馬玉景,郎曉猛,康 欣,劉建平

(河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院,河北 石家莊 050000)

潰瘍性結腸炎是一種以結直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)橹饕卣鞯穆苑翘禺愋阅c道炎癥性疾病,病變主要累及大腸黏膜及黏膜下層,以腹瀉、黏液膿血便、腹痛為主要臨床表現(xiàn)[1]。流行病學研究表明,在歐洲和北美潰瘍性結腸的發(fā)病率分別為24.3/10萬人,19.2/10萬人,在許多發(fā)展中國家,潰瘍性結腸炎的發(fā)病率也在逐年增加,年增長率為14.9%[2]。潰瘍性結腸炎的發(fā)病與遺傳易感性、上皮屏障缺陷、腸道菌群的變化、免疫失調等因素相關,但其發(fā)病機制尚未完全明確[3]。西醫(yī)將氨基水楊酸類制劑、糖皮質激素作為治療潰瘍性結腸炎的一線藥物,效果不明顯時選擇免疫抑制劑及生物制劑,但長期使用易產(chǎn)生毒副作用,且治療費用相對較高[4]。

潰瘍性結腸炎可歸屬于中醫(yī)“腸澼”“便血”“痢疾”“泄瀉”等范疇。青黛(含靛藍、靛玉紅)具有清熱解毒、斂瘡生肌的功效,對金黃色葡萄球菌、志賀氏痢疾桿菌等具有抗菌作用[5]。目前,應用青黛制劑治療潰瘍性結腸炎的臨床研究較多,但存在樣本量小、診斷及療效標準不統(tǒng)一、方法學欠合理等不足,青黛制劑治療潰瘍性結腸炎的療效及安全性尚未得出一致性定論。為客觀評價其療效和安全性,本研究搜集青黛制劑治療潰瘍性結腸炎的隨機對照試驗(RCT試驗),對其進行系統(tǒng)評價,以期為臨床決策提供有效的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

(1)研究類型 RCT試驗,無論是否采用盲法及分配隱藏方式。

(2)研究對象 潰瘍性結腸炎患者,符合下列診斷標準:國際公認、國家管理部門或國家級學術會議制定的標準,地區(qū)或省級會議制定的標準,權威書籍制定的標準,自擬標準(需病理診斷支持)。

(3)干預措施 ①對照組采用西藥治療或使用安慰劑,觀察組采用青黛制劑(包括散劑、膠囊、顆粒、糊劑等)治療。②對照組采用西藥治療,觀察組在對照組基礎上加用青黛制劑。兩組均不受劑型、劑量及給藥途徑限制,但應具有可比性。

(4)結局指標 包含下列指標中的1項或多項:臨床療效、腸鏡療效、中醫(yī)證候積分、藥物安全指標及不良反應。

1.2 文獻排除標準 患者合并嚴重心、肝、腎等臟器原發(fā)性疾病;無法獲取全文;重復發(fā)表的文獻;樣本量不足。

1.3 文獻檢索 計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文期刊服務平臺、Pub Med數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane臨床對照試驗中心注冊數(shù)據(jù)庫(CENTRAL),檢索時間為建庫至2021年6月,中文檢索詞包括“潰瘍性結腸炎”“青黛”,英文檢索詞包括“ulcerative colitis”“indigo naturalis”。

1.4 文獻篩選及資料提取 根據(jù)制定的檢索策略進行文獻檢索,將檢索獲得的文獻導入End Note X9軟件,并利用軟件的查重功能剔除重復文獻。根據(jù)納入與排除標準,通過閱讀文獻的題目與摘要,篩除不符合的文獻,剩余文獻通過閱讀全文做進一步篩選。以上工作由兩名研究人員獨立完成,如有分歧,與第3名研究人員一起討論,決定是否納入相關文獻。

