楊宇雄, 原超楠, 鐘江春, 邊慶花, 王 敏

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué) 理學(xué)院 應(yīng)用化學(xué)系 農(nóng)藥創(chuàng)新研究中心，北京 100193)

尺蠖是鱗翅目 (Lepidoptera) 尺蛾科 (Geometridae) 昆蟲幼蟲的通稱，以樹葉與新稍為食，主要危害果樹、林木等多種植物[1]。常見(jiàn)的尺蠖為鐵杉尺蠖Lambdina fiscellariaGuenée[2-3]、茶尺蠖Ectropis obliquaProut[4-5]、灰茶尺蠖Ectropis grisescensWarren[6]，桑尺蠖Hemerophila artilineataButler[7]、國(guó)槐尺蠖Semiothisa cinereariaBremer et Grey[8]、油松尺蠖Lambdina pellucidariaGrote and Robinson[9]、八角尺蠖Dilophodes elegans sinicaProut[10]、藍(lán)莓尺蠖Itame argillaceariaPackard[11]等。目前，防治尺蠖類害蟲的主要手段為化學(xué)農(nóng)藥，但長(zhǎng)期使用化學(xué)農(nóng)藥會(huì)產(chǎn)生環(huán)境污染、天敵被殺滅以及使害蟲產(chǎn)生抗性等諸多問(wèn)題[12-13]。尺蠖性信息素通常從雌蛾性腺體中提取，可引起雄蟲觸角電位反應(yīng)，具有吸引雄蟲的生物活性[14-15]，可用于誘殺雄蟲[16-17]與害蟲預(yù)測(cè)預(yù)報(bào)[18-19]。尺蠖性信息素的防控方法具有高效、不傷害天敵、利于環(huán)境保護(hù)等優(yōu)勢(shì)[20-21]。例如，孫曉玲課題組研究了茶尺蠖性信息素的茶園使用技術(shù)及防治效果，結(jié)果表明：茶尺蠖性信息素可顯著降低茶尺蠖幼蟲的發(fā)生數(shù)量，其校正防治效果可達(dá)88.44%[5]。最近，宛曉春課題組關(guān)于茶尺蠖性信息素的專利被授權(quán)，該專利研究發(fā)現(xiàn)將此性信息素的誘芯固定在粘蟲板上，對(duì)茶尺蠖雄蛾具有很強(qiáng)的誘捕能力[22]。然而，性信息素在尺蠖體內(nèi)含量較低，是開(kāi)展應(yīng)用研究的制約因素，通過(guò)高效的人工合成是獲取大量信息素的有效手段。目前已鑒定出的尺蠖性信息素主要包括手性甲基烷烴、三烯烴與手性環(huán)氧烯烴3 類化合物。關(guān)于三烯烴類尺蠖性信息素的合成，主要包括Wittig 反應(yīng)法[23]、脫硅基/Wittig 反應(yīng)法[24]、炔烴還原法[25]、環(huán)壬三烯臭氧化法[26]與亞麻酸及其乙酯為原料[27-28]的方法。手性甲基烷烴類與手性環(huán)氧烯烴類尺蠖性信息素的不對(duì)稱合成是該類信息素合成的重點(diǎn)與難點(diǎn)，因此，本文將按照構(gòu)建手性中心的方法分類介紹手性甲基烷烴類尺蠖性信息素的不對(duì)稱合成，依據(jù)關(guān)鍵中間體的連接方式分類總結(jié)手性環(huán)氧烯烴類尺蠖性信息素的不對(duì)稱合成。

