～40 g/d，長期治療按需使用，每1～2周給藥25～100 g[9]；國外指南建議前2周每周給藥2次，每次40 g，然后改為每周1次[11]。對(duì)肝硬化患者行LVP（≥5 L），國內(nèi)外指南建議每抽放1 L腹水使用HA 6～8 g[9―10，12，14]，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì)建議每抽放1 L腹水使用HA 4 g[3]；國外指南對(duì)抽放腹水＜5 L仍推薦使用HA[10]。對(duì)于肝硬化SBP，國外指南建議診斷時(shí)給予 HA 1.5 g/kg，第 3 天給予 1 g/kg[10，12，14]。我國肝硬化住院患者多數(shù)病情較重，對(duì)于一次性抽放腹水不超過5 L或伴SBP患者，補(bǔ)充HA劑量缺乏臨床循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，專家意見仍不統(tǒng)一[3]。在本次分析中，有649例（60.77%）未進(jìn)行用藥前血清ALB值檢查或者用藥前血清ALB≥30 g/L，用藥前血清ALB值作為使用指征仍存在爭議。對(duì)于晚期肝硬化患者，國外指南表明低白蛋白血癥并非HA的唯一應(yīng)用指征[10―14]。目前在肝硬化及其合并癥患者中，HA應(yīng)用劑量、療程及安全性仍在不斷摸索總結(jié)[2―3，9]，HA的臨床使用仍需進(jìn)一步規(guī)范。在我國，HA價(jià)格昂貴，資源緊缺[15]，若不規(guī)范化使用，不僅會(huì)加重患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，也會(huì)造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。

3.2 禁忌證使用HA情況

張婷等[16]研究結(jié)果顯示，高血壓、嚴(yán)重貧血、腎功能不全等存在禁忌證使用HA的患者比例達(dá)13.33%，本研究中HA存在禁忌證用藥有460例（43.07%）。查閱HA說明書可知，對(duì)于高血壓、嚴(yán)重貧血、腎功能不全等患者，有的標(biāo)注為“禁忌”，有的在“注意事項(xiàng)”標(biāo)注“在這些患者中使用可能會(huì)帶來特定危險(xiǎn)，臨床使用需特別注意”。本研究制定的DUE標(biāo)準(zhǔn)對(duì)禁忌證進(jìn)行嚴(yán)格細(xì)化，可能是本研究中禁忌證用藥比例高的原因之一。本研究中禁忌證用藥病例中有108例（23.48%）血清ALB值較給藥前提高或水腫得到改善；其中高血壓患者使用HA有81例，有32例（6.96%）使用HA后臨床癥狀得到改善。禁忌證用藥不宜單獨(dú)片面評(píng)價(jià)，例如對(duì)重度肝硬化腹水合并高血壓患者，肝硬化腹水為HA的適應(yīng)證，在使用HA時(shí)應(yīng)充分權(quán)衡利弊，具體病例具體分析，在慎選降壓藥物控制好血壓的基礎(chǔ)上，可選擇穿刺抽放腹水聯(lián)合HA治療[16]。進(jìn)行醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)的目的是提高醫(yī)院合理用藥水平，最大限度地保護(hù)患者的用藥安全，并不是單純地限制醫(yī)師用藥。藥品說明書是藥品使用的法定依據(jù)，說明書的表述會(huì)滯后于臨床實(shí)踐，當(dāng)說明書不能提供全部資料時(shí)，應(yīng)根據(jù)權(quán)威工具書、相關(guān)指南及循證證據(jù)結(jié)合醫(yī)院實(shí)際情況，權(quán)衡利弊，積極促進(jìn)超說明書備案登記。同時(shí)，需要與患者、醫(yī)師做好充分溝通，選擇對(duì)患者最優(yōu)的方案，為促進(jìn)說明書的進(jìn)一步完善和修訂提供依據(jù)。

