毛雪聰，鄧爭(zhēng)榮

（1.西安醫(yī)學(xué)院研究生院，陜西 西安 710068；2.陜西省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安 710068)

1 EAT概述

1.1 EAT解剖

心包內(nèi)和心包外脂肪一起構(gòu)成心臟周?chē)闹窘M織。壁層心包外的胸部脂肪被稱(chēng)為心包外脂肪。心包內(nèi)脂肪又細(xì)分為EAT和心包脂肪，EAT主要位于心肌和心包臟層之間，約可占到正常成年人體心臟重量的20%，同時(shí)，成年人80%左右的心臟表面均被其所覆蓋[1]，房室間溝、右室游離壁、心尖和冠狀動(dòng)脈三個(gè)主要分支是EAT的幾個(gè)集中分布部位，脂肪厚度多在1mm～15mm之間波動(dòng)。心包脂肪則位于心包臟壁兩層之間。盡管二者位置十分接近，但實(shí)際上這兩種脂肪組織的胚胎學(xué)起源及局部血流循環(huán)模式卻截然不同，EAT起源于胸膜中胚層，由冠狀動(dòng)脈及其分支供血，而心包脂肪起源于原始的胸部間充質(zhì)，由內(nèi)乳動(dòng)脈的心包膈支等非冠狀動(dòng)脈來(lái)源供應(yīng)[2-3]。同一冠脈只是供應(yīng)心包內(nèi)脂肪及其相鄰心肌之間進(jìn)行的局部血液循環(huán)，沒(méi)有包膜等其他結(jié)構(gòu)將其與鄰近的心肌和冠脈隔開(kāi)，因此就難以保證將心包內(nèi)脂肪從相鄰心肌組織中及時(shí)準(zhǔn)確地分離開(kāi)來(lái)。

1.2 EAT生化

相對(duì)于人體或其他動(dòng)物體內(nèi)的內(nèi)臟脂肪，EAT中的飽和脂肪酸及蛋白含量普遍較高，脂肪細(xì)胞體積小、質(zhì)量不易減輕，進(jìn)出組織細(xì)胞前后動(dòng)靜脈血中的葡萄糖濃度差（即葡萄糖利用率）降低，一些與脂質(zhì)代謝相關(guān)的酶（如脂蛋白酶、乙酰輔酶A羧化酶等）的表達(dá)較低[4]。心外膜脂肪細(xì)胞明顯小于皮下和腹膜脂肪組織細(xì)胞，可能與以下兩個(gè)原因有關(guān)：(1)心外膜前脂肪細(xì)胞的數(shù)量多于成熟脂肪細(xì)胞；(2)心臟的高能量代謝可能會(huì)阻止EAT大量的脂質(zhì)儲(chǔ)存[5]。一項(xiàng)使用豬EAT、心包脂肪、腎周脂肪和腘窩脂肪組織的研究表明，在兒茶酚胺作用下，EAT中游離脂肪酸（FFA）的合成和分解速度較其他部位脂肪明顯升高，胰島素抗脂解作用降低及β-腎上腺素能活性增加可能是EAT高脂解的原因[6]。

1.3 EAT病理生理

1.3.1 生理學(xué)

機(jī)械作用：在冠狀動(dòng)脈搏動(dòng)或心臟收縮時(shí)，EAT可發(fā)揮其彈性及緩沖作用，避免引起心臟扭轉(zhuǎn)，促進(jìn)冠脈重塑[7]。產(chǎn)熱作用：線粒體和大量解偶聯(lián)蛋白-1(UCP-1)存在于心外膜的棕色脂肪組織中，寒冷刺激時(shí)能產(chǎn)生熱量從而保護(hù)心臟免受低溫的影響。代謝作用：FFA的氧化是心臟能量產(chǎn)生的主要來(lái)源，而EAT富含飽和脂肪酸，對(duì)FFA的釋放和攝取率高，在嚴(yán)重心肌缺血或耗氧明顯時(shí)能夠維持心肌能量供應(yīng)[8]。

