張 歡，甘 霖，吳百華，施 苗，張 纓，賴(lài)關(guān)淑媛綜述，于 澎，董 銘審校

巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(giant cell arteritis,GCA)是一種累及大中型動(dòng)脈的炎癥性疾病。顳動(dòng)脈是最常見(jiàn)的受累血管，其他常見(jiàn)的受累動(dòng)脈還包括主動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、腋窩動(dòng)脈、眼動(dòng)脈、枕動(dòng)脈和椎動(dòng)脈等。動(dòng)脈炎癥可引起血管損傷，從而導(dǎo)致血管狹窄、閉塞甚至動(dòng)脈瘤，由此造成嚴(yán)重的功能障礙，包括視力喪失、肢體缺血缺氧壞死以及卒中等。GCA的急性臨床表現(xiàn)使患者常首先就診于神經(jīng)科，雖然這些情況可能還需要眼科醫(yī)生以及風(fēng)濕科醫(yī)生等多學(xué)科的共同治療，但神經(jīng)科醫(yī)生在診療過(guò)程中及時(shí)辨別并考慮到該病的可能性極為重要，早期診斷和治療該病可能會(huì)延長(zhǎng)患者的生命或挽救視力，改善患者預(yù)后。為提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，本文從該病的流行病學(xué)及病因、病理生理學(xué)、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷及治療等方面進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)及病因

GCA通常發(fā)生在50歲以上的人群，平均發(fā)病年齡為70歲[1]。女性患GCA的可能性比男性高2.5%[2]。GCA是一種北歐血統(tǒng)人群中較為常見(jiàn)的疾病，在斯堪的納維亞和北美人群中，也報(bào)道了類(lèi)似流行病學(xué)。目前GCA的綜合發(fā)病率約為每10萬(wàn)50歲以上的人群中有10例，但這一數(shù)字因地點(diǎn)而發(fā)生改變，發(fā)病率最高的是斯堪的納維亞半島，每10萬(wàn)人中約有21.57人患病，其次是北美和南美(10.89人/10萬(wàn))、歐洲(7.26人/10萬(wàn))、大洋洲(7.85人/10萬(wàn))[3]。GCA的發(fā)病率與緯度存在一定相關(guān)性。全球范圍內(nèi)，GCA的研究報(bào)告大多數(shù)是以北歐血統(tǒng)人口為基礎(chǔ)，這可能是北歐人群患有較高GCA頻率的原因,我國(guó)人群的具體發(fā)病率目前尚缺乏明確數(shù)據(jù)[3,4]。

GCA的確切病因目前尚不清楚，可能與遺傳、環(huán)境、感染和自身免疫等多種因素相互作用有關(guān)。通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association studies,GWAS)發(fā)現(xiàn)HLA基因與GCA的發(fā)生和并發(fā)癥的增加相關(guān)，尤其是HLA BR1*04等位基因，研究發(fā)現(xiàn)攜帶該基因的人群患GCA的風(fēng)險(xiǎn)更高，發(fā)生GCA并發(fā)癥(如視力喪失)的風(fēng)險(xiǎn)更高，對(duì)糖皮質(zhì)激素的抵抗也更強(qiáng)[5,6]。此外，也有與GCA相關(guān)的非HLA基因，包括PTPN22、LRRC32、IL17A、IL33等。目前已經(jīng)明確的基因大多與內(nèi)皮功能、先天免疫系統(tǒng)、細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體等有關(guān)[7]。

2 病理生理學(xué)

GCA是一種以細(xì)胞免疫為主要特征的疾病，其病理生理學(xué)特征與機(jī)體對(duì)血管內(nèi)皮損傷的不當(dāng)反應(yīng)有關(guān)。典型的GCA組織學(xué)改變包括動(dòng)脈壁炎癥、內(nèi)部彈力層碎裂、內(nèi)膜增厚。盡管GCA得名于多核巨細(xì)胞，但僅在一半顳動(dòng)脈活檢中可見(jiàn)多核巨細(xì)胞，考慮與CD4輔助T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成的肉芽腫性炎癥浸潤(rùn)相關(guān)[8]。

