麥培佩，林 彤，張 娥，章穎釗，陳 翔，彭立生

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518000；2.深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518000)

原發(fā)性肝癌(Primary hepatic carcinoma，PHC)簡稱肝癌，是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因[1-2]，是發(fā)病率高、病情進(jìn)展快、生存時間短、預(yù)后極差的原發(fā)于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，有“癌中之王”的稱號，主要包括肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)、肝內(nèi)膽管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和混合型肝細(xì)胞癌-膽管癌(Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA)三種病理學(xué)類型[3]，其中肝細(xì)胞癌約占75%～85%，常見肝癌絕大多數(shù)都是指肝細(xì)胞癌，因此，本文“肝癌”指肝細(xì)胞癌。

目前，肝癌的西醫(yī)治療主要包括外科治療(肝切除術(shù)、肝移植)、消融治療、經(jīng)動脈化療栓塞、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療[4]。但西醫(yī)治療方法有一定局限性和副作用，治療效果和生存預(yù)后較差。研究表明，中醫(yī)藥治療肝癌具有提高機體免疫功能、抑制腫瘤進(jìn)展、減輕外科治療并發(fā)癥等優(yōu)點[5]。

嶺南地區(qū)炎熱潮濕多雨，多因濕熱致病，濕熱質(zhì)是長期在此地區(qū)居住的人民主要的偏頗體質(zhì)[6]。嶺南醫(yī)家在長期臨床中，結(jié)合嶺南診療特色，在治療原發(fā)性肝癌上取得明顯療效。本文收集CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)代嶺南醫(yī)家治療肝癌的方劑，通過分析用藥特點、組方配伍規(guī)律、關(guān)鍵中藥組合、新方組合等方法，探究現(xiàn)代嶺南醫(yī)家運用中藥治療肝癌的特點，為中醫(yī)藥臨床合理用藥以及肝癌的新藥研發(fā)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 嶺南的地域界定

嶺南，五嶺之南，因不同朝代有不同的行政建制，嶺南地區(qū)的劃分和稱謂也有很大改變，如今嶺南地區(qū)特指現(xiàn)在的華南地區(qū)，包括廣東、廣西、海南、香港、澳門等地[7]。

1.2 處方來源

進(jìn)入CNKI、萬方數(shù)據(jù)檢索頁面，點擊高級檢索，以“肝癌”為檢索詞，分別以“廣東”“廣西”“海南”“香港”“澳門”為作者單位，檢索1900年1月1日-2021年9月1日所有與肝癌相關(guān)的參考文獻(xiàn)共計292篇。

1.3 處方篩選

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①運用中醫(yī)藥治療肝癌及其并發(fā)癥的文獻(xiàn)，包括用藥經(jīng)驗、學(xué)術(shù)思想、臨床研究和醫(yī)案等；②有明確的肝癌診斷和完整的治療方案；③方劑有明確的藥物組成及劑量；④文獻(xiàn)中劑型為湯劑；⑤同一位醫(yī)家用的相同方劑只納入一次；⑥只錄入內(nèi)服中藥湯劑。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)中方劑藥物組成和劑量不明確者；②綜述類文獻(xiàn)；③動物實驗研究；④單味中藥的研究；⑤在多篇文獻(xiàn)中重復(fù)出現(xiàn)的處方；⑥無中藥成分的食療方，以及西藥、中成藥、外治法。

1.4 處方藥名規(guī)范

為防止系統(tǒng)因所錄藥物的藥物別稱、炮制方法不同等影響藥物分析結(jié)果的準(zhǔn)確性，在錄入過程中，中藥的名稱、功效、性味、歸經(jīng)參照《中華人民共和國藥典》(2020版)為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范。若經(jīng)炮制后功效影響較大者，則分別錄入(如：生大黃與熟大黃、甘草與炙甘草等)；若同一藥物有多個名稱，則錄入標(biāo)準(zhǔn)學(xué)名(如：重樓、蚤休、七葉一枝花統(tǒng)一為重樓，玄胡、元胡、延胡索統(tǒng)一為延胡索等)；同一藥物的不同部位功效不相似者，予以分開錄入(如：茜草與茜草根等)。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 數(shù)據(jù)的錄入與核對 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)所載方劑進(jìn)行篩選，將符合標(biāo)準(zhǔn)的方劑由一位研究人員錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”。由另一位研究人員核對錄入數(shù)據(jù)，確保錄入數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。

1.5.2 統(tǒng)計分析 通過“中醫(yī)傳承輔助平臺”中“統(tǒng)計報表”及“數(shù)據(jù)分析”進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，包括四氣、五味、歸經(jīng)、頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律、新方分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次

