蔣亞男，任亞飛，劉嫻，李雨宸，韋秀雯，黃超悅，石宇紅

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西桂林 541001）

0 引言

原發(fā)性干燥綜合征（p r im ar y Sjogr en syndrome，p SS）是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可累及外分泌腺及其他內(nèi)臟器官并出現(xiàn)多系統(tǒng)損害[1-2]，女性與男性比例約為10∶1[3]，由于豐富的血管系統(tǒng)和結(jié)締組織，肺是p SS的常見靶器官，肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease,ILD)是最常見的腺體外表現(xiàn)之一，同時(shí)也是p SS患者預(yù)后不良的因素之一。

大多數(shù)研究表明ILD在p SS患者中的發(fā)病率在9%-24%之間[4-6]，據(jù)Ito[7]和Enomoto等[8]研究報(bào)道p SS合并間質(zhì)性肺病（ILD）的5年生存率分別為84.0%和87.3%，據(jù)報(bào)道評估我國大型人群與p SS-ILD相關(guān)的研究中5年生存率為88.5%[9]；目前治療肺纖維化藥物如吡非尼酮、尼達(dá)尼布改善肺功能效果不佳；其他研究中也觀察到p SS-ILD患者中有3%-11%可能出現(xiàn)導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥[10-11]。本研究的目的是：1）評估p SS患者的p SS-ILD的臨床特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素；2）探討ILD進(jìn)展的臨床特點(diǎn)及相關(guān)因素。

1 研究對象

1.1 選擇研究對象

回顧性分析我院2017年1月至2018年12月所收治原發(fā)性干燥綜合征住院患者。p SS患者根據(jù)2016年ACR/EULAR原發(fā)性干燥綜合征分類新標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入p SS-ILD患者，HRCT和臨床表現(xiàn)評估的p SS患者，沒有病人接受肺活檢，診斷參照美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，肺部高分辨CT(HRCT)顯示肺部磨玻璃影、網(wǎng)狀影、條索影、蜂窩樣影，可合并不同程度的含氣腔隙實(shí)變伴有相應(yīng)肺功能改變或臨床表現(xiàn)；并且基于HRCT異常及臨床癥狀診斷p SS-ILD，該研究得到研究倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

患有其他結(jié)締組織疾?。–TD）或其他肺部疾病的患者被進(jìn)一步排除在外，包括肺腫瘤、由職業(yè)、環(huán)境、藥物因素造成的肺部病變、COPD、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、肺結(jié)核等導(dǎo)致的肺部病變、慢性心功能不全。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)采集

（1）一般臨床資料：年齡、性別、雷諾現(xiàn)象、口干癥狀、口腔潰瘍、干眼癥、關(guān)節(jié)炎、腎臟功能不全、肺動脈高壓等，并做ESSDAI評分；

（2）收集實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，包括血常規(guī)、血?dú)?、腎功能、尿常規(guī)、超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白、補(bǔ)體（C3、C4）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗ENA譜。

（3）HRCT：根據(jù)2011年美國胸腔學(xué)會（ATS）和歐洲呼吸學(xué)會（ERS）修改后的分類[13,16]，兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的資深放射科醫(yī)生分別閱讀了放射線圖像并確定了ILD的HRCT模式。

2.2 數(shù)據(jù)分組

以胸部H RCT病變及臨床癥狀為分組標(biāo)準(zhǔn)，將所有p SS患者分為兩組，排除了ILD的p SS患者被視為p SS-非ILD組，具體分組如下：

（1）p SS-非ILD組；

（2）p SS-ILD組；

納入的分析項(xiàng)目包括：性別、年齡、臨床資料、血細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)等，p SS-ILD組與p SS非ILD組各組間兩兩比較，分析p SS-ILD特征及預(yù)后，評估與ILD發(fā)病相關(guān)的預(yù)測因素。

在p SS-ILD組患者中，根據(jù)是否合并呼吸衰竭，分為p SS-ILD非呼吸衰竭組及p SS-ILD有呼吸衰竭組，評估與p SS-ILD惡化相關(guān)的預(yù)測因素；納入p SS患者樣本篩選流程如圖2-1，分組流程如圖2-2。