1.3.2 內(nèi)分泌作用

EAT是一種功能強(qiáng)大且復(fù)雜的內(nèi)分泌器官，能自動(dòng)分化產(chǎn)生多種生物活性細(xì)胞因子而顯著影響機(jī)體的各種合成與生理代謝功能。生理?xiàng)l件下，EAT能直接激活產(chǎn)生一些有抗炎活性或抗動(dòng)脈粥樣硬化作用等有保護(hù)性功能的細(xì)胞因子，如脂聯(lián)素，僅由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，可間接誘導(dǎo)并激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)通路，從而增加機(jī)體內(nèi)FFA的氧化，減少心臟周?chē)闹|(zhì)沉積，此外，還能抑制其他炎癥因子的產(chǎn)生，穩(wěn)定心血管系統(tǒng)的微環(huán)境[9]，肥胖和胰島素抵抗可使其釋放減少。在一些疾病條件下，EAT可能同時(shí)產(chǎn)生促炎或促動(dòng)脈粥樣硬化等不利作用的多種細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素因子-6(IL-6)、抵抗素、內(nèi)脂素、瘦素、單核細(xì)胞趨化物蛋白-1、神經(jīng)干細(xì)胞生長(zhǎng)因子等。

1.3.3 旁分泌作用

由于沒(méi)有物理屏障，EAT可通過(guò)旁分泌發(fā)揮局部代謝作用。各種細(xì)胞因子和FFA是通過(guò)血管滋養(yǎng)、心肌間質(zhì)滲入或冠脈血流擴(kuò)散等幾種特殊作用途徑被外周血系統(tǒng)輸送到整個(gè)心肌，使得血管周?chē)?xì)胞因子濃度逐漸升高，與冠脈周?chē)难芷交〖?xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、斑塊內(nèi)的細(xì)胞成分等相互作用，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、組織受損和平滑肌細(xì)胞局部分裂增殖。還可通過(guò)刺激新生血管形成或細(xì)胞凋亡來(lái)增加氧化應(yīng)激損傷和斑塊形成的不穩(wěn)定性，加快局部動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程[10]。除了脂肪細(xì)胞，其他細(xì)胞類(lèi)型（如平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）也可能參與脂肪組織的旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)。

1.4 EAT測(cè)量

1.4.1 超聲心動(dòng)圖

超聲可清晰直觀的顯示EAT的位置、厚度及范圍，精準(zhǔn)定位其與鄰近結(jié)構(gòu)的關(guān)系，且只需要平面超聲及常規(guī)切面。測(cè)量方法：取胸骨旁長(zhǎng)軸位，測(cè)量收縮期末連續(xù)三個(gè)心動(dòng)周期Rindfleisch褶皺（右心室游離壁和升主動(dòng)脈前表面的折疊水平處）EAT厚度，取平均值。此外，超聲測(cè)量EAT厚度的無(wú)創(chuàng)性及實(shí)時(shí)性使之成為可靠的治療前后量化指標(biāo)，但重復(fù)性較差，有時(shí)難以與心包脂肪區(qū)別，與測(cè)量醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)[11-13]。

1.4.2 多層螺旋CT

CT空間分辨率高，具有良好的均質(zhì)性，其后處理軟件的裁剪、閾值設(shè)定可對(duì)EAT進(jìn)行精確的定量評(píng)估,是EAT體積量化的首選成像模式。但對(duì)人體的輻射作用在一定程度地限制了其臨床推廣，且在腎功能不全及造影劑過(guò)敏者中應(yīng)用受限[11-13]。

1.4.3 磁共振成像（MRI）

MRI敏感性、特異性和可重復(fù)性高，對(duì)人體無(wú)輻射危害，是測(cè)量EAT的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但空間分辨率低，成像耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，檢查費(fèi)用高，不適用于部分肥胖或幽閉恐懼癥患者[11-13]。

1.4.4 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)

通過(guò)使用放射性示蹤劑（如18F-氟代脫氧葡萄糖）來(lái)定量攝取脂肪組織功能信息，最終通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化攝取值來(lái)評(píng)估人體EAT代謝功能。但空間分辨能力偏低、存在大量電離輻射、操作背景噪音大、價(jià)格昂貴，因此目前很少應(yīng)用于臨床[14]。