1 尺蠖性信息素的結(jié)構(gòu)鑒定

尺蠖性信息素的化學(xué)成分主要包括手性甲基烷烴 (圖1)、三烯烴與手性環(huán)氧烯烴 (圖2) 等化合物。早在1991 年，Slessor 課題組[29]就對(duì)東部鐵杉尺蠖Lambdina fiscellaria fiseellariaGuen.雌蛾性腺提取物進(jìn)行分析，利用氣相色譜-質(zhì)譜 (GC-MS)與觸角電位儀 (EAD) 以及田間試驗(yàn)方法，發(fā)現(xiàn)化合物1 與2 是東部鐵杉尺蠖性信息素的主要活性成分。此后，該課題組合成了2 的4 個(gè)立體異構(gòu)體，分別進(jìn)行觸角電位研究與田間誘蛾試驗(yàn)，確定了2 的絕對(duì)構(gòu)型為 5R,11S[30]。此后，Gries 課題組[31-32]研究發(fā)現(xiàn)，西部鐵杉尺蠖Lambdina fiscellaria lugubrosaHulst 性信息素包含3 種手性甲基烷烴：(S)-2,5-二甲基十七烷 (1)、(5R,11S)-5,11-二甲基十七烷 (2) 與(S)-7-甲基十七烷烴 (3)。Gries[33]與King 課題組[34]利用GC-EAD 與田間試驗(yàn)的方法研究西部鐵杉偽尺蠖Nepytia freemaniMunroe 性信息素，發(fā)現(xiàn) (3S,13R)-3,13-二甲基十七烷 (4) 可以引起雄蛾觸角反應(yīng)與引誘雄蛾。另外，Gries 課題組[35-36]的研究表明，3 與(7S,11R)-7,11-二甲基十七烷 (5) 為春季鐵杉尺蠖Lambdina athasariaWalker 與油松鐵杉尺蠖Lambdina pellucidaria性信息素的主要活性成分。

圖1 手性甲基烷烴類尺蠖性信息素Fig.1 Chiral methyl-branched alkane sex pheromones of looper

圖2 三烯烴與手性環(huán)氧烯烴類尺蠖性信息素Fig.2 Triene and chiral epoxy olefin sex pheromones of looper

關(guān)于三烯烴與手性環(huán)氧烯烴類尺蠖性信息素的結(jié)構(gòu)確定，各國(guó)科學(xué)家也進(jìn)行了大量研究。早在1991 年，李正名課題組[37-38]研究了茶尺蠖E.oblique性腺體提取物與其雌蟲釋放的性信息素氣體，利用GC-MS、EAD 與雄蟲生物測(cè)定等研究方法，確定化合物6 與 (3Z,6Z,9Z)-3,6,9-十八碳三烯 (7) 為茶尺蠖性信息素的重要活性成分。2016年，陳宗懋課題組[14]與溫秀軍課題組[15a]利用GCEAD、GC-MS 以及田間誘捕試驗(yàn)等方法，研究發(fā)現(xiàn)灰茶尺蠖E.grisescens性信息素的主要活性成分也是6 與7，當(dāng)二者的質(zhì)量比為6 : 4 時(shí)，田間引誘效果最佳。同年，肖強(qiáng)課題組還申請(qǐng)了利用6 與7 組合物防治灰茶尺蠖的專利，此專利已被授權(quán)[15b]。此后，宛曉春課題組[39]確定了6 的絕對(duì)構(gòu)型為6S,7R，故其化學(xué)名稱為(3Z,9Z,6S,7R)-6,7-環(huán)氧-3,9-十八碳二烯。國(guó)槐尺蠖是危害槐樹的主要食葉害蟲[40]，李正名課題組最早確定其性信息素主要成分為化合物8 與(3Z,6Z,9Z)-3,6,9-十七碳三烯 (9)[41]，并合成了國(guó)槐尺蠖性信息素[42-43]。后來(lái)，孔祥波課題組[44]利用手性GC 的方法確定了8 的絕對(duì)構(gòu)型為3R,4S，故其化學(xué)名稱為(6Z,9Z,3R,4S)-3,4-環(huán)氧-6,9-十七碳二烯。Cutler 課題組[11]研究了藍(lán)莓尺蠖I.argillacearia雌蛾性腺提取物，發(fā)現(xiàn)化合物8 與9 能引起雄蛾的觸角反應(yīng)，田間誘集試驗(yàn)表明，8 與9 具有引誘雄蟲的生理活性。Becker 課題組[45-46]研究發(fā)現(xiàn)，大尺蠖Boarmia selenariaSchiff. 性信息素的主要活性成分為(6Z,9Z,3S,4R)-3,4-環(huán)氧-6,9-十九碳二烯 (10) 與(3Z,6Z,9Z)-3,6,9-十九碳三烯 (11)。浦冠勤與Gries 課題組[47-48]對(duì)桑尺蠖雌成蟲性腺體提取物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)(3Z,6Z,9S,10R)-9,10-環(huán)氧-3,6-十八碳二烯 (12) 與(6Z,9S,10R)-9,10-環(huán)氧-6-十八碳烯 (13)能引起明顯的觸角電位反應(yīng)，在田間試驗(yàn)中對(duì)雄蛾也具有強(qiáng)烈的引誘能力。此后，浦冠勤課題組[49]利用手性液相色譜法、觸角電位與田間試驗(yàn)研究進(jìn)一步確定了12 與13 的絕對(duì)構(gòu)型。