圖2 -1樣本篩選流程

圖2 -2分組流程圖

2.3 統(tǒng)計(jì)分析

所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料用百分率表示，兩組或多組間百分率的比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用秩和檢驗(yàn)；通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素，P<0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 研究結(jié)果

3.1 一般情況

本研究共納入95例患者，男性9例（9.5%），女性86例（90.5%），p SS非ILD組57例，p SS-ILD組38例，p SS患者平均年齡為（52.03±14.17）歲，根據(jù)ESSDAI評分p SS患者的平均得分為（3.14±1.88）分；隨著年齡增長，ESSDAI評分越高(P=0.012)；詳見圖3-1、3-2、3-3。

圖3 -1性別分布

圖3 -2年齡段分布

圖3 -3年齡及ESSDAI評分相關(guān)性分析

3.2 p SS合并肺間質(zhì)病變情況

p SS-ILD的HRCT常見表現(xiàn)包括條索狀影（86.8%），斑片狀影（39.5%），磨玻璃樣變（47.4%），網(wǎng)格狀影（52.6%），詳見圖a、b，表3-1，圖3-4。

a圖小葉間隔增厚（藍(lán)色箭頭），條索狀影（黃色箭頭），斑片狀影（紅色箭頭）b圖網(wǎng)格狀改變（藍(lán)色箭頭），蜂窩狀改變（黃色箭頭）

表3 -1肺部CT表現(xiàn)(n,%)

圖3 -4肺部CT表現(xiàn)

3.3 p SS-ILD組與p SS-非ILD組對比分析

3.3.1 臨床資料

p SS-ILD組38例，男性6例（9.5%），女性32例（90.5%），p SS-非ILD組57例，男性3例（5.3%），女性54例（94.7%），兩組間在性別上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；p SS-ILD組平均年齡（59.55±10.386）歲高于p SS-非ILD組平均年齡（47.02±14.20）歲，兩組年齡之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；p SS-ILD組患者更多的表現(xiàn)出發(fā)熱、肺動脈高壓（P<0.05）；p SS-ILD組與p SS非ILD患者在整個(gè)疾病過程中的出現(xiàn)大多數(shù)癥狀如口干、眼干、雷諾現(xiàn)象、口腔潰瘍、齲齒、皮疹、腮腺炎、關(guān)節(jié)疼痛、神經(jīng)炎等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；p SS-ILD組出現(xiàn)腺體外器官損害情況如血液系統(tǒng)損害、腎功能不全、肝損害與p SS-非ILD組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表3-2、3-3，圖3-5、3-6。

表3 -2 p SS-非ILD組與p SS-ILD組一般情況比較

圖3 -5 p SS-非ILD組與p SS-ILD組一般情況比較

表3 -3 p SS-非ILD組與p SS-ILD組臨床資料比較[n(%)]

3.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

在實(shí)驗(yàn)室檢查中，p SS-ILD組患者的白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)，中性粒細(xì)胞比值（N）、超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）水平高于p SS-非ILD組患者（P<0.05）；在PLT、HGB、ESR、IgM、IgA、IgG、C3、C4、球蛋白水平，兩組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表3-4、圖3-7。

圖3 -7 p SS-非ILD組與p SS-ILD組檢驗(yàn)結(jié)果比較

圖3 -6 p SS-非ILD組與p SS-ILD組臨床資料比較

表3 -4 p SS-非ILD組與p SS-ILD組檢驗(yàn)結(jié)果比較

3.3.3 相關(guān)抗體結(jié)果

在RF，ANA陽性，抗Ro-52、抗SSA、抗SSB抗體、抗RNP、抗Sm水平方面，p SS-ILD組與p SS-非ILD組患者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表3-5、圖3-8。

表3 -5 p SS-非ILD組與p SS-ILD組相關(guān)抗體比較[n(%)]

