劉軍紅，任夢(mèng)曉，王洪剛，孫希彩

（濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊 261042）

0 引言

2型糖尿病發(fā)病率高，預(yù)測(cè)2030年可達(dá)5.78億[1]，可有微血管、心腦血管等病理性變化，嚴(yán)重影響日常生活，多伴有血脂異常[2]，血脂代謝異常又可增加心腦血管病患的風(fēng)險(xiǎn)，使全因死亡增加[3]，研究發(fā)現(xiàn)胰島素水平及活性下降影響脂蛋白酶的活性，引起血漿膽固醇升高，而2型糖尿病患者的胰島素抵抗、高血糖可引起膽固醇的異常升高[4-5]，糖尿病患者的膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白活性會(huì)有所增強(qiáng)，同時(shí)甘油三酯的活性也受到影響，所以患有糖尿病時(shí)總膽固醇、甘油三酯水平均升高，而高密度脂蛋白被水解可降低高密度脂蛋白膽固醇[6]。瑞舒伐他汀是調(diào)脂類藥物，通過(guò)抑制膽固醇的合成和肝臟內(nèi)的HMG-CoA還原酶，降低脂蛋白和血漿膽固醇，臨床觀察很多患者單用他汀類藥物治療效果不理想[7]，而加大藥物應(yīng)用劑量后，一定程度上能夠控制血脂水平，也大大增加了藥物的不良反應(yīng)[8]，依折麥布是膽固醇吸收抑制劑，主要抑制腸道膽固醇吸收而降低血脂水平，聯(lián)用其他降脂類藥物可通過(guò)不同作用機(jī)制協(xié)同互補(bǔ)增效[9]。目前關(guān)于依折麥布及瑞舒伐他汀10mg聯(lián)用治療糖尿病合并高脂血癥的文獻(xiàn)較多，但大都是小樣本研究，本文選取瑞舒伐他汀10mg與依折麥布聯(lián)合治療2型糖尿病合并高脂血癥的隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)于其降血脂療效進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

依折麥布（10mg/qd）聯(lián)合瑞舒伐他?。?0mg/qd）對(duì)血脂影響數(shù)據(jù)（TG、TC、LDL-C、HDL-C）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且對(duì)照組為瑞舒伐他?。?0mg/qd）。觀察時(shí)間12周。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非隨機(jī)對(duì)照研究；重復(fù)發(fā)表或文獻(xiàn)資料不完整；研究觀察時(shí)間不一致；對(duì)照組非瑞舒伐他汀10mg/qd，實(shí)驗(yàn)組非依折麥布（10mg/qd）聯(lián)合瑞舒伐他?。?0mg/qd），結(jié)局指標(biāo)不一致，樣本量小于40例。

1.2 檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)有 Pubmed、EMbase、Sinomed、CNKI、CBM、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截至2021年 12月 31 日。檢索語(yǔ)言包括中文及英文，檢索詞包括: 英文檢索詞為“Rosuvastatin、 Ezetimibe、Diabetes、Crestor、ZD4522”，中文檢索詞為“瑞舒伐他汀、依折麥布、2型糖尿病”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名作者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，按入選標(biāo)準(zhǔn)納入試驗(yàn)。若有意見(jiàn)不一致之處，則通過(guò)協(xié)商解決或咨詢第三位評(píng)價(jià)者。收集納入研究名稱/第一作者、年份、研究類型、試驗(yàn)的樣本量、男女比例、年齡、血脂達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)及血脂的變化值等。

1.4 質(zhì)量評(píng)估

所納入文獻(xiàn)采取 Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，進(jìn)行6個(gè)指標(biāo)的質(zhì)量評(píng)估：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源。在統(tǒng)計(jì)過(guò)程中，對(duì)質(zhì)量評(píng)估進(jìn)行分類：5條及以上的為低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；3~4條的為中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；3條以下的為高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Revam5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.1；I2<25%表明研究結(jié)果間有輕度異質(zhì)性，I2>50%表明存在高度異質(zhì)性，介于二者之間則為中等度異質(zhì)性。異質(zhì)性小可選擇固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性強(qiáng)時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，明顯的臨床異質(zhì)性用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或行描述性分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（SMD）及其對(duì)應(yīng)的95%可信區(qū)間(CI)表示，繪制“森林圖”評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布治療2型糖尿病合并高脂血癥效果，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

最初檢索出相關(guān)文獻(xiàn) 393篇，最終有11 篇文獻(xiàn)[10-20]納入此研究，文獻(xiàn)檢索流程圖見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究基本特征

共納入研究對(duì)象861例，其中瑞舒伐他?。?0mg/qd）組428例，依折麥布（10mg/qd）聯(lián)合瑞舒伐他?。?0mg/qd）組433例，觀察時(shí)間均為12周。納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究11篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究，納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)

本次研究納入的11篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2分別為98%（TG）、95%（TC）、92%（LDL-C）、94%（HDL-C），均>50%，且Q檢驗(yàn)的P＜0.1，提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行Meta分析，也可以繼續(xù)考察異質(zhì)性的原因?；诒敬窝芯康臄?shù)據(jù)情況，高度懷疑異質(zhì)性的來(lái)源為入選病例的初始血脂水平及血脂達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)存在差異。

2.4.2 敏感性分析

對(duì)本次的11篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，無(wú)任何一篇文獻(xiàn)對(duì)本次Meta分析的結(jié)果造成很大的干擾，意味著本次研究具有較好的穩(wěn)定性。

