林宛璐，盧峰

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350001）

0 引言

支氣管哮喘由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道高反應(yīng)性炎癥性疾病；我國(guó)哮喘發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)成為世界上哮喘死亡率最高的國(guó)家之一[1]。抑郁表現(xiàn)為情緒低落、興趣減退、思維緩慢、語(yǔ)言動(dòng)作減少和遲緩、失眠等。焦慮是指一種緊張不安的狀態(tài)，常有心慌、恐懼、擔(dān)憂、惴惴不安等癥狀，甚則引起多汗、心動(dòng)過速等迷走神經(jīng)興奮的表現(xiàn)。哮喘是一種病程長(zhǎng)、遷延不愈的慢病，患者常流露出抑郁、焦慮等情緒。大量研究表明，哮喘與抑郁間或存在共同發(fā)病機(jī)制，使用治療哮喘的藥物或可加重焦慮抑郁情緒。

1 支氣管哮喘合并焦慮抑郁的流行病學(xué)特征

2019年《柳葉刀》發(fā)表中國(guó)成人肺部健康研究（CPH-Study）：在我國(guó)20歲以上人群中約有4.2%患哮喘，全國(guó)約有哮喘人口4500萬，其中約有1.1%的人患?xì)饬魇芟蓿_(dá)1300萬。不同性別、城市與農(nóng)村之間的患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。只有1/4的哮喘患者報(bào)告曾被醫(yī)生診斷。接受過正規(guī)的吸入性糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者僅有5.6%。研究顯示：與哮喘患病有關(guān)的環(huán)境因素和生活方式因素有：吸煙、使用生物燃料、暴露于高濃度PM2.5顆粒、在家暴露于霉菌、異常體重和受教育程度、過敏性鼻炎史、父母呼吸道疾病史等。[2]房莉穎等[3]對(duì)128 例門診及住院支氣管哮喘患者研究顯示，哮喘并發(fā)抑郁狀態(tài)的患者占 46.9% 。

在臨床中，越來越重視社會(huì)-心理-生物醫(yī)療模式。哮喘作為身心疾病也受現(xiàn)代社會(huì)快速發(fā)展和工作、生活壓力加大等因素，加上疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，疾病重復(fù)發(fā)作和加重引起的生活質(zhì)量下降，以及患者本身的體質(zhì)因素的影響，伴發(fā)抑郁、焦慮越來越多。孔艷玲于今年一項(xiàng)對(duì)哮喘患者179例及其主要照顧179例作為研究對(duì)象進(jìn)行焦慮、抑郁情況調(diào)查及相關(guān)因素分析提示，哮喘患者廣泛存在焦慮、抑郁等心理癥狀,影響因素：照顧者的抑郁和焦慮評(píng)分高、藥物治療效果及副作用、醫(yī)保種類、婚姻不幸福、哮喘控制評(píng)分低、居住環(huán)境差等[4]。Joaquín Sastre等[5]納入了3182名西班牙中度至重度哮喘患者，依據(jù)醫(yī)院焦慮和抑郁量表評(píng)分，調(diào)查哮喘伴抑郁、焦慮情況，分別有24.2%和12%的哮喘患者伴有焦慮和抑郁。

中醫(yī)研究方面，楊惠琴[6]等將305例支氣管哮喘急性發(fā)作的患者分為寒哮、熱哮、風(fēng)痰哮、燥邪傷肺、肝郁5型，了解哮喘患病率，性別分布，證型構(gòu)成比，誘發(fā)因素構(gòu)成比，不同證型與情緒障礙的相關(guān)性等。結(jié)果顯示：女性哮喘患者占64%，證型主要有肝郁、燥邪傷肺、熱哮，誘因以外感、過敏、情志為主。哮喘伴抑郁的患病率為48.9%.哮喘伴抑郁患者以肝郁型為主占75.8%，燥邪傷肺型占20.1%。哮喘伴抑郁主要與肝郁相關(guān)。哮喘發(fā)作誘因中情志因素占23%。怒傷肝，肝氣犯肺，肺氣不能肅降則喘促氣急。說明情志因素與哮喘的發(fā)作存在一定相關(guān)性。