圖3 -8 p SS-非ILD組與p SS-ILD組抗體比較

3.3.4 淋巴細(xì)胞亞群水平

兩組患者組間比較外周血淋巴細(xì)胞亞群中總T細(xì)胞（CD 3+）、總B細(xì)胞（CD 3-/CD19+）、NK細(xì)胞（CD3-/CD16+/CD56+）、T輔助/誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞（CD3+/CD4+）、T抑制/毒性淋巴細(xì)胞（CD3+/CD8+）、雙陽性細(xì)胞(CD3 CD4 CD8細(xì)胞)、CD3+CD4/CD3+CD8細(xì)胞比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表3-6、圖3-9。

圖3 -9 p SS-非ILD組與p SS-ILD組淋巴細(xì)胞亞群比較

3.4 p SS合并ILD危險(xiǎn)因素分析

將p SS發(fā)展為ILD的患者進(jìn)行多因素分析，通過單因素分析結(jié)果提示p SS患者發(fā)生ILD提示有意義的包括：發(fā)病年齡大患者，發(fā)熱、肺動脈高壓、血常規(guī)、CRP，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，將年齡分為≤60歲和＞60歲兩組，結(jié)果表明，其中≥60歲患者在肺間質(zhì)發(fā)病率高，因此，高齡合并肺動脈高壓患者可能與p SS-ILD相關(guān)，詳見表3-7。

表3 -7 ILD的危險(xiǎn)因素分析

表3 -6 p SS-非ILD組與p SS-ILD組淋巴細(xì)胞亞群比較

3.5 p SS-ILD呼吸衰竭組與非呼吸衰竭組對比分析

3.5.1 臨床資料

p SS-ILD組患者肺部CT分型，NSIP是最常見的放射學(xué)模式占63.2%，UIP 18.4%，其他類型間質(zhì)性肺炎18.4%；兩組之間肺部HRCT分型，詳見表3-8、圖3-10。

圖3 -10肺部CT分型

p S S-I L D呼 吸 衰 竭 組9例，男 性4例（44.4%%），女性5例（55.6%），p SS-ILD非呼吸衰竭組29例，男性2例（6.9%），女性27例（93.1%），比較兩組間在性別上有差異，男性患病病率高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）；兩組在年齡水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表3-9、圖3-11；p SS-ILD呼吸衰竭組患者更多表現(xiàn)出腎功能不全（P<0.05）；p SS-ILD呼吸衰竭組與p SSILD非呼吸衰竭組患者在疾病過程中的出現(xiàn)大多數(shù)癥狀如口干、眼干、雷諾現(xiàn)象、口腔潰瘍、齲齒與皮疹、腮腺炎、關(guān)節(jié)疼痛差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；比較兩組之間出現(xiàn)腺體外損害情況如血液系統(tǒng)損害、肝損害、肺動脈高壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表3-10，圖3-12。

表3 -8肺部CT分型[n(%)]

表3 -9 p SS-ILD非呼吸衰竭組與p SS-ILD呼吸衰竭組一般情況比較

圖3 -11 p SS-ILD非呼吸衰竭組與p SS-ILD呼吸衰竭組一般情況比較

3.5.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

在實(shí)驗(yàn)室檢查中，p SS-ILD呼吸衰竭組患者的白細(xì)胞（W B C）計(jì)數(shù)、球蛋白高于p SS-ILD非呼吸衰竭組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；p SS-ILD呼吸衰竭組C3稍高于p SS-ILD非呼吸衰竭組（P<0.05）；在PLT、HGB、N、ESR、Ig M、Ig A、Ig G、C4水平，兩組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表3-11，圖3-13。

圖3 -13 p SS-ILD非呼吸衰竭組與p SS-ILD呼吸衰竭組檢驗(yàn)結(jié)果比較

表3 -11 p SS-ILD非呼吸衰竭組與p SS-ILD呼吸衰竭組檢驗(yàn)結(jié)果比較

圖3 -12 p SS-ILD非呼吸衰竭組與p SS-ILD呼吸衰竭組臨床癥狀比較

表3 -10 p SS-ILD非呼吸衰竭組與p SS-ILD呼吸衰竭組臨床癥狀比較[n(%)]