2 尺蠖性信息素的不對(duì)稱合成

尺蠖性信息素活性成分主要包括手性甲基烷烴、三烯烴與手性環(huán)氧烯烴3 類化合物。其中，手性甲基烷烴與手性環(huán)氧烯烴的合成是尺蠖性信息素合成的重點(diǎn)與難點(diǎn)，本文主要總結(jié)這兩類尺蠖性信息素的不對(duì)稱合成。

2.1 手性甲基烷烴類尺蠖性信息素的不對(duì)稱合成

手性甲基烷烴類尺蠖性信息素合成研究的關(guān)鍵是構(gòu)建手性中心。按照構(gòu)建手性中心的方法分類，可分為手性源法、酶拆分法、不對(duì)稱催化法、螯合控制反應(yīng)法與手性誘導(dǎo)法。

2.1.1 手性源法 手性源法是以香茅醇、羥基酸等光學(xué)活性化合物為起始原料，經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)合成目標(biāo)手性化合物的方法[50-51]。利用手性源法研究尺蠖性信息素的不對(duì)稱合成，主要是Mori課題組的工作。1996 年，以(S)-香茅醇14 (98%ee) 為手性源，先與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)活化14 的伯羥基得到磺酸酯15，然后在Li2CuCl4催化下與異丙基溴化鎂發(fā)生親核取代反應(yīng)，延長(zhǎng)碳鏈得到烯烴16，再經(jīng)過(guò)臭氧化還原反應(yīng)制備醛17，然后與磷葉立德亞壬基三苯膦發(fā)生Wittig 反應(yīng)制得碳鏈延長(zhǎng)的烯烴18，最后經(jīng)氫化還原反應(yīng)得到尺蠖性信息素1 (圖式1)[52]。該方法手性原料易得，合成路線簡(jiǎn)捷，僅6 步反應(yīng)，以29%的總產(chǎn)率得到終產(chǎn)物。

圖式1 手性源法合成尺蠖性信息素1Scheme 1 Synthesis of sex pheromone of looper 1 from chiral source

同年，以(S)- 與(R)-2-甲基-3-羥基丙酸甲酯為手性源，完成了尺蠖性信息素2 的合成研究(圖式2)[52]。先以(S)-2-甲基-3-羥基丙酸甲酯 (19)為原料，與DHP 反應(yīng)得到THP 醚20，再經(jīng)氫化鋁鋰還原為醇21，然后與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)生成磺酸酯22；接著與正丙基溴化鎂反應(yīng)延長(zhǎng)碳鏈得到THP 醚23，然后脫去THP 保護(hù)基得到醇24，再經(jīng)磺?；c碘代反應(yīng)得到碘代物25，最后在正丁基鋰與NaH 作用下與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得到第1 個(gè)關(guān)鍵中間體，R構(gòu)型的手性甲基羰基酯26。另一關(guān)鍵手性中間體33 的合成，以 (R)-2-甲基-3-羥基丙酸甲酯 (27) 為原料，先經(jīng)保護(hù)羥基、氫化鋁鋰還原與磺?；玫交撬狨?0；再與正戊基溴化鎂反應(yīng)得到碳鏈延長(zhǎng)的THP 醚31，最后經(jīng)脫保護(hù)基、磺?；c碘代反應(yīng)得到S構(gòu)型的手性甲基碘代物33。在碳酸鉀存在下，33 與26 發(fā)生α-烷基化反應(yīng)得到二甲基酯 34，再經(jīng)氫氧化鈉處理，發(fā)生水解與脫羧反應(yīng)得到酮35；然后利用硼氫化鈉還原羰基為羥基，再與甲磺酰氯反應(yīng)得到磺酸酯36；最后利用三乙基硼氫化鋰還原，制得到目標(biāo)信息素2。該方法利用乙酰乙酸乙酯的烷基化反應(yīng)連接手性中間體；以 (S)-2-甲基-3-羥基丙酸甲酯(19) 為原料，經(jīng)THP 保護(hù)等8 步反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體26；以 (R)-2-甲基-3-羥基丙酸甲酯 (27) 為原料，經(jīng)格氏偶聯(lián)等7 步反應(yīng)得到另一個(gè)中間體33。雖然總產(chǎn)率 (19%) 較高，并且原料價(jià)格低廉，但合成路線較為繁瑣。