1.5 文獻質量評價 采用Cochrane風險偏倚評估工具進行文獻質量評價,包括以下7個條目:隨機系列產(chǎn)生、分配方案隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結局的盲法評價、結局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚風險來源。分別對每個條目做出低偏倚風險、不清楚和高偏倚風險的判定。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Revman 5.3統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)為效應量,計量資料采用標準化均數(shù)差(SMD)為效應量,各效應量以95%可信區(qū)間(CI)計算。應用χ2檢驗和I2值進行異質性分析。若P＞0.10,I2＜50%,說明各研究間差異性小、同質性好,選擇固定效應模型;若P≤0.10,I2≥50%,說明各研究間差異性大,需分析異質性來源,進行亞組分析或敏感性分析,若仍不能找出異質性來源,則采用隨機效應模型。對未納入Meta分析的文獻進行定性分析。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻篩選 根據(jù)制定的檢索策略進行文獻檢索,初步檢索文獻1 032篇,利用End Note X9軟件查重后獲得153篇文獻,通過閱讀題目、摘要、全文篩查后,最終納入34篇文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 青黛制劑治療潰瘍性結腸炎文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 此次納入研究的文獻共計34篇[6-39],納入患者2 585例,其中觀察組1 370例,對照組1 215例。34篇文獻的基本信息見表1。

表1 青黛制劑治療潰瘍性結腸炎納入研究的基本信息

2.3 質量評價 納入的34篇文獻中14篇[13,16-18,23-25,27,29-31,36,38-39]采用隨機數(shù)字表法分組,15篇[6-7,10-12,14-15,19-22,26,32,34-35]僅提及了隨機字樣,兩篇[28,33]不清楚是否隨機分組,3篇[8-9,37]不正確隨機分組;3篇文獻[13,38-39]提及正確的分配方案隱藏;4篇文獻[13,17,29,39]使用正確盲法;1篇文獻[34]對結果評價者使用盲法;4篇文獻[13,23,29,31]有退出及失落患者例數(shù)說明,僅有兩篇文獻[13,23]對退出及失落患者原因進行描述,其余28篇數(shù)據(jù)完整。納入的34篇文獻[6-39]均未選擇性報告研究結論,且均無法判斷是否有其他偏倚來源,見圖2。

圖2 青黛制劑治療潰瘍性結腸炎納入文獻偏倚分析圖

2.4 Meta分析

(1)臨床療效 本研究納入的34篇文獻中,有32篇將臨床療效作為結局觀測指標,為標準對結局指標的等級分類,本研究將臨床治愈(完全緩解)、顯效(緩解)、有效(好轉、臨床應答)歸為有效組,無效歸為無效組,對結局指標進行二分類變量統(tǒng)計分析。本研究共納入患者2 497例,其中觀察組1 284例,對照組1 192例,異質性檢驗結果顯示,χ2＝65.68,P＝0.000 6＜0.1,I2＝50%,提示存在一定異質性,采用隨機效應模型合并效應量,RR＝1.17,95%CI(1.12,1.23),假設檢驗Z＝6.32,P＜0.000 01,差異具有統(tǒng)計學意義,表明青黛制劑治療潰瘍性結腸炎的臨床療效優(yōu)于對照組。根據(jù)觀察組不同的干預措施分為單獨給予青黛制劑與青黛制劑聯(lián)合西藥兩個亞組進行臨床療效的Meta分析。兩個亞組間進行異質性檢驗結果顯示,P＝0.94,I2＝0%,提示同質性較好,表明觀察組單獨給予青黛制劑與青黛制劑聯(lián)合西藥對潰瘍性結腸炎的臨床療效影響差異不大。見圖3。

圖3 青黛制劑治療潰瘍性結腸炎的臨床療效分析

(2)腸鏡療效 12篇文獻[6,7,12,13,15,21,123-124,29-30,36,39]將腸鏡療效作為結局觀測指標,共納入患者805例,其中觀察組435例,對照組370例,異質性檢驗結果顯示,χ2＝27.78,P＝0.010＜0.1,I2＝53%,提示存在一定異質性,依次剔除一個研究,剔除NAGANUMA M[39]的文獻后,異質性檢驗變化較大,結果顯示,χ2＝31.14,P＝0.41,I2＝4%,選擇固定效應模型進行敏感性分析,效應合并效應量,RR＝1.18,95%CI(1.14,1.22),假設檢驗Z＝5.92,P＜0.000 01,異質性檢驗變化較大因素為剔除的研究[39]以安慰劑為對照組,其他研究均以西藥為對照組。但假設檢驗結果與未進行敏感性分析前一致,因此不剔除該研究,差異具有統(tǒng)計學意義,表明觀察組優(yōu)于對照組。見圖4、5。