3.5.3 相關(guān)抗體結(jié)果

在RF，ANA陽性，抗Ro-52、抗SSA、抗SSB抗體、抗RNP、抗Sm水平方面，p SS-ILD呼吸衰竭組與p SS-ILD非呼吸衰竭組患者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表3-12，圖3-14。

表3 -12 p SS-ILD非呼吸衰竭組與p SS-ILD呼吸衰竭組相關(guān)抗體比較[n(%)]

圖3 -14 p SS-ILD非呼吸衰竭組與p SSILD呼吸衰竭組抗體比較

3.5.4 淋巴細(xì)胞亞群水平

在p SS-ILD呼吸衰竭組與p SS-ILD非呼吸衰竭組之間比較外周血淋巴細(xì)胞亞群中總T細(xì)胞（CD3+）、總B細(xì)胞（CD3-/CD19+）、NK細(xì)胞（CD3-/CD16+/CD56+）、T輔助/誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞（CD3+/CD4+）、T抑制/毒性淋巴細(xì)胞（CD3+/CD8+）、雙陽性細(xì)胞(CD3 CD4 CD8細(xì)胞)、CD3+CD4/CD3+CD8細(xì)胞比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表3-13，圖3-15。

圖3 -15 p SS-ILD非呼吸衰竭組與p SS-ILD呼吸衰竭組淋巴細(xì)胞亞群比較

3.6 p SS-ILD發(fā)生呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素分析

將p SS-ILD發(fā)生呼吸衰竭患者單因素分析有意義的指標(biāo)包括：WBC、C3、球蛋白、性別、腎功能不全進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明，合并腎功能不全及WBC升高的p SS-ILD患者可能易發(fā)生呼吸衰竭，詳見表3-14。

表3 -14 p SS-ILD合并呼吸衰竭的危險(xiǎn)因素分析

表3 -13 p SS-ILD非呼吸衰竭組與p SS-ILD呼吸衰竭組淋巴細(xì)胞亞群比較

4 討論

遺傳易感性可能在p SS發(fā)病機(jī)理中起作用[17]，一項(xiàng)研究表明，p SS患者的發(fā)病率隨著年齡的增加而增加[18]，合并肺間質(zhì)病變的患者早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷困難。

H RCT已被證明與病理學(xué)密切相關(guān)，可以正確診斷ILD[7-8]；研究顯示肺功能（PFT）結(jié)果與基于HRCT的診斷相符[9]。本研究使用HRCT檢測p SS中的肺部受累情況。研究顯示p SS-ILD組患者HRCT掃描結(jié)果，其中最常見的條索狀影（86.8%）、網(wǎng)格狀影（52.6%）及磨玻璃影（47.4%）；p SS-ILD患者在HRCT中更常出現(xiàn)NSIP（63.2%）和UIP（18.4%），其他研究觀察到肺部HRCT以NSIP（45%）和UIP（16%）較為常見[17]。肺部感染的患病率為21.05%，與基于4897名p SS患者研究的結(jié)果相似（16%）[19]；我們的研究中p SS患者發(fā)生肺間質(zhì)病變的發(fā)病率40%，比其他研究發(fā)病率高，考慮與我們所納入的患者為住院患者有關(guān)，臨床上常常癥狀較重，合并癥相對較多。

我們發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲、肺動脈高壓可能是干燥綜合征合并肺間質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素。發(fā)熱、白細(xì)胞、中性粒比值及CRP在p SS-ILD組與p SS-非ILD組患者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中發(fā)熱可作為p SS患者的臨床表現(xiàn)之一[3,20]，ESSDAI和Clin ESSDAI可評估疾病狀態(tài)[21-22]。

大量研究表明年齡，是肺間質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9,23-24]，在我們的研究中，p SS-ILD組和p SS-非ILD組患者之間年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年齡大是肺間質(zhì)病變和疾病進(jìn)展的潛在危險(xiǎn)因素，與這些研究結(jié)果一致。