2 心力衰竭概述

心力衰竭分為3大類(lèi)：射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（ HFpEF，LVEF≥50%）、射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（HFmrEF，LVEF 40%～49%)和射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFrEF，LVEF＜40%）。目前研究的資料表明β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、達(dá)格列凈、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等藥物可以改善HFrEF患者心臟重構(gòu)并顯著降低其死亡率，但目前仍沒(méi)有令人信服的藥物或治療方法改善HFpEF預(yù)后，只是針對(duì)其基礎(chǔ)疾病進(jìn)行對(duì)癥處理[15]。

3 心外膜脂肪組織與心力衰竭

EAT通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪生成、胰島素抵抗、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等途徑來(lái)改善心臟重構(gòu)和心輸出量，從而干預(yù)心衰的病理生理過(guò)程[16]。在包括年齡、性別、BMI、糖尿病和房顫等的多變量回歸模型中，心衰仍然與心外膜脂肪總量獨(dú)立相關(guān)[17]。心外膜和外周心肌組織通過(guò)一個(gè)暢通無(wú)阻的共同微循環(huán)通路緊密交織融合在一起，當(dāng)機(jī)體全身性炎癥損傷和代謝紊亂導(dǎo)致心外膜脂肪細(xì)胞過(guò)度增殖生長(zhǎng)時(shí)，心肌的正常生理營(yíng)養(yǎng)功能可轉(zhuǎn)變?yōu)槿毖傺谞顟B(tài)，分泌釋放各種細(xì)胞因子，導(dǎo)致心肌微循環(huán)功能紊亂。若受累的EAT包圍左心房，可能發(fā)生電解剖碎裂和結(jié)構(gòu)重塑，導(dǎo)致房顫；若毗鄰左心室，心室舒張功能可能受到損害從而導(dǎo)致HFpEF[18]。研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF通常與系統(tǒng)性炎癥或代謝紊亂有關(guān)，后者可直接影響冠脈內(nèi)皮功能，這些患者的收縮功能相對(duì)保留，但心房電活動(dòng)紊亂，心室的容積只有輕微的增加。相比，HFrEF主要是心肌細(xì)胞的喪失和伸展，如心肌梗死，大量心肌細(xì)胞缺血壞死，心室明顯增大和重構(gòu)，心臟收縮功能受損[19]。

3.1 EAT與HFrEF

EAT主要由富含能量的白色脂肪細(xì)胞組成，是代謝的蓄水池。先前的證據(jù)表明，相對(duì)于HFpEF，HFrEF與代謝增加相關(guān)的病理生理通路上調(diào)[19]。Pugliese等人通過(guò)超聲多普勒心動(dòng)圖的方法測(cè)定了393例嚴(yán)重心衰患者和44例對(duì)照組的心外膜脂肪厚度（EFT）及血清炎性標(biāo)志物，研究人員發(fā)現(xiàn)，在HFrEF患者中，EFT與高敏c反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-6、N-末端B型腦鈉肽前體(NT-ProBNP)和血清肌鈣蛋白T(cTnT)呈負(fù)相關(guān)；在HFpEF中，EFT與cTnT、hs-CRP和IL-6呈正相關(guān)。Pugliese等人的研究也發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有心衰的健康對(duì)照組相比，HFpEF患者的EFT顯著增加，而HFrEF患者的EFT減少，這可能反映了HFrEF患者心臟潛在的能量需求增加，導(dǎo)致心外膜脂肪墊的消耗，對(duì)鄰近心肌的滋養(yǎng)能力減弱[20]。臨床研究發(fā)現(xiàn)EFT與左心室質(zhì)量(LVM)直接相關(guān)，與BMI無(wú)關(guān)。有證據(jù)表明，在代謝疾病個(gè)體中，EFT增加與BNP或NT-proBNP水平升高之間存在明顯的關(guān)聯(lián)，因此測(cè)量EFT為心衰的危險(xiǎn)分層、診斷和預(yù)后提供了一個(gè)強(qiáng)大可重復(fù)的診斷工具。新的證據(jù)也表明EFT可能是了解心臟健康、預(yù)測(cè)早期心肌紊亂、確定心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)關(guān)鍵特征[21]。