GCA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前考慮在環(huán)境或感染等因素的作用下，通過(guò)刺激血管外膜未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞表面的膜識(shí)別受體，如toll樣受體(toll like receptor，TLR)，使樹(shù)突狀細(xì)胞成熟且釋放CCL-19、CCL-21趨化因子和IL-6、IL-12、IL-18、IL-1β等細(xì)胞因子，CCL-19、CCL-21招募幼稚的CD4輔助T細(xì)胞，部分CD4輔助T細(xì)胞在IL-6的影響下分化為T(mén)h-17細(xì)胞，Th-17細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-17、IL-21、IL-22、IL-23，其他CD4輔助T細(xì)胞在IL-12的作用下分化為T(mén)h-1細(xì)胞釋放干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)。血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle,VSM)在IFN-γ作用下釋放細(xì)胞因子招募單核細(xì)胞，同時(shí)單核細(xì)胞在IFN-γ的影響下分化為巨噬細(xì)胞或多核巨細(xì)胞。IFN-γ作為一種有效的巨噬細(xì)胞激活劑，可導(dǎo)致血管損傷，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這些巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放活性氧、細(xì)胞膜中的過(guò)氧化物磷脂、金屬蛋白酶-2(mentalloproteinase-2,MMP-2)與VSM釋放的金屬蛋白酶-9(mentalloproteinase-9,MMP-9)一起破壞細(xì)胞基質(zhì)蛋白，如彈性蛋白，導(dǎo)致內(nèi)部彈力層碎裂，驅(qū)動(dòng)血管重構(gòu)。VSM釋放的CXCL10-11細(xì)胞因子通過(guò)招募CD8輔助T細(xì)胞，使其釋放細(xì)胞毒性穿孔素?；罨木奘杉?xì)胞、損傷的VSM、多核巨細(xì)胞均會(huì)釋放血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)，導(dǎo)致內(nèi)膜增生、新生血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積，最終導(dǎo)致中大動(dòng)脈管腔狹窄[9,10]。

3 臨床表現(xiàn)

GCA是一種包括顱GCA、大血管GCA(large-vessel GCA,LV-GCA)和風(fēng)濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica,PMR)的臨床綜合征[11]。GCA臨床表現(xiàn)主要集中于顱部癥狀，特別是頭痛、顳動(dòng)脈壓痛或腫脹，約有2/3的患者主訴為新發(fā)頭痛。在多達(dá)一半的GCA患者中，可出現(xiàn)非特異性的全身癥狀，如發(fā)燒、盜汗、厭食、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)升高、體重減輕、疲勞或肌肉疼痛等[12]。PMR可出現(xiàn)在60%的GCA患者中，高達(dá)20%的PMR患者將發(fā)展為GCA[13]。50%以下的GCA患者會(huì)出現(xiàn)下頜跛行，下頜跛行是指咀嚼肌咀嚼時(shí)間稍長(zhǎng)時(shí)發(fā)生缺血性疼痛，咀嚼時(shí)疼痛加重，休息時(shí)疼痛減輕。它應(yīng)該與顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙、牙齒或牙齦疾病鑒別。舌頭跛行較為罕見(jiàn)，但如果存在，提示GCA的可能性增加[14]。研究數(shù)據(jù)顯示，GCA患者下頜跛行的敏感度為34%[1]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有15%的GCA患者出現(xiàn)眼科并發(fā)癥，大多數(shù)是由于供應(yīng)視神經(jīng)的短后睫狀動(dòng)脈受累導(dǎo)致缺血性視神經(jīng)病變，其余患者主要是由于視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈受累導(dǎo)致失明。常以短暫的視覺(jué)模糊、黑矇或復(fù)視為臨床表現(xiàn)，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)眼肌麻痹[14]。高達(dá)16%視力喪失的GCA患者同時(shí)發(fā)生缺血性腦卒中，累及顱內(nèi)動(dòng)脈分支時(shí)可出現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)癥狀，約70%的GCA患者腦卒中發(fā)生于椎基底動(dòng)脈區(qū)，但臨床上椎基底供血不足并不常見(jiàn)[8,14]。其他少見(jiàn)的臨床表現(xiàn)還包括面部疼痛、頭皮壞死、耳痛、下頜張開(kāi)寬度減小、舌痛和舌頭壞疽等[10,15]。

大血管主要累及主動(dòng)脈近端分支，尤其是鎖骨下動(dòng)脈、腋動(dòng)脈和肱動(dòng)脈近端，腹主動(dòng)脈和下肢動(dòng)脈分支受累較少[8,10]。這些大血管受累可導(dǎo)致主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層和大動(dòng)脈狹窄等，并表現(xiàn)為主動(dòng)脈雜音、肢體跛行、外周動(dòng)脈雜音等體征。

