陸天瑋 胡曉靜 張崇凡 黃國英

新生兒先天性心臟病(CHD)是指在胚胎發(fā)育時期由于心臟和血管的形成障礙或發(fā)育異常而導(dǎo)致的一組出生缺陷。新生兒CHD發(fā)生率為0.8%～1.0%[1,2]，其中危重癥CHD(mCHD)需要在生后早期進(jìn)行手術(shù)或?qū)Ч芨深A(yù)。開展新生兒CHD篩查，有利于新生兒CHD的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，降低新生兒和5歲以下兒童CHD的死亡率。美國兒科學(xué)會和加拿大兒科學(xué)會已批準(zhǔn)使用脈搏血氧飽和度(POX)進(jìn)行CHD常規(guī)篩查[2,3]。2018年，中國國家衛(wèi)生健康委婦幼司在全國24省(區(qū)、市)首先啟動新生兒CHD篩查項目，采用“雙指標(biāo)法”(經(jīng)皮血氧飽和度異常和心臟雜音)對出生后6～72 h的新生兒進(jìn)行CHD篩查[4]。不同的篩查指標(biāo)[POX、臨床評估(CE)、心臟雜音聽診(MUR)]及其聯(lián)合篩查指標(biāo)的篩查有效性已有多項研究結(jié)果證實[5,6]，新生兒CHD篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究也已在多國開展?？紤]到各國之間的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平不均、衛(wèi)生資源投入不同，我國新生兒mCHD篩查的經(jīng)濟(jì)性還需進(jìn)一步明確，為選擇并推廣適宜的篩查方法提供借鑒和參考。

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)心血管中心和臨床指南制作和評價中心于2018年啟動制定新生兒CHD篩查(Neonatal Congenital Heart Disease Screening, NCHDS)指南。該指南分為篩查方法維度(5個問題)和篩查因素維度(4個問題)。其中，mCHD篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價是篩查因素維度中的1個選題，本文是這一選題的系統(tǒng)評價。

1 方法

1.1 PIROS構(gòu)建 P：新生兒；I：POX,CE, POX+CE，POX+外周灌注指數(shù)(PPI)，POX+MUR；R：心臟超聲檢查(ECHO)、手術(shù)；O：新生兒mCHD；S：成本分析(CA)、成本效果分析(CEA)、成本效用分析(CUA)、成本效益分析(CBA)。

1.2 檢索策略

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫 英文數(shù)據(jù)庫：Medline，Embase，Web of Science，The Cochrane Library；中文數(shù)據(jù)庫：SinoMed，中國知網(wǎng)，萬方數(shù)據(jù)庫。

1.2.2 檢索起止時間 2000年至2022年4月28日。

1.2.3 中英文不同數(shù)據(jù)庫檢索式見本文鏈接http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2022.03.005。

1.3 新生兒CHD篩查金標(biāo)準(zhǔn) ①篩查陽性嬰兒行ECHO確診為mCHD；②篩查后隨訪出現(xiàn)CHD癥狀和體征，或心臟超聲、或手術(shù)、或心臟導(dǎo)管介入術(shù)證實為mCHD。

1.4 文獻(xiàn)篩選 由陸天瑋1人篩選，閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，排除無摘要的論文、會議通訊、述評、講座、專題筆談、傳統(tǒng)綜述(不包括系統(tǒng)評價和Meta分析)、病例報告；初篩保留文獻(xiàn)下載全文再篩選：排除無法獲取全文的文獻(xiàn)、全文非中文和英文文獻(xiàn)、篩查地點不在醫(yī)院的文獻(xiàn)，不能提取成本、效果指標(biāo)的文獻(xiàn)，重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)選擇最新報告文獻(xiàn)?；厮菁{入文獻(xiàn)中的系統(tǒng)評價，若其參考文獻(xiàn)與主題相關(guān)也將納入。全文篩選不能確定的文獻(xiàn)，與張崇凡討論決定是否排除。

