韓麗珠, 陳長春

單克隆丙種球蛋白病是由一組異質(zhì)性疾病組成,其特征在于B淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞大量增殖產(chǎn)生免疫球蛋白(M蛋白)[1]。該疾病譜表現(xiàn)復(fù)雜,可侵及心臟、腎臟、皮膚、神經(jīng)及肝臟等。其中以周圍神經(jīng)病起病的案例,國內(nèi)外報(bào)道較少。本文主要介紹1例由周圍神經(jīng)起病的單克隆丙種球蛋白病。

1 臨床資料

患者,男,70歲,因“雙手麻木伴行走不穩(wěn)5 y漸加重”入院?；颊? y前開始出現(xiàn)雙手部分手指麻木,1 y后開始出現(xiàn)雙手掌麻,且伴有行走不穩(wěn),摔倒數(shù)次,曾就診我科,診斷“周圍神經(jīng)病、腦梗死、慢性乙型肝炎、肝硬化”。予以營養(yǎng)神經(jīng)、抗乙肝病毒治療。后因發(fā)現(xiàn)肝臟腫瘤數(shù)次就診外院介入科,予以介入微創(chuàng)治療。期間患者癥狀逐漸加重,且開始出現(xiàn)四肢不自主抖動,持物時(shí)明顯。既往否認(rèn)高血壓、糖尿病病史。個(gè)人史：吸煙史：20支/d,吸煙20 y,已戒；飲酒史：半斤/d,飲酒20 y,已戒；無相應(yīng)家族史。

入科查體：神志清楚,答問切題,音調(diào)震顫,軟腭震顫,兩瞳孔等大等圓,直徑3.0 mm,光敏,眼球運(yùn)動自如,眼震(-),鼻唇溝對稱,伸舌居中,頸軟。四肢意向性震顫,四肢肌力V級弱,四肢肌張力正常,雙側(cè)病理征未引出,四肢手套-襪套樣淺感覺減退,左上肢肩關(guān)節(jié)以下震動覺消失,右上肢肘關(guān)節(jié)以下震動覺消失,雙上肢位置覺、運(yùn)動覺部分減退,雙下肢位置覺、運(yùn)動覺、震動覺均消失,四肢腱反射未引出,雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)不準(zhǔn),Romberg征睜閉眼(+),雙下肢輕度浮腫并可見數(shù)個(gè)高于皮膚表面的贅生物,心肺腹檢查未見異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)、尿常規(guī)、葉酸測定、BNP、血清維生素B12、甲狀腺功能、血糖、血清酮、血清銅藍(lán)蛋白、血氨、風(fēng)濕指標(biāo)、免疫組合、血管內(nèi)皮生長因子、血清免疫球蛋白：正常。甲胎蛋白 50.90(ng/ml)↑,糖類抗原199 54.20(U/ml)↑；腦脊液壓力210 mmH2O,腦脊液常規(guī):白細(xì)胞 2.00(106/L) ,紅細(xì)胞 0.00(109/L)；腦脊液生化:蛋白 960.20(mg/dl)↑,氯化物 108.00(mmol/L)↓,糖 5.32(mmol/L)↑,腺苷脫氨酶1.00(U/L)。腦脊液及血清副腫瘤綜合征抗體檢測陰性。郎飛結(jié)相關(guān)抗體陰性。血清免疫固定電泳提示：單克隆免疫球蛋白類型為：IgG-λ。

影像學(xué)檢查：胸部多排CT常規(guī)平掃、心臟彩超基本正常。頭部MRI平掃提示多發(fā)性腦梗死。肝膽胰脾彩超：部分肝內(nèi)膽管擴(kuò)張。

電生理檢查：四肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度：(1)左右腓總神經(jīng)、左右脛神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)未引出誘發(fā)電位；左右正中神經(jīng)、左右尺神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度明顯減慢,伴遠(yuǎn)端潛伏期明顯延長及波幅下降。(2)左右腓淺神經(jīng)、左右腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)未引出誘發(fā)電位；左右正中神經(jīng)、左右尺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度明顯減慢,伴波幅下降。周圍神經(jīng)損害明顯。皮膚病理檢查：雙下肢遠(yuǎn)端皮膚改變?yōu)閷こｐ?、過度角化。

骨髓檢查：骨髓細(xì)胞學(xué)、染色體核型分析、淋巴造血系統(tǒng)腫瘤免疫分型、血液病原液熒光雜交(Fish)檢測均正常。

2 討 論

通過定位分析,該患者周圍神經(jīng)損傷明顯。針對病因,起初,我科重點(diǎn)考慮副腫瘤綜合征或慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)。但患者現(xiàn)無腫瘤證據(jù),副腫瘤綜合征抗體指標(biāo)正常,故副腫瘤綜合診斷依據(jù)不足。郎飛結(jié)相關(guān)抗體陽性的CIDP變異型患者可出現(xiàn)類似手套-襪套樣感覺減退、感覺性共濟(jì)失調(diào)以及肢體震顫等。該患者臨床表現(xiàn)與腦脊液結(jié)果與CIDP變異型高度吻合。但進(jìn)一步完善郎飛結(jié)相關(guān)抗體陰性,提示我們?nèi)孕杩紤]其他疾病可能。通過查閱文獻(xiàn),我們完善血清免疫固定電泳及其他檢查提示患者血清中存在IgG-λ型單克隆免疫球蛋白,最終診斷單克隆丙種球蛋白病。