圖4 青黛制劑治療潰瘍性結腸炎的腸鏡療效分析

圖5 青黛制劑治療潰瘍性結腸炎腸鏡療效的敏感性分析

(3)中醫(yī)證候積分 有4篇文獻[6,13,15,22]將中醫(yī)證候積分作為結局觀測指標,對結局指標進行連續(xù)性變量統(tǒng)計分析,共納入患者445例,觀察組211例,對照組134例,異質性檢驗結果顯示,χ2＝1.73,P＝0.63,I2＝0%,提示同質性較好,采用固定效應模型進行效應合并效應量,SMD＝－0.41,95%CI(－0.64,－0.19),假設檢驗Z＝3.57,P＝0.004,差異具有統(tǒng)計學意義,表明青黛制劑治療潰瘍性結腸炎在改善中醫(yī)證候積分方面優(yōu)于對照組。見圖6。

圖6 青黛制劑治療潰瘍性結腸炎的中醫(yī)證候積分分析

2.5 安全性指標描述性分析 11篇文獻[6,10,12-13,17-18,23-24,30,38-39]描述了安全性指標的檢測,主要包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖等,其中4篇文獻[13,15,22,39]出現(xiàn)了安全性指標檢測的異常。仝戰(zhàn)旗等[13]的研究中,觀察組未出現(xiàn)安全指標檢測的異常,對照組部分患者用藥后出現(xiàn)谷丙轉氨酶(ALT)及谷草轉氨酶(AST)輕度升高,停藥后逐漸恢復正常。伍偉[15]的研究中,觀察組未出現(xiàn)安全指標檢測的異常,對照組出現(xiàn)肝功能損害1例,腎功能損害1例;周繼勇[22]的研究中,觀察組未出現(xiàn)安全性指標檢測的異常,對照組出現(xiàn)肝功能損害1例,腎功能損害1例;NAGANUMA M 2017[39]的研究中,觀察組出現(xiàn)輕度肝功能異常9例,對照組出現(xiàn)輕度肝功能異常6例。

2.6 發(fā)表偏倚 因漏斗圖適用于結局指標納入數(shù)量＞10篇的研究,故本研究針對臨床療效繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗,圖形呈現(xiàn)不對稱分布,表明存在發(fā)表偏倚的可能。針對腸鏡療效繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗,左右大致對稱,提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖7、8。

圖7 青黛制劑治療潰瘍性結腸炎的臨床療效漏斗圖

圖8 青黛制劑治療潰瘍性結腸炎的腸鏡療效漏斗圖

3 討論

中醫(yī)古籍中并沒有對潰瘍性結腸炎明確的記載,根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸于“痢疾”“腸澼”等范疇。該病病位在腸,與脾、胃、腎密切相關。根據(jù)潰瘍性結腸炎發(fā)病特點,中醫(yī)將其分為發(fā)作期和緩解期,發(fā)作期多因濕熱蘊結、腸道氣血不和,腸道濕邪停滯,濕熱之邪下注大腸,影響腸道的氣血正常運行,脈絡瘀阻所致[40],臨床多表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、里急后重、黏液膿血便、口干口苦、肛門灼熱,舌紅苔黃膩、脈滑數(shù)等,治療上應以祛除邪實為主,清熱化濕、調氣和血。緩解期以脾虛為主,脾化生氣血不足無法滋養(yǎng)腎之精氣,最終造成脾腎皆虛[41],臨床表現(xiàn)為面色萎黃、肢倦乏力、大便不成形、夾雜黏液、偶有腹部隱痛,舌淡或胖、邊有齒痕,苔薄白,在治療上以扶正為主,健脾益氣,補腎固本。

3.1 本系統(tǒng)評價的療效分析 本研究結果提示,青黛制劑較西藥、安慰劑,青黛制劑聯(lián)合西藥較單獨使用西藥,在改善臨床療效、腸鏡療效、中醫(yī)證候積分及安全性指標方面更佳。本研究共納入34篇文獻,青黛制劑治療潰瘍性結腸炎的臨床療效優(yōu)于對照組;觀察組與對照組相比,能更好地改善腸鏡療效、中醫(yī)證候積分,并且安全性指標檢測結果較好。