1.5 資料提取 由陸天瑋1人提取，提取數(shù)據(jù)不確定與張崇凡討論決定。

1.5.1 基本信息 第一作者、發(fā)表年份、國家、評價的篩查方案(本文1.1的I)。

1.5.2 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo) 包含5項。①評價方法：本文1.1的S。②研究視角：社會角度或醫(yī)療系統(tǒng)。③成本收集范圍：直接成本，指直接提供治療、服務(wù)時所產(chǎn)生的成本；間接成本，指由于患病、傷殘和死亡致使有效勞動時間減少和勞動能力降低，引起的社會和家庭目前價值和未來價值的損失。④敏感性分析及其類型：敏感性分析是指變量(價格、成本、貼現(xiàn)率、結(jié)果的判斷標(biāo)準(zhǔn))發(fā)生變化時對評價結(jié)果的影響程度，可分為單因素分析、多因素分析及概率敏感性分析。⑤貼現(xiàn)率：某一醫(yī)療措施的實施需數(shù)年完成時，為了準(zhǔn)確估計成本和效果，扣除因物價上漲帶來的影響，應(yīng)對發(fā)生在將來的成本和效果(效益或效用)通過貼現(xiàn)的方法，換算成目前的實用價值；貼現(xiàn)率一般取3%～5%。

1.5.3 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價主要定義和結(jié)果 ①質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)：用生命質(zhì)量來調(diào)整期望壽命或生存年數(shù)的指標(biāo)，通過生命質(zhì)量把疾病狀態(tài)下或健康狀況低下的生存年數(shù)換算成健康人的生存年數(shù)；②傷殘調(diào)整生命年(DALY)：從發(fā)病到死亡所損失的全部健康生命年，包括早死所致的生命損失年和疾病所致傷殘引起的健康生命損失年；③挽救1個生命年(LYS)的成本；④獲得1個QALY的成本；⑤避免1個DALY的成本；⑥增加1例及時診斷出病例的成本和增量成本效果/效用比(ICER)等。

1.6 文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 本研究采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價質(zhì)量評分量表(QHES)[7]對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。低質(zhì)量0～50分，中等質(zhì)量～75分，高質(zhì)量～100分。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本信息 圖1顯示，中英文數(shù)據(jù)庫共檢索到200篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)2輪篩選后，最終共納入2007至2020年發(fā)表的11篇文獻(xiàn)[8-18]，表1顯示，英文文獻(xiàn)10篇，中文1篇。來自美國4篇[10,15-17]，英國3篇[11,13,14]，中國2篇[9,18]，加拿大[12]和哥倫比亞[8]各1篇。

2.2 目標(biāo)人群和篩查方法 表1顯示，10篇英文文獻(xiàn)的篩查目標(biāo)人群均為mCHD新生兒，1篇中文文獻(xiàn)[9]未明確說明針對mCHD進(jìn)行篩查。能提取單純POX篩查數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)7篇，能提取單純CE篩查數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)4篇[8,13,14,18]，能提取POX+CE篩查數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)4篇[8,13,14,18]，能提取POX+MUR篩查的文獻(xiàn)1篇[9]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法 表1顯示，①研究視角：社會角度2篇[8,18]，醫(yī)療系統(tǒng)角度9篇[9-17]。②研究設(shè)計：基于人群衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價4篇[9,15-17]；基于模型行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價7篇[8,10-14,18]，其中單獨使用決策樹模型5篇[10,11,13,14,18]，使用馬爾可夫模型和決策樹模型1篇[12]，使用決策樹模型和預(yù)算影響分析1篇[8]；3篇[15-17]運用CA，6篇[8-11,13,14]運用CEA，2篇[12,18]運用CUA。③時間跨度：5篇文獻(xiàn)[8,10,11,13,14]的模型時間跨度只考慮生命的第1圍：收集了直接成本和間接成本1篇[8]，收集了直接成本10篇。⑤貼現(xiàn)率：對數(shù)據(jù)進(jìn)行了貼現(xiàn)4篇[12,13,17,18]，其中

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.4 文獻(xiàn)的報告質(zhì)量評價 表2顯示，對11篇文獻(xiàn)運用QHES工具進(jìn)行了質(zhì)量評分，最低28分，最高70分，中等質(zhì)量8篇[8-14,18],低質(zhì)量3篇[15-17]。

