史銀萍，鄭承紅，2*

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430000；2.武漢市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 武漢 430030）

0 引言

糖尿病多汗癥屬于糖尿病自主神經(jīng)病變(DAN)癥狀之一，約有60%DAN患者出現(xiàn)多汗[1,2]，糖尿病患者出現(xiàn)多汗的發(fā)生率為11%[3]。其病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，研究發(fā)現(xiàn)DAN患者若長期處于高血糖狀態(tài)，可能引起軸突細(xì)胞等代謝失常、氧利用障礙而使神經(jīng)纖維異常再生[4-6]，出現(xiàn)神經(jīng)病變，交感神經(jīng)興奮性增高，從而導(dǎo)致汗腺支配功能障礙，汗腺分泌增加而出現(xiàn)身體不同部位出汗過多，多出現(xiàn)在頭面部、頸項(xiàng)部、前胸部等。西醫(yī)治療強(qiáng)調(diào)病因治療，予以控制血糖、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)等，藥物治療無效可考慮離子透入、交感神經(jīng)切除術(shù)等手術(shù)治療[7]。一項(xiàng)肉毒桿菌毒素治療糖尿病多汗癥的meta結(jié)果顯示其療效果良好，可能通過抑制刺激汗腺興奮來改善多汗癥狀[8,9]。中醫(yī)認(rèn)為，糖尿病多汗癥歸屬“消渴”“汗證”范疇，腠理開闔失司，津液疏泄失常而成本病?！瓣幪撜?，陽必湊之，故少氣時(shí)熱而汗出也”，人體之陽氣蒸上，陰液從汗孔而出成陰虛火旺證[10]，謝蘭蘭[11]等提出“養(yǎng)陰三法”，當(dāng)歸六黃湯具有滋陰清熱斂汗之效，可用于糖尿病多汗癥，但目前尚缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)支持。基于以上研究現(xiàn)狀，本研究運(yùn)用Meta分析探討當(dāng)歸六黃湯治療糖尿病多汗癥的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：應(yīng)用當(dāng)歸六黃湯聯(lián)合基礎(chǔ)治療治療糖尿病多汗癥的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT），符合隨機(jī)、對(duì)照原則，盲法不做要求，語言限制中文或英文；研究對(duì)象：均符合糖尿病多汗癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，性別、年齡不限制；干預(yù)措施：所有患者均予以基礎(chǔ)治療（包括糖尿病教育、生活方式干預(yù)及降糖治療等），對(duì)照組聯(lián)用營養(yǎng)神經(jīng)藥物，實(shí)驗(yàn)組聯(lián)合當(dāng)歸六黃湯；結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、空腹血糖（FPG）、餐后2小時(shí)血糖（2hFBG）及不良事件發(fā)生。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)據(jù)缺失、無法獲得全文或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；患者為非糖尿病引起的多汗癥，或者除糖尿病多汗癥外還有其他合并癥可能影響評(píng)價(jià)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

“當(dāng)歸六黃湯”“糖尿病多汗癥”“Diabetic Hyperhidrosis”“Dangguiliuhuang Decoction”為檢索詞，檢索收錄在中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Emabse數(shù)據(jù)庫中從建庫至2021年11月20日刊發(fā)的RCT文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料處理

2名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，互不交叉，提取內(nèi)容為納入研究文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年限、基線特征、干預(yù)措施和觀察指標(biāo)等，若分歧則由第三名研究者裁定。

1.5 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

2名研究者根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)[13]的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方案、分配隱藏、盲法實(shí)施、數(shù)據(jù)報(bào)道完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚。若分歧則由第三名研究者裁定。

1.6 GRADE證據(jù)分級(jí)

采用軟件 GRADE profiler 3.6 分別對(duì)臨床有效率、FPG、2hFBG、不良反應(yīng)發(fā)生率從偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、精確性及發(fā)表偏倚進(jìn)行證據(jù)分級(jí)，得出各結(jié)局指標(biāo)的質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 RevMan5.4 軟件分析對(duì)觀察指標(biāo)進(jìn)行分析，其中臨床總有效率和不良事件發(fā)生率為計(jì)數(shù)資料，采用比值比為效應(yīng)指標(biāo)；FPG、2hFBG為計(jì)量資料，采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差表示。各效應(yīng)量均以95%CI 來描述。若觀察指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P＞0.05，I2<50%)時(shí),采用固定效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性(P≤0.05，I2≥50%)時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型和亞組分析探討異質(zhì)性來源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征

電子數(shù)據(jù)庫最終納入8篇RCT，598個(gè)患者(圖1)。基于文獻(xiàn)篩選流程，共納入8篇RCT，其中所有患者基線特征具有可比性（表1）。