動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠EAT中的脂肪炎性因子水平較其他內(nèi)臟脂肪顯著升高[22]。因此，EAT有可能是某些炎性細(xì)胞因子的潛在局灶性來(lái)源，導(dǎo)致心肌纖維化。IL-6是一種最重要的與慢性心衰發(fā)病相關(guān)的 促炎細(xì)胞因子，由外周血單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞 直接合成，在急性炎癥反應(yīng)時(shí)，可迅速促進(jìn)急性期反應(yīng)蛋白的大量生成[23]。通過(guò)IL-6受體和gp130信號(hào)通路影響心肌細(xì)胞，上調(diào)心肌一氧化氮合酶和下調(diào)肌漿網(wǎng)Ca2+ATP酶，導(dǎo)致心肌收縮力下降。在慢性心衰中，IL-6可反應(yīng)疾病嚴(yán)重程度，是一個(gè)獨(dú)立的死亡率預(yù)測(cè)因子。年齡、較高的血尿素氮、肌酐、NT-proBNP和缺血性病因與基線水平較高的IL-6相關(guān)。相反，β受體阻滯劑、ACEI和醛固酮受體拮抗劑（MRA）的使用與較低的IL-6水平相關(guān)[24]。Hirata等人發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的EAT可表達(dá)更高水平的IL-6，且受累的冠脈數(shù)量越多，EAT表達(dá)IL-6水平就越高，從而加速炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈粥樣變，最終發(fā)展成為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化型心臟病[25]。有趣的是，最近一項(xiàng)使用二代測(cè)序技術(shù)的基礎(chǔ)研究表明，病變冠脈周?chē)腅AT中存在細(xì)菌DNA，這表明EAT可能易受微生物定植的影響，進(jìn)而引發(fā)促炎反應(yīng)[26]。

3.2 EAT與HFpEF

基礎(chǔ)研究表明，肥胖使EAT積聚，白色脂肪組織傾向于分解，脂聯(lián)素釋放減少，促炎因子分泌增加，導(dǎo)致FFA釋放和反應(yīng)性炎癥，破壞微血管系統(tǒng)。在肥胖人群中，EAT的積累與心肌微循環(huán)受損、心臟舒張充盈異常、血管硬化增加和左房擴(kuò)張密切相關(guān)。此外，肥胖動(dòng)物的EFT與心臟炎癥程度有關(guān)，肥胖人群的系統(tǒng)性炎癥與慢性心衰患者的心臟纖維化程度有關(guān)[27]。在豬模型中，手術(shù)切除EAT可改善動(dòng)脈粥樣硬化，表明EAT在冠心病中起因果作用[28]。在心肌梗死大鼠模型中，手術(shù)切除EAT可抑制炎癥信號(hào)，改善左室重構(gòu)[29]。豚鼠的EAT是細(xì)胞因子和趨化因子的豐富來(lái)源，且EAT數(shù)量隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[30]。這些臨床觀察在動(dòng)物模型上的機(jī)制研究很少，小動(dòng)物模型如小鼠和大鼠通常很少或沒(méi)有EAT，因此難以成為研究的實(shí)驗(yàn)室模型。