2.5 篩查成本 納入的11篇文獻(xiàn)中篩查方法均以POX為基礎(chǔ)，4篇聯(lián)合了CE[8,13,14,18]，1篇聯(lián)合了MUR[9]。4篇文獻(xiàn)報告了單獨POX篩查1名CCHD新生兒的平均時間，文獻(xiàn)[17]為(9.2)3.2～23.2 min，文獻(xiàn)[16]中健康新生兒為(9.1)4.0～16.4 min，重癥監(jiān)護(hù)室新生兒為(6.9)3.8～9.5 min，文獻(xiàn)[10]為9 min，文獻(xiàn)[15]為(5.5)1～40 min; 4篇文獻(xiàn)報告了POX+CE篩查1名mCHD新生兒的平均時間，文獻(xiàn)[18]為1.6 min，文獻(xiàn)[11,14]6.9 min，文獻(xiàn)[13]為4.0 min。POX篩查的人工成本包括平均篩查時間、醫(yī)務(wù)人員工資和福利，鑒于POX、POX+或聯(lián)合CE或聯(lián)合MUR篩查時間成本可忽略不計。POX篩查的設(shè)備成本主要包括可重復(fù)使用和一次性(手足2個探頭為16.44美元)POX探頭的使用，而POX篩查儀設(shè)備、維護(hù)(人工和更換部件)成本忽略不計?；?022年6月匯率折算美元，POX篩查的成本為2～24.5美元，其中人工成本為2.5～7.4美元，一次性探頭成本為13.4～22美元，重復(fù)性探頭成本為0.1～0.9美元。CE篩查的成本為 0.5～4.5美元。MUR篩查的成本為1.3～2.0美元。篩查陽性的病例行ECHO費用30～1 300美元。

表2 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價質(zhì)量評分量表(QHES)

2.6 篩查成本效果分析 納入的11篇文獻(xiàn)中，8篇發(fā)表于2013年后。主要為發(fā)達(dá)國家研究數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)計算時所用貨幣為美元[8,10,15-18]、英鎊[11,13,14]、加元[12]和人民幣[9]。3篇[15-17]文獻(xiàn)采用CA評價mCHD篩查過程中的成本組成。8篇文獻(xiàn)[8-14,16,18]采用CEA/CUA進(jìn)行篩查的成本效果分析，其中2[10,12]篇評價POX篩查、5篇評價[8,11,13,14,18]POX+CE篩查和1篇評價[9]POX+MUR篩查；7篇[8,10-14,18]提供了增量成本效果/效用比(ICER)的閾值標(biāo)準(zhǔn)，1篇[9]未提供。ICER值的計算中，5篇文獻(xiàn)[8,9,11,13,14]的效果指標(biāo)為增加的及時診斷的陽性病例數(shù)，1篇[10]使用LYS，2篇[12,18]使用反映長期生命質(zhì)量的效用指標(biāo)，如QALM和DALY。2篇[10,12]表明POX篩查具有成本效果, 4篇[8,11,13,14]表明POX+CE篩查具有成本效果，1篇[9]表明POX+MUR篩查具有成本效果。詳情見表3。

3 討論

本文系統(tǒng)評價了國內(nèi)外新生兒CHD篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究。目前中國的相關(guān)研究數(shù)量僅2篇[9,18]，哥倫比亞1篇，8篇為發(fā)達(dá)國家。研究視角以醫(yī)療系統(tǒng)為主，收集新生兒出生后在院內(nèi)接受CHD篩查消耗的直接醫(yī)療成本。僅1篇[8]采用人力資本法收集間接成本。納入的研究采用人群研究和模型研究2種方法，人群研究主要用于篩查的成本分析，模型研究用于模擬較長時間段的疾病進(jìn)程。但由于新生兒人群的限制和長期結(jié)果的不確定性，在進(jìn)行長期健康結(jié)果的測量(如QALYs)時，可能缺少篩查后潛在健康益處或生存質(zhì)量方面的信息和數(shù)據(jù)，例如及時治療、延遲治療和不治療情況下兒童病死率、長期發(fā)病率的精確人群信息[18,19]。因此，5項研究[8,10,11,13,14]的模型時間跨度僅考慮生命的第1年，2項研究[12,18]的時間跨度為終生。然而，模型的構(gòu)建中普遍使用了回顧性數(shù)據(jù)、系統(tǒng)評價或?qū)＜乙庖?，這可能導(dǎo)致分析中的主觀選擇[8,10,14,19]。