4 輔助檢查

患者ESR明顯增快，可有輕度至重度貧血，C反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)常升高，堿性磷酸酶升高較為常見(jiàn)，補(bǔ)體及血清IgG也可升高。血清白介素-6水平升高，與病情活動(dòng)相關(guān)。約1/3的巨細(xì)胞動(dòng)脈炎患者出現(xiàn)肝功輕度異常，部分病例可見(jiàn)尿液中紅細(xì)胞管型[11,16]。美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)提出對(duì)于疑似GCA的患者，首選顳動(dòng)脈活檢，建議先單側(cè)顳動(dòng)脈活檢，然后再進(jìn)行雙側(cè)，選取長(zhǎng)段顳動(dòng)脈活檢標(biāo)本(大于1 cm)，因?yàn)镚CA導(dǎo)致血管的病變?yōu)榫衷钚院凸?jié)段性，活檢較短的切片可能會(huì)導(dǎo)致漏診或診斷率下降。建議在開(kāi)始激素治療2 w內(nèi)獲取活檢標(biāo)本，以提高發(fā)現(xiàn)病理改變的可能性,但是活檢陰性不能除外診斷[17]。然而歐洲指南指出對(duì)于精通超聲技術(shù)的專(zhuān)業(yè)人士，多普勒超聲檢查可作為診斷GCA的首選成像方式，檢測(cè)顳動(dòng)脈和腋窩動(dòng)脈的血管炎癥。GCA在超聲的特征性表現(xiàn)為暈征，表現(xiàn)為均勻的低回聲壁增厚[10,18]。隨著影像學(xué)的發(fā)展，MRI、血管造影、PET-CT可以補(bǔ)充或者在某些情況下取代顳動(dòng)脈活檢。綜上，影像學(xué)和顳動(dòng)脈活檢是互補(bǔ)的，鑒于影像學(xué)具有及時(shí)可用性、無(wú)創(chuàng)性、低成本等優(yōu)點(diǎn)，在影像學(xué)易于獲得且具有專(zhuān)業(yè)知識(shí)的情況下，它應(yīng)該是明確GCA的首選方式，但對(duì)于影像學(xué)是否可完全替代顳動(dòng)脈活檢尚不清楚。因此，建議對(duì)于超聲提示暈征病例中，如果臨床高度懷疑GCA(如下頜跛行、缺血性視神經(jīng)改變等)，則無(wú)需進(jìn)一步顳動(dòng)脈活檢或后續(xù)影像學(xué)檢查。

5 診斷及分類(lèi)

GCA沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) (The American College of Rheumatology criteria,ACR)制定了分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[19]。該分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)指出診斷GCA需要滿足下列五項(xiàng)中的3項(xiàng)：(1)發(fā)病年齡≥50歲；(2)新發(fā)的頭痛；(3)顳動(dòng)脈異常，如觸診壓痛或脈搏減慢；(4)ESR≥50 mm/h;(5)動(dòng)脈活檢異常，顯示以單核細(xì)胞為主的浸潤(rùn)或肉芽腫性炎癥為特征的血管炎。這些標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分別為93.5%和91.2%，該標(biāo)準(zhǔn)的制定是為了將GCA與其他血管炎區(qū)別。此外，1990年ACR制定的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)是在先進(jìn)的血管成像方法之前建立的，且只考慮了疾病的頭部特征[13,19]。因此，制定系統(tǒng)性GCA的診斷標(biāo)準(zhǔn)及更新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)是必要的，GCA的修訂分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)草案已在2019年提出，期待該分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的完善。