錄入處方292首，共278味藥，其中使用頻次≥38次的藥物有27味。白術(shù)應(yīng)用頻次最高，達(dá)143次，藥物頻次居前10位的藥物為白術(shù)、茯苓、黨參、柴胡、白芍、甘草、半枝蓮、黃芪、白花蛇舌草、莪術(shù)，見表1。

表1 常用藥味統(tǒng)計(頻次≥38)

2.2 四氣、五味、歸經(jīng)

四氣頻數(shù)統(tǒng)計見表2；五味頻數(shù)統(tǒng)計見表3；歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計見表4。

表2 藥性排序

表3 五味排序

表4 歸經(jīng)排序

2.3 藥物劑量統(tǒng)計

從單味藥物常用劑量統(tǒng)計結(jié)果來看，白術(shù)、茯苓、柴胡、白芍最常用15 g，黨參、半枝蓮最常用30 g，甘草最常用6 g。列舉常用單味藥物劑量，見表5，表格中的占比是針對單味藥物使用劑量而言。

表5 原發(fā)性肝癌常用藥物劑量統(tǒng)計

2.4 組方規(guī)律分析

設(shè)置“支持度個數(shù)”為55，“置信度”為0.7(結(jié)果精確到小數(shù)點后4位)，得到常用藥對20個，見表6。按照藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低，前3位分別為“白術(shù)，茯苓”“黨參，茯苓”“黨參，白術(shù)”，用藥規(guī)則分析6條，見表7，并以網(wǎng)絡(luò)展示結(jié)果，見圖1。

表6 常用藥物組合(支持度個數(shù) 55)

表7 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.7，保留小數(shù)點后4位)

圖1 藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示

2.5 新處方分析

基于藥物核心組合分析的復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法，在相關(guān)度為7、懲罰度為3時，演化出20組核心藥物組合，見表8，網(wǎng)絡(luò)視圖，見圖2?；诤诵慕M合提取，采用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到10首潛在新處方，見表9，新方聚類網(wǎng)絡(luò)展示圖，見圖3。

表8 治療原發(fā)性肝癌新方聚類的核心組合

圖2 治療原發(fā)性肝癌新方聚類組合網(wǎng)絡(luò)

表9 基于熵層次治療原發(fā)性肝癌新處方

圖3 新方聚類組合網(wǎng)絡(luò)

3 討論

3.1 嶺南地區(qū)致病特點

嶺南屬于亞熱帶海洋性氣候，所處地理位置緯度低，太陽照射多，日照時間長，紫外線強，平均溫度高，終年濕熱，極少酷烈寒冬，空氣中相對濕度高，使嶺南地區(qū)以濕邪致病為主。嶺南人群的體質(zhì)特征為陽熱體質(zhì)、脾虛體質(zhì)、氣陰兩虛體質(zhì)[8]。元代釋繼洪所著的《嶺南衛(wèi)生方》中記載：“嶺南既好炎熱，而又瀕海，地卑而土薄。炎方土薄，故陽燠之氣常泄；瀕海地卑，故陰濕之氣常盛?！盵9]

3.2 用藥特色

本研究結(jié)果提示，現(xiàn)代嶺南醫(yī)家治療肝癌用藥的藥性以寒、溫為主，藥味以甘、苦為主，歸經(jīng)以脾、肝、胃經(jīng)為主。由此看出嶺南地區(qū)濕熱氣候?qū)X南人體質(zhì)的影響以及嶺南醫(yī)家以肝脾辨證論治肝癌的規(guī)律?！督饏T要略》中記載：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”，與本研究中嶺南醫(yī)家治療肝癌用藥的脾、肝經(jīng)頻率最高的結(jié)果相合。根據(jù)分析，筆者認(rèn)為嶺南地區(qū)肝癌關(guān)鍵病理因素是濕熱毒瘀。外因是嶺南地區(qū)多雨，潮濕炎熱；內(nèi)因是現(xiàn)代人壓力大致肝氣郁結(jié)、情志不暢，熬夜耗傷肝陰，再加上飲食不節(jié)，導(dǎo)致脾胃受損，脾胃運化失調(diào)。內(nèi)外濕夾雜，肝失疏泄，脾失運化，氣血津液運行不暢，濕熱之邪郁蒸肝膽，瘀毒內(nèi)生，濕、熱、毒、瘀聚結(jié)成癌瘤。治療當(dāng)以清熱祛濕、解毒化瘀、養(yǎng)肝健脾為法，用藥的功效以清涼、燥濕、利水為主。屬于疏肝健脾、利水滲濕類的中藥如白術(shù)、茯苓、柴胡、黨參、白芍、薏苡仁、郁金等使用頻數(shù)高，劑量均在10～20 g之間，用量不宜過猛，但健脾滲濕應(yīng)為治療肝癌的主旋律；疏肝益氣及健脾利水類的藥對，如白術(shù)+茯苓、黨參+茯苓、黨參+白術(shù)、白芍+柴胡使用頻數(shù)高，以達(dá)到肝脾同治的目的。因地制宜，巧用嶺南道地藥材，如白花蛇舌草、溪黃草、半枝蓮、田基黃、雞骨草、山慈菇、救必應(yīng)、五指毛桃等，藥用道地藥材治療肝癌，臨床療效更佳。邱健行教授在治療肝病方面臨床經(jīng)驗豐富，用藥多以珍珠草、溪黃草、白花蛇舌草、雞骨草等嶺南道地中藥組成，用藥甘寒，緩治肝病，顧護(hù)脾胃之氣，在臨床上取得絕佳療效[10]。由此看出嶺南醫(yī)家在治療肝癌上以疏肝健脾、利水滲濕、祛瘀解毒為主。