目前國內(nèi)外報(bào)道的與周圍神經(jīng)病相關(guān)的單克隆丙種球蛋白病以IgM型多見,而IgG或IgA型周圍神經(jīng)病不常見[2]。本篇為1例IgG-λ型周圍神經(jīng)病患者,目前國內(nèi)外報(bào)道較少。該病導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制并不完全清楚,有病理學(xué)提示存在脫髓鞘和髓鞘增厚,考慮可能與反復(fù)的脫髓鞘及髓鞘生成相關(guān)[2,3]。因主要導(dǎo)致脫髓鞘,故該病主要累及感覺,運(yùn)動累及較少。該患者同樣感覺障礙大于運(yùn)動障礙。

目前可以引起周圍神經(jīng)病的單克隆免疫球蛋白疾病主要有：POMES綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥、淀粉樣變性、慢性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病變伴有眼肌麻痹、M 蛋白和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體病 (CANOMAD)以及意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)等。結(jié)合該患者,除了周圍神經(jīng)損害、感覺性共濟(jì)失調(diào)及姿勢性震顫外,無其他臟器損害、皮膚的改變及眼肌麻痹癥狀,骨髓穿刺結(jié)果也完全正常。故臨床重點(diǎn)考慮MGUS及無癥狀(冒煙型)多發(fā)性骨髓瘤(SMM)。

根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)及國際骨髓工作組的指南[4],診斷無癥狀(冒煙型)多發(fā)性骨髓瘤需滿足下面的第(3)條+第(1)/(2)條：(1)血清單克隆M蛋白≥30 g/L,24 h尿輕鏈≥0.5 g；(2)骨髓單克隆漿細(xì)胞比例10%～59%；(3)無相關(guān)器官及組織的損害。診斷MGUS需滿足以下3點(diǎn)[4]：(1)血清單克隆免疫球蛋白(M蛋白)濃度<30 g/L；(2)骨髓單克隆漿細(xì)胞<10%；(3)缺乏大由漿細(xì)胞增殖異常造成的終末器官損害,如高鈣血癥、腎功能不全、貧血、溶骨性改變。由此可見,區(qū)分SMM和MGUS的關(guān)鍵在于血清M蛋白的濃度及骨髓中單克隆漿細(xì)胞的比例。該患者骨髓細(xì)胞學(xué)及免疫分型均未見異常漿細(xì)胞增殖,且血清免疫球蛋白AGM正常,雖未進(jìn)行血清M蛋白濃度測量,但可推斷血清M蛋白異常增殖少,考慮MGUS可能性大。

MGUS是單克隆丙種球蛋白病中最常見的一類,惡化的漿細(xì)胞疾病的前期[5]。50歲以上患者大約有3.2%可檢測出這種疾病,而70歲以上大約有5.3%[6]。這些患者中大約有17%～71%的人可伴有周圍神經(jīng)病[2,7],且以IgM型居多。但也有研究指出[8]MGUS伴發(fā)的周圍神經(jīng)病中以非IgM型居多,本文也是1例IgG型患者。如果周圍神經(jīng)病是該病的一個(gè)特征的話,那么我們可以通過識別這個(gè)特征來較早的發(fā)現(xiàn)一些潛在的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。但由于MGUS多是引起脫髓鞘損害,且臨床表現(xiàn)與CIDP相似,故誤診率極高。進(jìn)一步完善脫髓鞘相關(guān)抗體及M蛋白檢測等可進(jìn)一步明確診斷。關(guān)于該病的治療,IgM型MGUS可考慮采用丙球、大劑量激素沖擊、免疫抑制劑等治療,但都缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)研究。且由于該病發(fā)病年齡晚、進(jìn)展緩慢、癥狀較輕,且治療效果較差,部分患者可能藥物副作用大于獲益,故需要在治療前與患者充分溝通,是否采取相應(yīng)治療。而IgA或IgG型MGUS伴發(fā)周圍神經(jīng)病的報(bào)道較少[7,9],且臨床表現(xiàn)多樣,可表現(xiàn)為長度依賴的感覺運(yùn)動軸突型神經(jīng)病或類似CIDP的臨床表現(xiàn)。治療上建議采用跟CIDP一樣的治療方法[10]。

由于MGUS藥物治療尚無定論,所以長期的隨訪就顯得尤為重要。每年大約有1%的MGUS患者可進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥、淀粉樣變性等[11,12]。有研究者指出 M 蛋白濃度的增加可以預(yù)測MGUS的進(jìn)展[13]。因此,下一步對該患者隨訪,除了臨床癥狀的觀察外,還應(yīng)進(jìn)行M蛋白濃度的檢測。

臨床上碰到周圍神經(jīng)病的患者,除常見的炎癥、代謝等因素外,還應(yīng)考慮免疫性病因,如慢性炎性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病、單克隆丙種球蛋白病可能。特別是單克隆丙種球蛋白病,由于該病主要為血液系統(tǒng)疾病,以周圍神經(jīng)病起病的臨床報(bào)道較少,容易與慢性炎性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病相混淆,希望引起神經(jīng)科同仁的重視。