圖式2 手性源法合成尺蠖性信息素2Scheme 2 Synthesis of sex pheromone of looper 2 from chiral source

1999 年，以(S)-香茅醇14 (97% ee) 為手性源，先經(jīng)磺酰化反應(yīng)，然后在Li2CuCl4催化下與正辛基溴化鎂偶聯(lián)延長(zhǎng)碳鏈得到烯烴37，再經(jīng)臭氧化-硼氫化鈉制得醇38，接著與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)得到磺酸酯39，最后與正丙基格氏試劑反應(yīng)得到尺蠖信息素3 (圖式3)[53]。該方法步驟簡(jiǎn)捷，僅6 步反應(yīng)，總產(chǎn)率高達(dá)74%，具有進(jìn)一步進(jìn)行放大合成研究的價(jià)值。

圖式3 手性源法合成尺蠖性信息素3Scheme 3 Synthesis of sex pheromone of looper 3 from chiral source

1996 年，以(S)-香茅醇 (＞96% ee) 與(R)-2-甲基-3-羥基丙酸甲酯 (＞99% ee) 為手性源，完成了尺蠖性信息素4 的合成研究 (圖式4)[54]。先以(S)-香茅醇14 為原料，經(jīng)磺?；磻?yīng)活化羥基，然后與乙基溴化鎂偶聯(lián)延長(zhǎng)碳鏈得到烯烴40，再經(jīng)臭氧化-硼氫化鈉還原制備醇41，接著經(jīng)過(guò)磺?；磻?yīng)與碘代反應(yīng)制得碘代物43；在正丁基鋰存在下，43 與4-戊炔-1-醇發(fā)生親核取代反應(yīng)得到碳鏈延長(zhǎng)的炔醇44；利用催化氫化將44 的碳碳三鍵還原，生成甲基醇45，然后與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)得到磺酸酯46，再與苯硫酚反應(yīng)制得硫醚47；然后經(jīng)間氯過(guò)氧苯甲酸氧化得到第一個(gè)關(guān)鍵中間體苯基砜48。另一個(gè)手性中間體碘代物52 的合成，以(R)- 2-甲基-3-羥基丙酸甲酯 (27) 為原料，經(jīng)過(guò)DHP 保護(hù)等3 步反應(yīng)得到磺酸酯30，再與甲基溴化鎂偶聯(lián)制得延長(zhǎng)1 個(gè)碳的THP 醚49；49 經(jīng)對(duì)甲苯磺酸脫去保護(hù)基與磺?；磻?yīng)制得磺酸酯51，再與碘化鈉反應(yīng)得到碘代物52。在正丁基鋰存在下，手性片段碘代物52 與苯基砜48 通過(guò)α-烷基化反應(yīng)連接得到砜53，最后利用Trost 砜還原反應(yīng)得到目標(biāo)信息素4。該方法合成路線冗長(zhǎng)，包括14 步反應(yīng)，還需進(jìn)一步優(yōu)化。

圖式4 手性源法合成尺蠖性信息素4Scheme 4 Synthesis of sex pheromone of looper 4 from chiral source