3.3 藥物配伍

通過藥物頻次分析，出現(xiàn)頻次≥38的中藥共有27味，前6味頻次由高到低分別為白術(shù)、茯苓、黨參、柴胡、白芍、甘草。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(置信度>0.7)，得到：甘草、茯苓+白術(shù)，黨參、白術(shù)+茯苓，白術(shù)、甘草+茯苓，茯苓+白術(shù)。通過藥物組合分析得到的前3組分別為白術(shù)配茯苓(115次)、黨參配茯苓(93次)、黨參配白術(shù)(91次)，且屬高頻用藥前6位，分析得出，高頻次藥物及組合與四君子湯藥物組成基本吻合。四君子湯是《太平惠民和劑局方》名方，有健脾益氣之功效。方中人參為君藥，性甘，大補元氣，補脾益肺，生津；白術(shù)為臣藥，苦溫，補氣健脾，燥濕利水；茯苓為佐藥，甘淡，利水消腫，健脾滲濕，寧心；炙甘草為使藥，甘平，益氣和中，調(diào)和諸藥。朱玉輝等[11]研究證明，四君子湯加味輔助介入療法對PHC患者臨床療效較好，能促進(jìn)肝功能和免疫功能的恢復(fù)。張蓓等[12]研究證明，加用加味四君子湯在肝癌介入治療后防治肝儲備功能損傷，療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療?，F(xiàn)代嶺南醫(yī)家多用黨參替換方中人參，黨參劑量多為30 g(數(shù)據(jù)分析顯示占比42.55%，見表5)，因補氣健脾功效稍遜于人參，需加大用量，黨參甘平而不燥不膩，有補脾肺氣、生津養(yǎng)血的功效。楊欽河等[13]認(rèn)為，嶺南人體質(zhì)多屬脾虛兼濕型，為彌補體質(zhì)的偏頗，常用黨參等健脾益氣、養(yǎng)陰祛濕中藥煲湯或煮粥食療進(jìn)行身體保健，經(jīng)常在臨床上加大黨參劑量替代人參，以治療脾肺氣虛、氣血虧虛、體倦乏力的患者[14]。