2 支氣管哮喘合并焦慮抑郁的發(fā)病機(jī)制

2.1 中醫(yī)病因病機(jī)

哮喘即“哮病”“哮證”。在古籍中已有詳細(xì)記載。在東漢時(shí)期，《金匱要略》曰：“咳而上氣，喉中水雞聲”，對(duì)其發(fā)作時(shí)的癥狀做了闡述。而“哮喘”這一病名被首次提出，是在元代的《癥因脈治》中。至明代，醫(yī)家虞摶進(jìn)一步區(qū)分了哮與喘，“哮以氣息言，喘以聲響言”。后世醫(yī)家總結(jié)出：“哮必兼喘，喘未必兼哮”，故一般統(tǒng)稱為哮喘。

郁哮等與情志失調(diào)有關(guān)。哮病有“伏痰”宿根，是發(fā)病基礎(chǔ)。外邪入侵，吸入煙霧花粉，飲食不當(dāng)，情志失調(diào)，體虛病后是病因?！秲?nèi)經(jīng)》曰：“木得土而達(dá)”。當(dāng)情志不遂，肝失疏泄，肝氣郁結(jié)，木不疏土，或郁怒傷肝，肝氣橫逆，木旺乘土，脾失健運(yùn)，痰濁內(nèi)生，郁哮得發(fā)。有研究發(fā)現(xiàn)，肝主疏泄類似于西醫(yī)的下丘腦-垂體-腎上腺功能，此軸與哮喘、抑郁發(fā)病相關(guān)?！氨癁榉沃尽?，過度悲傷使肺氣抑郁，《理虛元鑒》曰“肺氣一傷，百病風(fēng)起，風(fēng)則喘”，肺氣既傷，成為“潛病之臟”，邪從外入和情志內(nèi)傷可致肺氣失宣。氣道攣急，風(fēng)哮發(fā)作。抑郁等情緒變化可引起氣道植物神經(jīng)紊亂、免疫力異常、組胺等物質(zhì)釋放，出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性變化[7]。晁恩祥教授通過總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，提出“風(fēng)哮”的病名，且以“風(fēng)盛攣急”來解釋“風(fēng)哮”的病機(jī)，其癥多見有鼻癢、咽癢等過敏反應(yīng)癥狀，有“善行而數(shù)變”的特點(diǎn)。與各病因引起的免疫異常有關(guān)，包括情志失調(diào)，抑郁類似于“腎陽(yáng)虛”，腎陽(yáng)虛可致氣機(jī)郁滯，氣滯血瘀，水液運(yùn)輸停滯，聚而生痰，互為加劇，致五臟失調(diào)，因寒誘發(fā)，加之素體陽(yáng)虛，痰從寒化，寒哮發(fā)作。情志致病易傷心神，也易傷脾腎等，“悲哀憂愁則心動(dòng)，心動(dòng)則五臟六腑皆搖”。情志抑郁花火，木火刑金，或火熱之邪內(nèi)侵，導(dǎo)致心火上炎致熱哮[8]。

對(duì)哮病的認(rèn)知偏差可致抑郁，心神能調(diào)節(jié)、統(tǒng)攝情志，“任物者謂之心”，平素有心神不寧者，更易出現(xiàn)對(duì)疾病的認(rèn)知偏差，可出現(xiàn)抑郁等情緒反應(yīng)。王永炎院士提出了 “虛氣留滯”的創(chuàng)新病機(jī)概念-元?dú)馓澨?，臟腑功能下降，可致氣血津液等發(fā)生郁滯，導(dǎo)致氣機(jī)郁滯、血液瘀滯、痰液凝聚、 經(jīng)絡(luò)不暢的病理過程，強(qiáng)調(diào)以氣郁為先，氣虛為本，痰濁為漸，瘀血為著，毒熱為損的病理特點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道了抑郁癥的新的發(fā)病機(jī)制-“虛氣留滯[9]，哮病繼發(fā)抑郁類似于“虛氣留滯”機(jī)制， 哮病的“虛氣留滯”可引起繼發(fā)性抑郁?！胺闻c大腸相表里”，《素問.咳論》曰“肺咳不已，大腸受之”。哮喘可影響大腸菌群和免疫，而腸與腦之間通過腸道菌群代謝產(chǎn)物如5-HT和免疫因子和迷走神經(jīng)等進(jìn)行雙向溝通，從而影響情緒，引發(fā)抑郁[10]。

