柳欣雨,汲 泓

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué),遼寧 沈陽 110000；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,遼寧 沈陽 110000）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是常見的慢性結(jié)締組織病之一,是以侵蝕性、多對稱性關(guān)節(jié)炎為特征的自身免疫性疾病,病變范圍不僅限于全身關(guān)節(jié),關(guān)節(jié)外基礎(chǔ)病理改變?yōu)檠苎?且易累及多數(shù)中小動脈和靜脈。相較其他臟腑,肺臟有更豐富的結(jié)締組織,又參與循環(huán)系統(tǒng),因而成為包括RA在內(nèi)的大多數(shù)結(jié)締組織類疾病較易累及的器官之一[1-2]。間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease,ILD）是一種主要累及肺內(nèi)小血管及肺泡腔、周圍小氣道的彌漫性肺疾病。肺內(nèi)結(jié)締組織病變?nèi)绻M一步加重會導(dǎo)致肺泡壁出現(xiàn)不同程度的纖維素性或炎性物質(zhì)滲出,導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管功能單位喪失,嚴(yán)重時會導(dǎo)致呼吸功能衰竭[3]。與風(fēng)濕免疫病因相關(guān)的肺間質(zhì)病起病隱匿,且出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化后,病變將不可逆轉(zhuǎn),甚者會危及生命[4]。RA合并肺間質(zhì)病變的患者早期如果沒有明顯的呼吸系統(tǒng)癥狀,有可能在臨床上發(fā)生漏診和誤診,故本文淺談RA繼發(fā)肺間質(zhì)病變的診查研究。

1 病因病機

結(jié)締組織類疾病如RA、骨關(guān)節(jié)炎、硬皮病等均歸屬于“痹證”范疇,其繼發(fā)的肺間質(zhì)病變均可對應(yīng)中醫(yī)學(xué)中的“肺痹”[5-6]。“痹”又稱“痹證”,可根據(jù)外邪特性和受累的病位進行區(qū)分?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》最早記載了痹證,記述了由于風(fēng)、寒、濕、熱之邪侵襲部位的不同,痹證按由淺至深、由表及里的順序分為皮痹、肌痹、脈痹、筋痹和骨痹,表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉、筋骨的不適。輕者邪氣聚集于肢體經(jīng)絡(luò),影響人體的關(guān)節(jié)活動,重者則邪入臟腑,發(fā)展為五臟痹,包括肺痹、脾痹、心痹、肝痹、腎痹,進而導(dǎo)致相應(yīng)臟腑一系列病變,甚者威脅生命。肺痹之名始見于《素問·玉機真臟論》：“今風(fēng)寒客于人,使人毫毛畢直,皮膚閉而為熱……或痹、不仁、腫痛……弗治,病入舍于肺,名曰肺痹。”其病因病機在秦漢之時已有豐富的理論基礎(chǔ),發(fā)展至兩晉隋唐時期,醫(yī)家多從氣機的角度闡發(fā),如“皮痹不已,內(nèi)舍于肺”,并強調(diào)臟腑內(nèi)虛與肺痹發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)；宋金元時期,醫(yī)家不但沿襲了《黃帝內(nèi)經(jīng)》中關(guān)于肺痹的病因病機論述,并在此基礎(chǔ)上增加了“肺脈不足”“酒醉入房”“病虛勞熱”等多種具有虛勞性特點的病機。張從正《儒門事親》有“病虛勞寢汗,面有青黃色,自膝以下,冷痛無汗,腹中燥熱……戴人常曰：此本肺痹,當(dāng)以涼劑”的病歷記載；到了明清兩代,除了延續(xù)繼承前代的理論思想外,溫病學(xué)派的醫(yī)家對肺痹病機有了新的理論建樹,擴大了肺痹的研究范圍,影響深遠(yuǎn)?？傊伪圆C多虛實錯雜,為本虛標(biāo)實之證,肺、脾、腎功能失調(diào)則為虛,風(fēng)、寒、濕等外邪或痰瘀氣滯痹阻經(jīng)絡(luò)為實,肺虛氣痹,宣降失司[6-10]。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 體格檢查 大多數(shù)RA患者發(fā)生肺間質(zhì)病變時較為隱匿,早期以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)表現(xiàn),如對稱性關(guān)節(jié)腫痛,皮膚紅斑,手指皮膚發(fā)硬、變紫,乏力,晨僵時間延長等,有研究發(fā)現(xiàn)RA-ILD患者發(fā)生腫痛的關(guān)節(jié)數(shù)目高于單純RA患者[11],說明當(dāng)RA處于活動狀態(tài)時有可能繼發(fā)ILD。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),RA-ILD早期的典型臨床表現(xiàn)多為咳嗽、咯痰,同時因伴隨肺的限制性通氣功能障礙和彌散功能降低,還會出現(xiàn)氣短等呼吸道癥狀,且胸痛發(fā)生率顯著高于單純RA患者[12],故發(fā)現(xiàn)RA患者伴胸痛癥狀,應(yīng)懷疑是否出現(xiàn)肺部問題,應(yīng)進一步檢查以確保不貽誤病情。隨著病情進展,患者可能出現(xiàn)干咳、胸悶氣促,甚則呼吸困難,口唇指甲發(fā)紺和杵狀指,肺部聽診可出現(xiàn)濕啰音、哮鳴音及典型的肺底爆裂音。由于繼發(fā)肺間質(zhì)病變患者早期多無特征性臨床癥狀,因此發(fā)現(xiàn)肺底爆裂音對早期診查具有重要提示作用。亦有研究發(fā)現(xiàn),RA-ILD患者出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象概率明顯高于單純RA患者[13],故應(yīng)囑RA伴有雷諾現(xiàn)象的患者及時行胸部CT等檢查,以明確是否合并肺間質(zhì)改變。