青黛,味咸、性寒,寒能清熱,咸入血、能軟堅散結,具有清熱解毒、涼血消斑、斂瘡生肌的功效。古代已有關于青黛治療痢疾的文獻記載,?本草蒙筌?言:“青黛咸寒,長于清熱解毒涼血,專清腸胃之邪熱,并止暴注?！?開寶本草?載:“青黛可摩敷熱瘡、惡腫、金瘡、下血、蛇犬等毒?！钡逵窦t為青黛的主要成分[42],用靛玉紅干預硫酸葡聚糖鈉誘導的潰瘍性結腸炎小鼠模型,結果顯示,腫瘤壞死因子-α、γ干擾素含量降低,緊密連接蛋白ZO-1表達增加,表明該藥具有修復腸上皮損傷,改善腸上皮屏障功能,消除腸道炎癥的作用[43]。有研究表明,口服青黛可以降低潰瘍性結腸炎大鼠的疾病活動指數(shù)、組織學損傷評分和髓過氧化物酶活性,增加緊密連接蛋白ZO-1表達,從而降低炎性反應和修復黏膜損傷,達到治療潰瘍性結腸炎的目的[44]。

3.2 本系統(tǒng)評價的局限性 本系統(tǒng)評價受納入文獻質量、方法學質量及干預措施選擇的影響,存在一定的局限性。①納入文獻。在文獻檢索方面,由于檢索條件的局限性,一些可能產(chǎn)生陰性結果的文獻尚未被檢索到,納入的研究大多為國內研究且質量偏低,造成一定程度的發(fā)表偏倚。②方法學質量。納入研究存在一定的偏倚風險,僅有14篇采用隨機數(shù)字表法分組,15篇僅提及了隨機字樣,兩篇不清楚是否隨機分組,3篇不正確隨機分組,僅有3篇提及正確的分配方案隱藏,其余文獻未提及分配方案的隱藏,主要影響文獻的選擇性偏倚。4篇文獻對研究者和受試者正確使用盲法,1篇文獻對結果評價者使用盲法,這在一定程度上會造成實施偏倚與測量偏倚。4篇文獻對退出及失落患者例數(shù)進行說明,僅有兩篇文獻對退出及失落患者原因進行描述,存在一定意義的隨訪偏倚。34篇文獻均未選擇性報告研究結論,因此不存在報告偏倚。34篇文獻由于不能獲得研究的原始資料,文獻是否具有其他偏倚具有不確定性。③干預措施的選擇。觀察組的劑型與給藥途徑差異較大,青黛制劑因混雜其他中藥成分而影響對潰瘍性結腸炎療效的判斷,給藥劑量及療程存在差異性較大的情況,未做到嚴格的完全對照與干預措施的一致性,這些都會對結果的穩(wěn)定性造成影響。由于大多數(shù)文獻并未進行詳細的隨訪描述,及不良反應、復發(fā)情況及安全性指標的檢測,藥物的安全性有待進一步研究驗證。

綜上所述,本研究提示青黛制劑在改善臨床療效、腸鏡療效、中醫(yī)證候積分方面及安全性方面具有優(yōu)勢,但受納入研究的文獻數(shù)量、文獻質量及觀察組的劑型與給藥途徑差異較大的影響,本系統(tǒng)評價尚不能充分證明青黛制劑治療潰瘍性結腸炎療效及安全性,今后有必要進行多中心、大樣本、高質量的RCT試驗予以證實,提高科研設計的嚴謹性、科學性與準確性:提高方法學水平,采用正確的隨機對照方式與分配隱藏方案,對研究者與受試者采取正確的盲法,做到對結果評價者亦使用盲法,建立長期隨訪和遠期指標檢測;嚴格把控文獻質量,盡量保證充足的樣本量和做到正確的樣本估計,采用公認的診斷標準、療效標準并且嚴格做到一致性,為中醫(yī)藥治療疾病療效的確切性提供更多高質量的臨床研究和強有力的循證依據(jù)[45]。