PAH是以肺動脈壓升高和肺血管阻力增加為特征，在其亞型中，與免疫疾病相關(guān)[25]，目前認(rèn)為，血管病變以及免疫反應(yīng)共同導(dǎo)致肺動脈高壓的形成[26,27]，肺間質(zhì)病變也可能會促進(jìn)肺動脈高壓形成。本次研究結(jié)果也提示干燥綜合征合并肺動脈高壓可能是肺間質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素。

無論是否合并ILD，p SS患者的癥狀具有類似的臨床特征，包括雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)炎、皮疹、齲齒、腮腺炎的出現(xiàn)，結(jié)果與先前研究結(jié)果相似[24,28]，同時(shí)兩組之間也具有類似腺體外器官損害。

我們的研究中p SS-ILD組和p SS-非ILD組之間的患者ANA，抗Ro52及抗SSB自身抗體檢查結(jié)果中未發(fā)現(xiàn)明顯差異，與先前的研究結(jié)果相似[23]。盡管抗SSA抗體仍保留在2016 ACR/EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)中，但已將抗SSB抗體從標(biāo)準(zhǔn)中刪除。我們的研究中，血清學(xué)檢查結(jié)果中Ig G，Ig A，Ig M和補(bǔ)體成分的水平與p SS-非ILD組患者未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

CD4+T細(xì)胞促進(jìn)了早期免疫反應(yīng)[29,30]，其過度活化和數(shù)量的增加，分泌不同細(xì)胞因子并在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮不同功能，在p SS發(fā)病中的作用己得到廣泛認(rèn)可[31,32]。在我們研究中，探究了淋巴細(xì)胞及其亞群是否發(fā)展為ILD有關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，p SS-ILD組和p SS非ILD組患者外周血中淋巴細(xì)胞亞群之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

但僅少數(shù)研究者評估了p SS患者的ILD預(yù)后情況[33]，并發(fā)現(xiàn)ILD與p SS患者的機(jī)體狀態(tài)相關(guān)。我們將納入p SS-ILD組患者分為非呼吸衰竭組及呼吸衰竭組，通過兩組之間臨床癥狀、生化檢驗(yàn)、相關(guān)抗體及T淋巴細(xì)胞亞群等指標(biāo)比較，通過多因素分析提示腎功能不全及WBC升高的p SS-ILD患者可能更容易合并呼吸衰竭；單因素分析男性p SS-ILD患者可能更容易發(fā)展為呼吸衰竭，我們的研究結(jié)果表明球蛋白、WBC及C3在p SS-ILD非呼吸衰竭組與p SSILD呼吸衰竭組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，球蛋白升高與B淋巴細(xì)胞活化有關(guān)；兩組之間在臨床癥狀、抗體、淋巴細(xì)胞亞群以及其他血清學(xué)檢查結(jié)果中未發(fā)現(xiàn)其他差異。

p SS患者常常容易合并腎損害，發(fā)病率16.17%-33%，以腎小管酸中毒、下肢水腫、間質(zhì)性腎炎為主要表現(xiàn)；腎損害主要表現(xiàn)為免疫機(jī)制介導(dǎo)的間質(zhì)性腎炎[36]。腎功能不全容易引起水鈉液體潴留，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥表現(xiàn)出不同程度的肺水腫，通過引起肺泡上皮細(xì)胞的鈉-水轉(zhuǎn)運(yùn)體、鈉-鉀-ATP酶和水通道蛋白-5表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致肺血管通透性增加，肺泡液體清除率減少，肺水腫的形成[37]；腎功能不全也會引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境酸堿失衡[38]，導(dǎo)致代謝性酸中毒，可能會引起呼吸衰竭加重；本研究中發(fā)現(xiàn)，在p SS-ILD呼吸衰竭組患者較無呼吸衰竭的患者更容易出現(xiàn)腎功能不全。

綜上所述，年齡大于60歲、肺動脈高壓可能是原發(fā)性干燥綜合征患者合并間質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素。在p SS-ILD呼吸衰竭組患者較無呼吸衰竭的患者更容易出現(xiàn)腎功能不全。