新生兒CHD篩查的經(jīng)濟(jì)性應(yīng)綜合考慮諸多因素，包括敏感度與特異度的平衡、不同國家間可利用的醫(yī)療資源和篩查成本差異[7,20]。本文納入分析的研究間成本差異較大，可能與建立的模型及使用的數(shù)據(jù)來源有關(guān)。篩查成本為篩查費用和確診(主要指ECHO)的費用。篩查成本包括勞動力成本和設(shè)備成本。本文納入的11項研究，POX是篩查的基礎(chǔ)，或聯(lián)合CE或聯(lián)合MUR。POX+CE篩查時間9 min左右，勞動力成本對總篩查成本影響最小[17]，設(shè)備成本主要來自于POX探頭(一次性或重復(fù)使用)和ECHO費用。本文納入的文獻(xiàn)[16,17]表明，重復(fù)使用探頭僅占一次性使用探頭費用的4%和11%，Kemper等[21]認(rèn)為與一次性探頭相比，可重復(fù)使用的探頭更快地抵消了更高的初始成本,尤其對于每年分娩量大的產(chǎn)院來說，使用可重復(fù)性的探頭，可節(jié)約成本，產(chǎn)生更大的規(guī)模經(jīng)濟(jì)效益。但在2次使用之間應(yīng)進(jìn)行清潔，以降低感染風(fēng)險。篩查另一部分成本是ECHO費用，最低的是中國ECHO費用，為33美元/次，每個陽性病例的篩查成本為2 150美元[9]；最高的是美國ECHO費用，為1 300美元，每個陽性病例的篩查成本為46 300美元[15]；英國ECHO費用為31.7～115.6英鎊/例[11,13]。ECHO費用的高低是影響mCHD篩查的組配方案選擇的重要因素，若采用高敏感度的組配方案，由于較高假陽性率的存在，篩查陽性的病例需要額外接受ECHO以確診疾病，從而提高了新生兒的醫(yī)療成本。

目前，不同國家和地區(qū)院內(nèi)分娩的新生兒出生后72 h內(nèi)行POX篩查是基本可行的。POX聯(lián)合CE 或MUR是主要的組配方案，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度衡量POX聯(lián)合CE 或MUR雖然也會增加篩查成本，但在篩查總費用中占比很小(CE 0.5～4.5美元，MUR 1.3～2美元)。POX +MUR篩查指標(biāo)少且客觀，優(yōu)于POX+CE[7]。但目前針對POX+MUR的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文章較少，其經(jīng)濟(jì)性有待進(jìn)一步探索。

為了最大限度提高篩查的有效性和經(jīng)濟(jì)性，實施篩查的醫(yī)務(wù)人員應(yīng)經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化篩查技術(shù)培訓(xùn)(POX、CE、MUR)，并做好篩查隨訪和手術(shù)的銜接，更有利于疾病的預(yù)后和生存質(zhì)量的改善[12,14]，因此呼吁盡早制定針對新生兒CHD篩查的臨床指南。

本文結(jié)論主要來自于系統(tǒng)評價文獻(xiàn)的內(nèi)部經(jīng)濟(jì)學(xué)分析的結(jié)論，總體證據(jù)質(zhì)量較差。根據(jù)發(fā)達(dá)國家的ICER的閾值標(biāo)準(zhǔn)(即意愿支付閾值)，實施POX篩查具有經(jīng)濟(jì)性[10,12]，POX+CE相比于CE更具有成本效果[8,11,13,14]。但中國與發(fā)達(dá)國家影響衛(wèi)生決策的衛(wèi)生系統(tǒng)和社會經(jīng)濟(jì)環(huán)境不同，并且中國各地區(qū)的發(fā)展水平不均衡，意愿支付閾值存在顯著差異，外推成本效果需要謹(jǐn)慎。

致謝 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院陳英耀對本文的指導(dǎo)。