1999 年，以(S)-與(R)-2-甲基-3-羥基丙酸甲酯 (＞97% ee) 為手性源，完成了尺蠖性信息素5 的合成研究 (圖式5)[53]。先以(S)-酯19 為原料，經(jīng)DHP 保護(hù)醇羥基等3 步反應(yīng)制得磺酸酯22，接著與正戊基溴化鎂偶聯(lián)延長(zhǎng)碳鏈得到THP 醚54，再經(jīng)對(duì)甲苯磺酸脫去保護(hù)基得到手性醇55；利用磺酰化反應(yīng)與碘代反應(yīng)將55 轉(zhuǎn)化為R構(gòu)型的碘代物57，然后與苯甲砜反應(yīng)得到第一個(gè)關(guān)鍵中間體58。另一個(gè)手性中間體S-碘代物33，以(R)-酯27 為原料，經(jīng)DHP 保護(hù)醇羥基、氫化鋁鋰還原、碘代等7 步反應(yīng)合成。最后，在正丁基鋰存在下，碘代物33 與58 發(fā)生α-烷基化反應(yīng)得到砜59，然后經(jīng)Trost 砜還原反應(yīng)得到目標(biāo)信息素5。該方法合成路線較簡(jiǎn)捷，包括11 步反應(yīng)，值得進(jìn)一步研究。

圖式5 手性源法合成尺蠖性信息素5Scheme 5 Synthesis of sex pheromone of looper 5 from chiral source

2.1.2 酶拆分法 酶拆分法是將酶與外消旋底物作用，利用酶與不同構(gòu)型底物的反應(yīng)速率差別，得到單一構(gòu)型化合物的方法[55-56]。1993 年，Slessor課題組[32]利用酶拆分法構(gòu)建手性甲基，完成了尺蠖性信息素3 的合成研究 (圖式6)。該課題組以2-呋喃甲醛 (60) 為原料，先與正丙醛發(fā)生Aldol 反應(yīng)得到烯醛61，然后利用生物酶面包酵母催化不對(duì)稱還原61 得到S構(gòu)型的醇62 (＞97% ee)；62 與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)制得磺酸酯63，接著與正壬基溴化鎂偶聯(lián)，延長(zhǎng)碳鏈制得烷基呋喃64，然后經(jīng)RuCl3/NaIO4氧化以及氫化鋁鋰還原得到醇65；65 經(jīng)磺酰化活化羥基后，與正丁基格氏試劑偶聯(lián)得到目標(biāo)信息素3。該合成方法利用酶拆分法得到單一對(duì)映體，具有反應(yīng)條件溫和、易于操作等優(yōu)點(diǎn)，并且豐富了昆蟲信息素的合成方法。

圖式6 酶拆分法合成尺蠖性信息素3Scheme 6 Synthesis of sex pheromone of looper 3 via enzymatic kinetic resolution

1993 年，King 課題組[34]用酶拆分法構(gòu)建關(guān)鍵中間體的手性中心，完成了尺蠖性信息素4 的合成研究 (圖式7)。該課題組以2-呋喃甲醛 (60) 為原料，經(jīng)Aldol 反應(yīng)、酵母催化不對(duì)稱還原與磺?；磻?yīng)制得磺酸酯63，然后與正丙基格氏試劑偶聯(lián)，延長(zhǎng)碳鏈得到烷基呋喃69；69 經(jīng)RuCl3/NaIO4氧化得到羧酸70，然后利用氫化鋁鋰還原與PCC氧化得到R構(gòu)型的醛71。另一個(gè)手性片段S-構(gòu)型的溴代物68 的合成起始于(R)-2-甲基-3-羥基丙酸甲酯 (27)，按照Mori 課題組合成信息素4 的方法(圖式4)，經(jīng)保護(hù)羥基、格氏試劑偶聯(lián)等6 步反應(yīng)制得磺酸酯51；51 與7 個(gè)碳的格氏試劑反應(yīng)，然后利用KF 脫去硅醚保護(hù)基得到碳鏈延長(zhǎng)的醇67，再經(jīng)三苯膦與溴處理制得S-構(gòu)型的溴代物68。將68 與Mg 原位生成格氏試劑，然后與醛71 在乙醚中回流制得二甲基醇72；最后通過(guò)甲磺酰化與硼氫化鈉還原得到尺蠖性信息素4。該方法用酶拆分法構(gòu)建一個(gè)手性中心，另外一個(gè)手性中心由手性源法引入，通過(guò)格氏試劑與醛加成的方法延長(zhǎng)碳鏈，反應(yīng)條件較溫和，易于操作，但合成路線繁瑣，總產(chǎn)率低，需要進(jìn)一步優(yōu)化。