2.2 西醫(yī)共病機(jī)制

2.2.1神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺是一種廣泛分布于人體組織中重要的調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)遞質(zhì)，多分布于大腦皮層和神經(jīng)突觸中。已知5-HT的缺乏或再攝取受抑制可引起情緒低落，興趣下降，緊張不安等表現(xiàn)，是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制之一[11]。相關(guān)研究表明，5-HT及其轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）也與哮喘發(fā)作的相關(guān)。林玲[12]等對(duì)浙江臺(tái)州漢族哮喘病例與健康志愿者進(jìn)行對(duì)比研究。研究結(jié)果表明：5-HTT 基因多態(tài)性兩組有顯著差異，5-HTT 的表達(dá)使哮喘伴焦慮的風(fēng)險(xiǎn)增加。Stin2.10等位基因攜帶者可能為發(fā)生哮喘易感因素。哮喘伴抑郁組 Stin2.10/Stin2.12、Stin2.12/Stin2.12 基因 頻率的表達(dá)和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究表明哮喘和抑郁之間可能存在一定遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制。陳仁智[13]等認(rèn)為SLC6A4基因的表達(dá)水平下降可能是哮喘及抑郁二者共病的機(jī)制之一。Yang, Yuan等[14]認(rèn)為5-HTT基因多態(tài)性與哮喘和哮喘伴焦慮有關(guān)。

2.2.2下丘腦-垂體-腎上腺軸 (HPAA )和免疫HPAA 對(duì)人體各種活動(dòng)起“總調(diào)節(jié)”作用。已經(jīng)證實(shí)，哮喘患者吸入較大劑量二丙酸倍氯米松可抑制HPAA，15%的哮喘患者可能有顯著的抑制，導(dǎo)致一系列臨床表現(xiàn)，包括免疫異常、心理異常等[15]。HPAA軸參與過敏過程的反應(yīng)，這可能也包括海馬等大腦區(qū)域的反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，過敏性鼻炎（AR）患者與海馬中的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素6 (IL-6)等的顯著上調(diào)有關(guān)，導(dǎo)致與AR相關(guān)的神經(jīng)功能缺陷，包括抑郁、焦慮。AR與哮喘（ASthma）被稱為同一氣道，同一疾病，因此，支氣管哮喘與抑郁也可能存在同一機(jī)制[16]。神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫之間存在雙向通道。心理壓力可以通過這種雙向關(guān)系改變免疫反應(yīng)。心理應(yīng)激原的刺激促使腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素。外周促炎細(xì)胞因子，也可刺激大腦，導(dǎo)致腎上腺釋放糖皮質(zhì)激素。過多的抗炎應(yīng)激激素，如皮質(zhì)醇，會(huì)使宿主因相免疫受抑制，使人體易受感染。若HPAA功能異常，應(yīng)激反應(yīng)激活減少，可導(dǎo)致免疫炎癥性疾病，如過敏性哮喘。感染后人體細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子a- (TNF -α)，白細(xì)胞介素IL-1、IL-6、干擾素(IFNs)可誘發(fā)精神不振、無法集中注意力、情緒低落、嗜睡、快感缺乏和食欲不振等抑郁癥狀[17]。免疫分子能夠影響HPAA反應(yīng)，細(xì)胞因子和抑郁癥有關(guān)。有腫瘤患者在化療期間使用細(xì)胞因子可誘導(dǎo)抑郁發(fā)作，使用抗抑郁藥物可以預(yù)防這種抑郁發(fā)作。同樣，在精神心理疾病中，中樞細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)被激活，也可影響HPAA。這種激活可能與壓力、遺傳易感性等有關(guān)[18]。