3.3 HA對(duì)于肝硬化患者的治療效果

本次研究中，停藥時(shí)未進(jìn)行血清ALB值監(jiān)測，或者停藥時(shí)血清ALB值低于給藥前數(shù)值或腹水/胸腔積液/下肢水腫未消退的患者有434例（40.64%）。其中，用藥前血清ALB≥30 g/L的病例中，有13例（1.22%）用藥后血清ALB值下降。輸注HA會(huì)抑制機(jī)體肝臟內(nèi)源性ALB的合成，加速其分解，對(duì)于肝腎功能不全患者，可能出現(xiàn)鋁在體內(nèi)蓄積、加重循環(huán)負(fù)荷、增高血鈉等不良反應(yīng)[4]。HA注射液的安全性評(píng)估仍待解決[3]。另外，由于HA來源比較特殊，價(jià)格偏貴，為了減輕患者負(fù)擔(dān)，保證有限的社會(huì)衛(wèi)生保健資源發(fā)揮最大的效用，建議臨床使用時(shí)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，如監(jiān)測血清ALB值和臨床癥狀。

3.4 加權(quán)TOPSIS法對(duì)HA合理用藥的評(píng)價(jià)

目前，國內(nèi)對(duì)肝硬化患者臨床合理使用HA相關(guān)的指南范圍較大，用藥指征、給藥劑量與療程等內(nèi)容較籠統(tǒng)，因此本研究根據(jù)現(xiàn)行的指南和處方點(diǎn)評(píng)管理辦法，制定DUE初稿，并咨詢專家團(tuán)隊(duì)意見進(jìn)行修訂，形成最終的DUE標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分權(quán)重。DUE標(biāo)準(zhǔn)包括醫(yī)師處方、藥物使用、藥物療效評(píng)價(jià)等內(nèi)容，能夠全面客觀評(píng)價(jià)HA臨床使用過程中存在的不合理情況，避免了傳統(tǒng)評(píng)價(jià)方法只片面著重于評(píng)價(jià)處方合理性、忽略藥物使用過程中的不合理性問題。綜合評(píng)價(jià)如果不考慮指標(biāo)權(quán)重的大小，等同于認(rèn)為所有的參評(píng)指標(biāo)的重要性相同，如本研究中X2（適應(yīng)證）與X4（聯(lián)合用藥）重要性相同，這在合理用藥評(píng)價(jià)中是不符合實(shí)際情況的。本研究采用AHM賦權(quán)法，根據(jù)專家意見和經(jīng)驗(yàn)，分別比較n項(xiàng)指標(biāo)的相對(duì)重要性并確立每個(gè)指標(biāo)的權(quán)重。加權(quán)TOPSIS法評(píng)價(jià)病歷時(shí)，可以通過Ci對(duì)不合理程度進(jìn)行量化，將嚴(yán)重不合理情況和輕微不合理情況等加以區(qū)分，可以評(píng)價(jià)單份病歷的合理情況，還可以評(píng)價(jià)全部病歷的合理率，使點(diǎn)評(píng)結(jié)果更加直觀。加權(quán)TOPSIS法既考慮了參評(píng)指標(biāo)的重要性，又體現(xiàn)TOPSIS法能充分利用數(shù)據(jù)資料的特點(diǎn)，計(jì)算簡便、應(yīng)用較為靈活，為臨床合理用藥提供了參考依據(jù)[16―18]。目前，關(guān)于各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)權(quán)重的確定主要依靠專家經(jīng)驗(yàn)，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步明確完善相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)、管理制度和指南。

綜上所述，DUE作為一種臨床藥學(xué)工作模式，是一種可以有效促進(jìn)藥物合理利用的工作手段，其最終目的是改進(jìn)藥物治療過程，提高醫(yī)療質(zhì)量。目前，以DUE標(biāo)準(zhǔn)通過加權(quán)TOPSIS法評(píng)價(jià)臨床合理用藥情況，實(shí)際上就是DUE的實(shí)施過程，通過實(shí)踐對(duì)DUE中具體內(nèi)容的科學(xué)性、可行性、實(shí)用性進(jìn)行驗(yàn)證，再對(duì)DUE進(jìn)行優(yōu)化和完善，最終達(dá)到改善患者治療質(zhì)量的目的。DUE標(biāo)準(zhǔn)具有專屬性，許多可行性、可操作性問題若結(jié)合開展單位的臨床實(shí)際，通過加權(quán)TOPSIS法進(jìn)行實(shí)踐完善，將會(huì)提高臨床藥學(xué)工作深度，提升醫(yī)院合理用藥水平。