圖式7 酶拆分法合成尺蠖性信息素4Scheme 7 Synthesis of sex pheromone of looper 4 via enzymatic kinetic resolution

2.1.3 不對(duì)稱催化法 不對(duì)稱催化法是在Kumada偶聯(lián)[57]、硼氫化[58]、Mannich[59]等化學(xué)反應(yīng)中使用手性催化劑，使反應(yīng)具有對(duì)映選擇性，生成特定構(gòu)型的手性產(chǎn)物，是構(gòu)建手性碳原子的重要手段[60]。2000 年，Martín 課題組[61]利用Sharpless 不對(duì)稱環(huán)氧化與鈷-炔烴配合物的系列處理，構(gòu)建手性中心，完成了尺蠖性信息素3 的合成 (圖式8)。該課題組以烯醇73 為原料，先利用D-(-)-酒石酸二乙酯/鈦催化的不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)制得環(huán)氧醇74，然后利用紅鋁還原得到二醇75；75 與苯甲醛縮二甲醇反應(yīng)，然后經(jīng)二異丁基氫化鋁還原得到芐醚醇76；用Jones 試劑將76 氧化為醛，再與甲基氯化鎂加成得到仲醇，然后用PCC 氧化為芐醚酮77；正己炔基鋰對(duì)77 進(jìn)行親核加成得到碳鏈延長(zhǎng)的炔醇78；78 與Co2(CO)8形成鈷-炔烴配合物，然后將該配合物用三氟化硼乙醚處理，再經(jīng)氧化脫金屬得到炔醇79；最后，將79 通過(guò)鈀碳?xì)浠€原、甲磺酰化和氫化鋁鋰還原轉(zhuǎn)化為尺蠖性信息素3。該方法雖然合成路線繁瑣，需要14 步反應(yīng)，但為信息素的不對(duì)稱合成研究引入了新思路。

圖式8 不對(duì)稱催化法合成尺蠖性信息素3Scheme 8 Synthesis of sex pheromone of looper 3 via catalytic asymmetric reaction

2.1.4 螯合控制反應(yīng)法 螯合控制反應(yīng)是利用金屬離子與多齒配體形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的螯合物，通過(guò)固定立體配位實(shí)現(xiàn)高選擇性的反應(yīng)[62-63]。2002年，Nagano 課題組實(shí)現(xiàn)了螯合控制的烷基自由基對(duì)α-亞甲基-γ-羥基酯的高選擇性加成反應(yīng)[64]。2007 年，該課題組[65]利用螯合控制的正戊基碘對(duì)2,6-二亞甲基-4-芐氧基庚二酸乙酯的自由基加成反應(yīng)構(gòu)建手性中心，完成了尺蠖性信息素5 的不對(duì)稱合成 (圖式9)。該課題組利用2-(溴甲基)-2-丙烯酸乙酯 (80)/銦與甲醛反應(yīng)制得γ-羥基烯酯81，再經(jīng)氯鉻酸吡啶 (PCC) 選擇性氧化為醛，然后與溴代物80/Zn 發(fā)生Reformatsky 反應(yīng)得到羥基二酯82；用2,2,2-三氯乙酰亞胺芐酯與三氟乙酸處理82 制得芐醚83；在乙醚溴化鎂存在下，正戊基碘對(duì)83 進(jìn)行螯合控制的自由基加成反應(yīng)，高立體選擇性地生成二酯84 (dr＞50 : 1)；利用二異丁基氫化鋁 (DIBAL-H) 還原84 為二醇85，再經(jīng)鈀碳催化氫化還原脫去芐基制得三醇86；最后經(jīng)甲磺?；c氫化鋁鋰脫去甲磺?；玫侥繕?biāo)信息素5。該方法將螯合控制的自由基加成反應(yīng)引入昆蟲信息素的不對(duì)稱合成，不僅為構(gòu)建手性中心提供了新思路，而且合成路線簡(jiǎn)捷，僅包括9 步反應(yīng)，值得進(jìn)一步研究。

圖式9 螯合控制反應(yīng)法合成尺蠖性信息素5Scheme 9 Synthesis of sex pheromone of looper 5 via chelation-controlled reaction