2.2 影像學(xué)檢查 肺部的高分辨率CT（HRCT）檢查結(jié)果準(zhǔn)確率可靠,與肺活檢相當(dāng)。有學(xué)者指出HRCT對疾病早期診斷、繼發(fā)病風(fēng)險評估等有重要意義,可通過明確肺部病變特征,為臨床診療提供重要參考依據(jù),RA-ILD患者HRCT最常見的影像異常包括背部發(fā)生胸膜束周圍間質(zhì)增厚、胸膜間質(zhì)增厚、界面征、牽引性支氣管擴張等,病變以雙下肺受累為主[14-15]。其中網(wǎng)狀影、磨玻璃樣影、蜂窩肺和小葉間隔增厚為最主要的征象,在肺間質(zhì)病變中,磨玻璃樣影是間質(zhì)纖維化形成的典型特征,X線檢查對RA繼發(fā)肺間質(zhì)改變診斷的敏感性及準(zhǔn)確率均較低,故一般不用于診斷[16-18]。

2.3 實驗室檢查 RA-ILD患者尚無特異性炎癥及風(fēng)濕因子指標(biāo)可作為診斷依據(jù),所以尋找血清學(xué)中敏感性的實驗室指標(biāo),對臨床早期識別RA-ILD很有意義。研究發(fā)現(xiàn),血清涎液化糖鏈抗原6（KL-6）水平對肺間質(zhì)病變具有特異性診斷價值[19]。KL-6是一種高分子量糖蛋白,主要存在于Ⅱ型肺泡細(xì)胞及細(xì)支氣管上皮細(xì)胞,可作為ILD的特異性診斷、監(jiān)測和預(yù)后觀察的重要標(biāo)志物?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）在炎癥及免疫反應(yīng)等多種生理過程中有重要作用,參與RA合并肺纖維化的病理過程[20],其中MMP-1、MMP-3、MMP-7、MMP-9等在肺纖維化患者血清中陽性率最高[21]。還有研究發(fā)現(xiàn),RA-ILD患者白介素細(xì)胞（IL）-33與IL-17表達(dá)水平較RA患者高[22],故可通過其水平高低推斷RA是否會預(yù)后不良。肺表面活性蛋白（SP）是由肺泡上皮細(xì)胞等合成的脂蛋白代謝物,活性較高,其檢測結(jié)果可有效提示疾病發(fā)生和肺部病變程度[23]。ILD患者急性加重期血清與痰液中SP-A與SP-D水平顯著高于病情緩解期,且遠(yuǎn)高于正常標(biāo)準(zhǔn)值范圍,對早期診斷肺間質(zhì)疾病具有提示意義。還有研究發(fā)現(xiàn),RA患者如果并發(fā)肺間質(zhì)纖維化會加速轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的產(chǎn)生[24],TGF-β是一組多功能多肽類細(xì)胞因子,與肺泡上皮損傷和細(xì)胞凋亡有緊密聯(lián)系,是整個炎癥發(fā)展、組織損傷及間質(zhì)纖維化的重要調(diào)控因子。此外,還有研究發(fā)現(xiàn),RA-ILD患者血清趨化因子CCL21和CCL19水平均高于正常標(biāo)準(zhǔn)范圍[25],二者可作為輔助診斷,為進一步臨床研究提供參考。其他研究表明,RA患者的風(fēng)濕相關(guān)檢驗可判斷是否繼發(fā)肺間質(zhì)改變,其中相關(guān)性最高的3個重要指標(biāo)是類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O及C-反應(yīng)蛋白,若RA患者有其中任意1項高滴度表達(dá),則應(yīng)盡早進行胸部CT檢查,排除肺間質(zhì)病變[26-27]。

2.4 肺功能檢測 肺功能檢測在診斷呼吸系統(tǒng)疾病中極為重要,RA-ILD患者肺功能報告通常表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙,一氧化碳彌散量降低是早期反應(yīng)患者肺間質(zhì)病變的重要指標(biāo)。有學(xué)者指出可監(jiān)測用力肺活量和一氧化碳彌散量以評估RAILD患者肺功能[28]。對于無法配合完成肺功能檢測的患者,可通過6 min步行試驗[29]評估肺功能情況,從而觀察RA-ILD患者的病情變化。

3 小結(jié)

RA繼發(fā)的肺間質(zhì)病變屬本虛標(biāo)實之證,HRCT是診斷的金指標(biāo),故凡確診RA患者出現(xiàn)不明原因的呼吸困難、胸悶、氣短等情況,建議及早進行HRCT檢查、相關(guān)免疫檢驗、肺功能檢測等,從而早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)以阻斷或延緩該病的發(fā)展。雖然目前對于RA繼發(fā)肺間質(zhì)病變的診斷在一定程度上有基本標(biāo)準(zhǔn),但在影像學(xué)鑒別和實驗室檢查準(zhǔn)確率方面尚有不足之處。今后,希望風(fēng)濕免疫科與呼吸科、影像科、病理科、檢驗科、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等學(xué)科進行融合、交叉研究,以找到更準(zhǔn)確的確診依據(jù),以推動該疾病的研究發(fā)展。