2.2.3其它發(fā)病可能機(jī)制Michael S Benninger等[19]提出“慢性喉咽迷走神經(jīng)病變”?？赡芘c迷走神經(jīng)喉部分支的感覺障礙有關(guān)。其中傳入反射超敏反應(yīng)是常見的機(jī)制，與感染、過敏、哮喘等有關(guān)。表現(xiàn)為慢性咳嗽。慢性咳嗽在沒有這些刺激的情況下仍會(huì)發(fā)生咳嗽?？赡苁峭ㄟ^迷走神經(jīng)等通路，中樞致敏性增高。三環(huán)抗抑郁藥阿米替林在慢性咳嗽治療中有效。說明哮喘患者氣道感覺神經(jīng)反射異?？赏ㄟ^迷走反射等通路使中樞致敏。氣道迷走神經(jīng)反射異?？梢l(fā)氣道痙攣，同時(shí)可能導(dǎo)致大腦中樞迷走神經(jīng)過度表達(dá)。若大腦中樞迷走神經(jīng)過度表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致抑郁發(fā)病。Lewkowich等[20]提出動(dòng)物模型身上研究哮喘與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的相關(guān)性。表明影響哮喘嚴(yán)重程度的因素也可能通過某種機(jī)制影響中樞神經(jīng)免疫改變和行為表現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)哮喘動(dòng)物大腦th17相關(guān)的炎癥介質(zhì)顯著增加，觀察到血腦屏障受損的小膠質(zhì)細(xì)胞改變，出現(xiàn)免疫細(xì)胞在腦內(nèi)表達(dá)了炎癥反應(yīng)。顯示哮喘與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系和共病相關(guān)性。另外某些哮喘患者糖皮質(zhì)激素受體GR的結(jié)構(gòu)和功能紊亂，也會(huì)影響哮喘患者的特質(zhì)焦慮水平[21]。

3 支氣管哮喘合并焦慮抑郁的治療

3.1 中醫(yī)治療

依據(jù)以下原則：發(fā)時(shí)治標(biāo)，平時(shí)治本。由于痰濁是本病之宿根，故發(fā)時(shí)以宣肺豁痰為主，并根據(jù)癥候寒熱之屬性，或宣肺散寒，豁痰平喘或宣肺清熱，滌痰利氣。治本主要從肺、脾、腎著手，區(qū)別不同的癥候，補(bǔ)益肺脾，補(bǔ)土生金或肺腎雙補(bǔ)。其它治療方法有古方，針灸，學(xué)位埋線，貼敷法等。同時(shí)要做好院后預(yù)防復(fù)發(fā)。特別是伴有情緒障礙的患者，還要加強(qiáng)居家護(hù)理，增加治療依從性[22]。劉寶君等研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷對(duì)皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元損傷有保護(hù)作用[34]，說明補(bǔ)腎中藥不僅對(duì)HPAA有改善作用，而且對(duì)其更高位調(diào)節(jié)系統(tǒng)海馬也有調(diào)節(jié)作用，而海馬和HPAA參與抑郁發(fā)生和哮喘發(fā)作，說明中藥溫補(bǔ)腎陽(yáng)的方法對(duì)哮喘和抑郁有干預(yù)作用，并與改善HPAA功能相關(guān)。何沂[24]等從郁論治，以疏理肝氣、肝肺同調(diào)和祛風(fēng)化痰為法，顯著減輕了患者的臨床癥狀，明顯改善了患者抑郁情緒。文中提到了活血化瘀治療與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為哮喘患者氣道周圍處于高凝狀態(tài)相象[25]。王燕平等[26]以背部肺俞、大椎、定喘為主，再加用內(nèi)關(guān)、印堂、三陰交、神門、百會(huì)等穴調(diào)神針刺治療，能夠有效減輕支氣管哮喘伴發(fā)抑郁癥狀。 還有醫(yī)者使用清風(fēng)散、脫敏散、哮喘靈秘丹研究調(diào)整人體免疫機(jī)能而產(chǎn)生脫敏效應(yīng)，從而達(dá)到根治哮喘的目的，那么哮喘伴抑郁可隨之好轉(zhuǎn)。