表1 納入研究的基本特征

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

丁玉蘭[14]、劉凡[15]、李艷梅[16]采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，隨機(jī)化評(píng)價(jià)為“Low risk”，其余研究只提及符合隨機(jī)原則，但均未說明具體隨機(jī)方案,評(píng)價(jià)為“Unclear risk”。黃俊臣[17]、鄭曉軍[21]觀察指標(biāo)只報(bào)道臨床有效率，數(shù)據(jù)報(bào)道完整性以及選擇性報(bào)告研究結(jié)果均評(píng)價(jià)為“High risk”，其余文獻(xiàn)的研究對(duì)象無脫落，觀察結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整,數(shù)據(jù)報(bào)道完整性以及選擇性報(bào)告研究結(jié)果均評(píng)價(jià)為“Low risk”；均未提及分配隱藏、盲法、其他偏倚，評(píng)價(jià)為“Unclear risk”(圖2)。

2.3 Meta分析

2.3.1 臨床總有效率對(duì)比

8篇RCT報(bào)道了臨床總有效率[14-21]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)性良好（P=0.95，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析表明，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組可明顯提高臨床總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=5.84，95%CI[3.57，9.57]，P＜0.01）（圖3）。

2.3.2 FPG對(duì)比

5篇RCT報(bào)道了治療后FPG[14-16,19,20]，異質(zhì)性檢驗(yàn)為極重度異質(zhì)性（P＜0.01，I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析表明，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組可明顯降低FPG，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.76，95%CI[-2.46，-1.06]，P＜0.01）（圖4）。

2.3.3 2 hFBG對(duì)比

5篇RCT報(bào)道了治療后2hFBG[14-16,19,20]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示有同質(zhì)性（P=0.04，I2=61%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析表明，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組可明顯降低2hFBG，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（MD=-1.93，95%CI[-2.85，-1.49]，P＜0.01）（圖5）。

2.5 不良事件發(fā)生情況對(duì)比

周瑜[20]、李艷梅[16]、丁玉云[14]分別報(bào)道實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉凡[15]及李嵐[18]治療期間所有患者均無不良反應(yīng)發(fā)生。

2.6 GRADE 證據(jù)分級(jí)

應(yīng)用GRADE對(duì)當(dāng)歸六黃湯治療糖尿病多汗癥的臨床有效率、FPG、2hFBG、不良反應(yīng)發(fā)生率4個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)分級(jí)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)方面，臨床有效率僅有3篇RCT提及采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)化分組，同時(shí)分配隱藏和盲法實(shí)施不清楚證據(jù)分級(jí)為降兩級(jí)，F(xiàn)PG、2hFBG、不良反應(yīng)發(fā)生率因分配隱藏和盲法實(shí)施不清楚，證據(jù)分級(jí)為降一級(jí)。不一致性方面，基于I2的大小，臨床總有效率、2hFBG及不良反應(yīng)發(fā)生率證據(jù)分級(jí)為不降級(jí)（I2<50），F(xiàn)PG證據(jù)分級(jí)為降兩級(jí)（I2<≥75），2hFBG證據(jù)分級(jí)為降一級(jí)（50

3 討論

糖尿病多汗癥可歸屬中醫(yī)“消渴”“汗證”范疇，數(shù)據(jù)挖掘表明[10]，陰虛火旺證為糖尿病多汗癥的常見證型之一，當(dāng)歸六黃湯滋陰清熱、固表止汗，為“盜汗之圣藥”，方中當(dāng)歸養(yǎng)血活血；生地養(yǎng)陰泄火；熟地滋腎陰；三藥合用使水能制火；黃芩、黃連、黃柏苦寒分泄三焦火以堅(jiān)陰；六藥合用，陰平陽秘，使得玄府開合有常?，F(xiàn)代藥理研究表明[22]，當(dāng)歸六黃湯具有降低血糖、抗炎癥反應(yīng)、保護(hù)外周神經(jīng)功能等作用，如通過PI3K/Akt等通路或升高PPAR-γ表達(dá)來發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫和代謝穩(wěn)態(tài)。

Meta分析，實(shí)驗(yàn)組在改善患者臨床癥狀及降低血糖方面均優(yōu)于對(duì)照組，且具有安全性。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，臨床總有效率、2hFBG具有良好的同質(zhì)性，而FPG為異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為極重度異質(zhì)性，在剔除丁玉蘭[14]文獻(xiàn)后，異質(zhì)性明顯降低，探討其異質(zhì)性的來源可能來源于糖尿病多汗癥的糖尿病病程差異。本文的不足與局限性主要在于：可能因語言限制出現(xiàn)檢索不全面；僅有2篇RCT明確隨機(jī)分組方法，其余文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)；所有文獻(xiàn)對(duì)于未做詳細(xì)說明盲法實(shí)施與否；關(guān)于不良反應(yīng)方面，僅有5篇RCT篇提及；部分文獻(xiàn)療程短，不能說明長期療效與安全性。

綜上所述，當(dāng)歸六黃湯能有效改善糖尿病多汗癥患者的癥狀，能極大改善糖尿病多汗癥患者的生活質(zhì)量。但由于本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量的局限，如偏倚不明、樣本量較小、觀察周期不統(tǒng)一，為凸顯出中醫(yī)藥治療糖尿病多汗癥的優(yōu)勢(shì)，尚需要更多臨床研究支持。