2.4.3 隨機(jī)效應(yīng)的Meta分析

11個(gè)研究匯總后TG的MD值為-0.78，95%置信區(qū)間為-1.04~-0.41，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，z=4.18P=0.0001<0.05，提示依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)2型糖尿病合并高脂血癥降低TG的效果優(yōu)于單用瑞舒伐他汀，見(jiàn)森林圖（圖3）。匯總后 TC的MD值為-1.48，95%置信區(qū)間為-1.96~-1.00，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，z=6.09P=0.00001<0.05，提示依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)2型糖尿病合并高脂血癥降低TC的效果優(yōu)于單用瑞舒伐他汀，見(jiàn)森林圖（圖4）。匯總后LDL-C的MD值為-0.94，95%置信區(qū)間為-1.13~-0.76，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，z=9.80P=0.00001<0.05，提示依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)2型糖尿病合并高脂血癥降低LDL-C的效果優(yōu)于單用瑞舒伐他汀，見(jiàn)森林圖（圖5）。匯總后HDL-C的MD值為0.09，95%置信區(qū)間為0.07~0.11，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，z=9.30P=0.00001<0.05，提示依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)2型糖尿病合并高脂血癥提高HDL-C的效果優(yōu)于單用瑞舒伐他汀，具體情況見(jiàn)森林圖（圖6）。

2.4.4 偏倚檢驗(yàn)

通過(guò)繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖對(duì)稱意味著不存在發(fā)表偏倚。本次研究的漏斗圖如下(圖7)。

從上圖可以清晰看到，本研究的漏斗圖基本對(duì)稱，因此可以判斷本次研究的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

2.4.5 結(jié)論

與單獨(dú)應(yīng)用瑞舒伐他汀相比，瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布能顯著降低TG、TC及LDL-C水平，并提高HDL-C水平，在治療2型糖尿病患者的高脂血癥方面效果更佳。

3 討論

研究表明，LDL-C水平降至更低后，臨床獲益更大,對(duì)預(yù)防動(dòng)脈硬化相關(guān)性疾病有重要意義[21-23]。HDL-C升高對(duì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化亦有十分重要的意義[24]，尤其對(duì)2型糖尿病患者[25]。本Meta分析表明，瑞舒伐他汀10mg qd聯(lián)合依折麥布10mg qd治療12周較單用瑞舒伐他汀10mg qd可使2型糖尿病患者的高脂血癥患者的血漿TG、TC、LDL下降的更明顯，并使HDL-C升高。提示聯(lián)合治療對(duì)TG、TC、LDL水平的影響與Bays[26]的研究一致，Bays的多中心、6周、隨機(jī)、雙盲、平行組臨床試驗(yàn)評(píng)估了依折麥布（10mg）與瑞舒伐他汀從5到10mg或從10到20mg遞增的安全性和有效性，研究人群包括440名中危/高危冠心病，在穩(wěn)定的瑞舒伐他汀中加入5mg或10mg依折麥布，可使低密度脂蛋白膽固醇降低21%，將瑞舒伐他汀加倍至10mg或20mg可降低LDL膽固醇5.7%，依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀5mg比瑞舒伐他汀10mg更能降低低密度脂蛋白膽固醇，依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀10mg比瑞舒伐他汀20mg更能降低低密度脂蛋白膽固醇，因目前文獻(xiàn)對(duì)瑞舒伐他汀5mg研究較少，故未納入本次的Meta分析，但對(duì)于升高LDL-C水平與Ballantyne等[27]的研究結(jié)果不一致，也與彥平等[28]的Meta結(jié)果中的HDL-C結(jié)果相矛盾，降脂藥物對(duì)HDL的作用存在爭(zhēng)議，機(jī)制尚不清楚，可能與其對(duì)氧磷酶和高密度脂蛋白膽固醇芳基酯酶活性的提高有關(guān)[29]，可收集更多病例進(jìn)一步認(rèn)證。大數(shù)據(jù)分析表明血脂不達(dá)標(biāo)、心腦血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)他汀類耐藥的患者，他汀類藥物與依折麥布聯(lián)用可以降低他汀類藥物加量而導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酶升高、肌肉疼痛等不良事件，且可彌補(bǔ)他汀類藥物加量而降脂療效不佳的局限性[30]，能夠?yàn)榕R床治療提供依據(jù)，對(duì)于糖尿病合并高脂血脂，如單用他汀類藥物血脂控制不達(dá)標(biāo)，可優(yōu)先考慮聯(lián)用依折麥布，而不是單純?cè)黾铀∷幬锏膭┝俊?/p>

本研究納入的樣本量偏少，各研究納入的血脂水平及達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)均不一致，所納入研究之間存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，結(jié)論的客觀性也有一定的偏倚，且納入文獻(xiàn)僅選擇瑞舒伐他汀10mg qd聯(lián)合依折麥布10mg qd或單用瑞舒伐他汀10mg qd治療12周，去掉了其他藥物用量及觀察時(shí)間不一致的文獻(xiàn)，可能造成結(jié)果的偏倚。該Meta分析提示，瑞舒伐他汀10mg聯(lián)合依折麥布在治療2型糖尿病患者的高脂血癥方面明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用瑞舒伐他汀10mg，能顯著降低TG、TC、LDL-C水平并提高HDL-C水平，對(duì)聯(lián)合治療的安全性及長(zhǎng)期的臨床獲益仍需要更多多中心、高質(zhì)量、大樣本的長(zhǎng)期臨床隨訪觀察及驗(yàn)證。