3.2 西醫(yī)治療

大量研究證明支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥，氣道炎癥在緩解期仍然存在。糖皮質(zhì)激素對(duì)控制哮喘患者的氣道炎癥效果顯著。給藥方法以吸入為主，因此可長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療[27]。目前治療支氣管哮喘的藥物有長(zhǎng)效（腎上腺素）β2受體激動(dòng)劑，用短效（腎上腺素）β2受體激動(dòng)劑如福莫特羅，短效毒蕈堿拮抗劑，如沙丁胺醇和異丙托溴銨溶液以及新的吸入性糖皮質(zhì)激素藥物和制劑。T細(xì)胞2細(xì)胞因子抑制劑甲磺司特。甲磺司特可抑制白細(xì)胞介素IL-4、IL-5的產(chǎn)生和IgE的合成，減少嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，減輕氣道高反應(yīng)性。該藥是我國(guó)研制的新藥，為口服制劑，安全性好。

臨床上選擇將5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥廣泛用于抗抑郁治療。吳蔚，凌學(xué)鋒[28]對(duì)支氣管哮喘伴焦慮抑郁患者60例進(jìn)行黛力新干預(yù)研究，提出黛力新與信必可能聯(lián)合用于治療支氣管哮喘伴焦慮抑郁患者，對(duì)二者均有效。Tran Liem等[29]在另一項(xiàng)薈萃分析顯示，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）艾司西酞普蘭對(duì)緩解成人哮喘伴抑郁沒有作用。Nasreen Sayed等[30]采用艾司西酞普蘭治療哮喘合并重度抑郁癥患。顯示與安慰劑相比，艾司西酞普蘭可顯著改善哮喘癥狀，減少糖皮質(zhì)激素使用量。然而，兩組的抑郁癥狀改善程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。哮喘伴抑郁的治療仍有待進(jìn)一步研究，中西醫(yī)結(jié)合治療有可能獲益。

4 結(jié)語(yǔ)

支氣管哮喘是與遺傳、環(huán)境因素、精神、神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、抵抗力、疾病病情、健康狀態(tài)、康復(fù)等相互作用的復(fù)雜臨床疾患。心理因素通過影響神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)參與支氣管哮喘發(fā)病，同時(shí)影響哮喘治療的依從性。健康良好的心理可以減少發(fā)作次數(shù)，減輕發(fā)作的嚴(yán)重程度以及提高生活質(zhì)量。支氣管哮喘是一個(gè)身心疾病，臨床中應(yīng)對(duì)身心進(jìn)行整合管理。西醫(yī)對(duì)各種分子機(jī)制的研究，靶向藥物的研究，規(guī)范預(yù)防和綜合管理技術(shù)等研究方面不斷取得成果，對(duì)哮喘與抑郁的共同發(fā)病機(jī)制也有很多報(bào)道。這對(duì)解決哮喘伴抑郁等消極影響因素提供了學(xué)術(shù)支撐。但實(shí)際臨床中對(duì)哮喘的心理影響因素缺乏了解，也缺乏必要的心理調(diào)適技術(shù)。中醫(yī)在哮病的病因病機(jī)、辯證分型，辨證論治等方面歷史悠久。因此，開展對(duì)哮喘與心理因素的關(guān)系、干預(yù)方法等方面的中西醫(yī)結(jié)合研究，將給患者的治療、管理帶來更多益處。