肥胖人群最常見(jiàn)的心肌疾病是HFpEF[31]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與非肥胖對(duì)照組相比，HFpEF的肥胖受試者表現(xiàn)出更多的左室向心性重塑、更大的右心室擴(kuò)張、功能障礙及心外膜脂肪厚度和體積增加[32]。全身性肥胖與全身炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)激素激活、代謝應(yīng)激和血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)，所有這些都可能有助于HFpEF的發(fā)生[33]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與EAT正常組的HFpEF患者相比，EAT增加組的HFpEF患者在休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)，左、右心臟充盈壓和肺動(dòng)脈壓更高，且表現(xiàn)出更高的體質(zhì)指數(shù)[34]。體重減輕的益處也主要出現(xiàn)在HFpEF患者中，相反，在收縮功能不全的心衰患者中，體重減輕僅對(duì)射血分?jǐn)?shù)產(chǎn)生微小的改變，而對(duì)于有 心肌梗死病史的患者，這種益處尤其降低[35]。臺(tái)灣的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，EAT與HFpEF的心肌脂肪變性有關(guān)，而與HFrEF的心肌脂肪變性無(wú)關(guān)[36]。新加坡的一項(xiàng)大型多中心研究通過(guò)心臟磁共振成像顯示，與沒(méi)有心衰的對(duì)照組相比，HFrEF和HFpEF患者總的EAT體積增加，但EAT與左室質(zhì)量比下降，尤其是在HFrEF患者中[37]，該研究表明，過(guò)量EAT是HFpEF更強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子。

4 藥物干預(yù)

4.1 抗炎藥物

他汀類(lèi)藥物具有抗炎特性，可改善心房肌病的發(fā)展，在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其降低了HFpEF的患病風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)HFrEF無(wú)任何益處[38]。醛固酮可以促進(jìn)EAT積累，所以MRA可能有助于減少EAT，且在腹型肥胖的HFrEF患者中更有效[39]?？辜?xì)胞因子藥物可用于治療局部或全身炎癥性結(jié)締組織病(如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病等)，在預(yù)防或降低HFpEF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面有一定益處，但同時(shí)能促進(jìn)醛固酮合成引起水鈉潴留，從而加重HFrEF患者的病情進(jìn)展[38]。

4.2 抗高血糖藥物

二甲雙胍促進(jìn)脂聯(lián)素生成的作用，可抑制脂肪組織炎癥，減少EAT炎性因子的分泌，防止微血管紊亂、心肌纖維化和心肌肥厚，從而改善心房電活動(dòng)異常，改善心室重構(gòu)和預(yù)防心衰。 炎癥狀態(tài)下鈉離子-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）活性增加，SGLT2抑制劑可明顯阻斷Nlrp3炎癥小體的生物活性，最大限度地減少促炎細(xì)胞因子釋放，改善局部脂肪細(xì)胞肥大和炎癥，減少心肌纖維化，降低心衰患者的發(fā)病率及住院率。噻唑烷二酮類(lèi)藥物（TZD），作為過(guò)氧化物酶體增殖物和激活受體（PPAR）激動(dòng)劑，雖然增加了EAT的生成，但同時(shí)減少了炎性因子的分泌，減輕心室肌纖維化和舒張功能異常，抑制HFpEF進(jìn)展，但可能會(huì)引起鈉潴留和神經(jīng)激素激活，惡化HFrEF的臨床病程。胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）也能改善HFpEF，但其正性肌力及變時(shí)性作用可能對(duì)HFrEF有害[38]。

5 結(jié)語(yǔ)

EAT的解剖、生化及病理生理學(xué)特征決定了其在心血管疾病中的獨(dú)特作用，EAT不僅是一個(gè)儲(chǔ)存組織，還是一個(gè)復(fù)雜的具有內(nèi)分泌和旁分泌的組織，受遺傳和環(huán)境因素的共同影響。如上述提到的，HFpEF患者的EFT增加，而HFrEF患者的EFT減少。脂肪炎性因子（如IL-6、hs-CRP等）在HFpEF患者中呈正相關(guān)，而在HFrEF患者中呈負(fù)相關(guān)。肥胖人群炎性因子升高更明顯，更易發(fā)生舒張性心衰。此外，藥物干預(yù)EAT的益處也主要體現(xiàn)在HFpEF患者中。目前仍認(rèn)為需要多中心和較大規(guī)模的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及臨床研究來(lái)充分證實(shí)EAT與心衰的相關(guān)性，更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)藥物干預(yù)EAT帶來(lái)的益處，為心衰患者的治療及預(yù)后提供更多的理論依據(jù)。