3.4 組方思路

基于熵聚類分析，在相關(guān)度為7、懲罰度為3時，演化出20組核心藥物組合。從新方分析可知，共得出10個潛在新處方。新方1：白茅根，何首烏，皂角刺，青天葵。白茅根涼血止血，清肺胃熱；何首烏解毒消癰，截瘧；皂角刺消腫托毒，排膿殺蟲；青天葵健脾消積，鎮(zhèn)靜止痛，清熱解毒，散瘀消腫；鐘振國等[15]明確青天葵的醋酸乙酯以及石油醚是體外抗腫瘤的有效部位，對腫瘤細(xì)胞的生長具有抑制作用。四藥相合以清熱解毒，涼血消腫，用于治療肝癌瘀毒內(nèi)阻且正氣未虛之證。新方2：白茅根，玄參，側(cè)柏葉，青天葵。玄參清熱涼血，滋陰，瀉火解毒；側(cè)柏葉化痰止咳，涼血止血。四藥相合以清熱涼血解毒，用于治療肝癌熱毒內(nèi)壅且正氣未虛之證。新方3：麥冬，生地黃，北沙參，車前子，龍膽。麥冬、北沙參養(yǎng)陰潤肺，益胃生津；生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津；車前子清熱利尿，明目，祛痰；龍膽清熱燥濕，瀉肝膽火。五藥相合以養(yǎng)陰生津兼清熱，用于治療肝癌陰虛有熱之證。新方4：黨參，茯苓，白術(shù)，大黃，梔子。大黃、梔子均是茵陳蒿湯中的藥物，茵陳蒿湯源自《傷寒論》，為治療濕熱黃疸的經(jīng)方，宋振民等[16]研究加味茵陳蒿湯聯(lián)合順鉑腔內(nèi)灌注治療肝癌合并腹水的療效以及對自然殺傷細(xì)胞(NK)的影響，發(fā)現(xiàn)加味茵陳蒿湯能減輕肝癌性腹水患者癥狀并加強NK細(xì)胞活力。黨參、茯苓、白術(shù)均是四君子湯中的藥物。五藥相合以健脾益氣兼清熱，用于肝癌中后期臟腑虧虛、濕熱瘀滯之證。新方5：茵陳，黃芪，梔子，白術(shù)。茵陳清利濕熱，利膽退黃；黃芪健脾補中，升陽舉陷，益衛(wèi)固表；方中茵陳、梔子均是茵陳蒿湯中的藥物，四藥相合以健脾益氣兼利膽，用于治療肝癌致膽汁淤積發(fā)黃兼氣虛之證。新方6：熟地黃，山藥，山茱萸，枸杞子。枸杞子滋補肝腎，益精明目；熟地黃、山藥、山茱萸是六味地黃丸去三瀉，有熟地之膩補腎水、山茱萸之溫澀肝經(jīng)、山藥之收攝脾經(jīng)，治療肝癌后期肝腎不足、臟腑虧虛之證。新方7：全蝎，守宮，血竭，桑椹，紅豆杉，貓爪草。桑椹滋陰補血，生津潤腸；全蝎息風(fēng)鎮(zhèn)痙，攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛，任小瑞等[17]研究證明，全蝎含有三甲胺、甜菜堿、膽甾醇、苦味酸、蝎毒多肽、脂肪酸等活性成分，有抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等藥理作用，對肝癌有療效；守宮即壁虎，能祛風(fēng)，活絡(luò)，散結(jié)，黃慧玲等[18]研究證明，壁虎能夠抑制肝癌細(xì)胞的增殖、腫瘤球的形成、腫瘤干細(xì)胞的比例；血竭活血定痛，化瘀止血，田穎穎等[19]研究證明，龍血竭通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，抑制血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、DNA損傷、細(xì)胞周期阻滯、腫瘤細(xì)胞衰老與自噬、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性等，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用；紅豆杉消食止瀉，抗癌，顧煒等[20]通過臨床研究證明，預(yù)防性TACE聯(lián)合復(fù)方紅豆杉膠囊治療肝癌患者術(shù)后，有助于降低術(shù)后2年內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)率。貓爪草化痰散結(jié)，解毒消腫，何瀟等[21]研究證明，貓爪草多糖有明顯的阻抗肝損傷的作用。五味藥相合，均有明顯抗癌療效，治療肝癌瘀、毒、痰互結(jié)之證。新方8：砂仁，薏苡仁，預(yù)知子，枳殼，陳皮。陳皮、砂仁理氣和胃，薏苡仁利水滲濕，共奏健脾和胃之功；預(yù)知子、枳殼歸肝經(jīng)，疏肝理氣；五藥合用以疏肝和胃，用于肝癌肝胃不合、脾失健運之證。新方9：甘草，蜈蚣，半枝蓮，炙甘草。半枝蓮清熱解毒，散瘀止血，石夢瑩等[22]研究證明，半枝蓮具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、端粒酶活性、腫瘤血管的生成以及增強機體免疫、抗氧化的功能。此新方同時包含炙甘草與甘草，此二藥一般情況下不合用，故此新方需臨床醫(yī)生判斷后使用。新方10：大黃，陳皮，茯苓，白術(shù)。此方適用于肝癌脾虛濕盛之證。

本研究運用中醫(yī)傳承輔助平臺對現(xiàn)代嶺南醫(yī)家治療原發(fā)性肝癌遣方用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，現(xiàn)代嶺南醫(yī)家多以疏肝健脾、利水滲濕、祛瘀解毒為治療大法，因地制宜，采用道地藥材，具有嶺南中醫(yī)藥特色。新處方的應(yīng)用價值及前景需通過基礎(chǔ)試驗及臨床試驗研究來進(jìn)一步驗證，本研究挖掘出來的潛在規(guī)律能為嶺南地區(qū)原發(fā)性肝癌的新藥研發(fā)提供新思路。