6 治 療

6.1 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GC) GC一直是GCA的主要治療手段，但對(duì)于起始和維持劑量尚未達(dá)成共識(shí)。對(duì)于有眼部癥狀表現(xiàn)的GCA患者，強(qiáng)調(diào)治療速度比給藥途徑更為重要，與靜脈注射激素相比，及時(shí)口服激素不會(huì)使視覺(jué)恢復(fù)更差。對(duì)于此類(lèi)患者，可以選擇靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍每天500～1000 mg(或15 mg/kg)，連續(xù)1～3 d，或口服甲基強(qiáng)的松龍50～100 mg/d(或1 mg/kg)，靜脈注射可能是首選[10,20]。對(duì)于老年患者來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期使用GC會(huì)使骨質(zhì)疏松、感染、糖尿病等風(fēng)險(xiǎn)增加，GCA患者治療時(shí)間的延長(zhǎng)(>2 y)和復(fù)發(fā)與GC的副作用密切相關(guān)[21]，因此建議對(duì)新診斷的GCA患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于年齡大于75歲、既往糖尿病或心血管疾病的患者應(yīng)用甲強(qiáng)龍40～60 mg/d[或0.7 mg/(kg·d)]口服，治療時(shí)間持續(xù)12～18個(gè)月；對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高、年齡小于65歲、存在大血管病變的患者給予甲強(qiáng)龍40～60 mg/d[或0.7 mg/(kg·d)]口服，同時(shí)聯(lián)合甲氨蝶呤或托珠單抗，優(yōu)先選用托珠單抗，治療時(shí)間應(yīng)小于12個(gè)月[22]。關(guān)于激素減量，歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League against Rheumatism,EULAR)建議一旦疾病得到控制，在2～3個(gè)月內(nèi)激素減量至15～20 mg/d的目標(biāo)劑量，1 y后減少至小于等于5 mg/d[18,23]。

6.2 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一種抗葉酸抗代謝藥，一直被用作GCA的輔助免疫抑制劑。甲氨蝶呤應(yīng)用于GCA患者3項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明，甲氨蝶呤(7.5～15 mg/w)可使首次復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低35%，二次復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低51%，同時(shí)也可降低GC的累積劑量，并增加緩解的可能性。但這3項(xiàng)臨床試驗(yàn)中僅有1項(xiàng)報(bào)告了甲氨蝶呤的顯著好處[24]。2019年一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，在GC聯(lián)合甲氨蝶呤治療GCA,可將后續(xù)的復(fù)發(fā)率降低近2倍,甲氨蝶呤對(duì)GCA患者的獲益可能主要發(fā)生在風(fēng)險(xiǎn)增加或觀察到的高復(fù)發(fā)頻率的患者[25]。因此，對(duì)于GCA患者高風(fēng)險(xiǎn)或高復(fù)發(fā)率期間GC減量，甲氨蝶呤可能是有效的輔助治療。

6.3 托珠單抗(Tocilizumab) 托珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可作為白介素-6受體拮抗劑。與GC治療和甲氨蝶呤相比，用托珠單抗治療GCA可使ESR和CRP正?；?，且不良事件較少[26]。目前臨床指南推薦對(duì)于GC毒性風(fēng)險(xiǎn)高或易復(fù)發(fā)的GCA患者使用托珠單抗，但最近也在新診斷的GCA中應(yīng)用[27]?，F(xiàn)有隨訪資料顯示大約有一半的臨床緩解患者在使用托珠單抗治療1 y后，即使停藥后也維持著長(zhǎng)期的臨床緩解，因此建議1 y后可停止托珠單抗治療，隨后在停藥后的6個(gè)月內(nèi)密切監(jiān)測(cè)炎性指標(biāo)及臨床癥狀或逐步減少托珠單抗的劑量。然而對(duì)于復(fù)發(fā)的GCA 患者，托珠單抗和GC聯(lián)合方案有望在2～3 w內(nèi)達(dá)到臨床緩解[28,29]。盡管該藥的應(yīng)用前景被人看好，但2019年的一項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)，停止托珠單抗治療后，GCA的緩解率僅為50%[29]。此外，托珠單抗也有相關(guān)的副作用，如嚴(yán)重感染、白細(xì)胞減少、高膽固醇血癥等，鑒于這些仍有待考量的情況，需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估托珠單抗的療效和安全性，尋找其他替代治療也是必要的。

GCA是一種主要累及大中動(dòng)脈的炎癥性疾病，可造成多器官多系統(tǒng)的損害，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，及時(shí)診斷及治療從而防治疾病進(jìn)展顯得尤為重要。多學(xué)科聯(lián)合管理對(duì)于降低發(fā)病率和改善患者預(yù)后意義重大。除了傳統(tǒng)的GC治療，近年來(lái)涌現(xiàn)出的靶向生物治療等手段為GCA的治療帶來(lái)新的思路，但這些新藥仍有待未來(lái)進(jìn)一步的大宗研究。