2.1.5 手性誘導(dǎo)法 手性誘導(dǎo)法是將(S)-4-異丙基-2-噁唑烷酮、(S)-1-氨基-2-甲氧甲基吡咯烷(SAMP) 等手性助劑與底物反應(yīng)，在底物分子中引入不對(duì)稱中心，然后利用該不對(duì)稱因素，誘導(dǎo)產(chǎn)生新的手性碳原子，得到目標(biāo)化合物的方法[66-67]。2002 年，Enders 課題組[68]以(S)- 2-甲氧甲基-1-氨基吡咯烷為手性助劑，利用SAMP/RAMP 腙烷基化反應(yīng)構(gòu)建手性中心，完成了尺蠖性信息素3 的合成 (圖式10)。該課題組以正辛醛 (88) 為原料，先與手性助劑SAMP 反應(yīng)得到腙89，然后與四甲基哌啶鋰 (LiTMP) 反應(yīng)，脫去質(zhì)子形成鋰鹽，再與正癸基碘發(fā)生烷基化反應(yīng)制得碳鏈延長(zhǎng)的腙90(≥96% de)；90 經(jīng)BF3· OEt2酸解為酮，再與1,3-丙二硫醇反應(yīng)得到縮硫酮91；最后利用蘭尼鎳氫化脫硫得到目標(biāo)信息素3。該方法合成路線簡(jiǎn)捷，僅包括5 步反應(yīng)，總產(chǎn)率為58%，值得進(jìn)行放大合成研究，具有優(yōu)異的應(yīng)用前景。

圖式10 SAMP/RAMP 腙法合成尺蠖性信息素3Scheme 10 Synthesis of sex pheromone of looper 3 via SAMP/RAMP hydrazone method

2.2 手性環(huán)氧烯烴類尺蠖性信息素的不對(duì)稱合成

手性環(huán)氧烯烴類尺蠖性信息素合成研究的關(guān)鍵是構(gòu)建手性環(huán)氧結(jié)構(gòu)，以及兩個(gè)關(guān)鍵片段的連接方式，按關(guān)鍵中間體的連接方式分類，可以分為烷基環(huán)氧重排法、炔基鋰試劑取代法與Gilman試劑取代法。

2.2.1 烷基環(huán)氧重排法 烷基環(huán)氧重排是1,2-環(huán)氧化合物與烷基鋰或炔基鋰試劑反應(yīng)開(kāi)環(huán)，然后經(jīng)堿處理關(guān)環(huán)得到長(zhǎng)連環(huán)氧化合物的方法，可用于環(huán)氧類昆蟲信息素的合成[69-70]。2017 年，宛曉春課題組[39]利用烷基環(huán)氧重排策略連接關(guān)鍵片段，完成了尺蠖性信息素6 的合成研究 (圖式11)。該課題組以二烯醇92 為起始原料，先經(jīng)Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)制得環(huán)氧醇93，再與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)得到環(huán)氧磺酸酯94；94 經(jīng)二乙基氯化鋁開(kāi)環(huán)，再在碳酸鈉作用下關(guān)環(huán)得到1,2-環(huán)氧化合物96；96 先與原位生成的正癸炔基鋰反應(yīng)，發(fā)生環(huán)氧開(kāi)環(huán)得到氯代炔醇97，然后用碳酸鈉處理關(guān)環(huán)制得環(huán)氧烯炔98，最后經(jīng)林德拉催化氫化得到目標(biāo)性信息素6。該方法路線簡(jiǎn)捷，僅包括7 步反應(yīng)，總收率為23%，值得進(jìn)一步研究其放大合成，具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

圖式11 烷基環(huán)氧重排法合成尺蠖性信息素6 (以(2Z,5Z)-2,5-辛二烯-1-醇為原料)Scheme 11 Synthesis of sex pheromones of looper 6 via alkylative epoxide rearrangement from (2Z,5Z)- octa-2,5-dien-1-ol

2017 年，Xu 與Chen 課題組[71]利用烷基環(huán)氧重排法，實(shí)現(xiàn)了尺蠖性信息素6 的不對(duì)稱合成(圖式12)。他們以炔醇99 為起始原料，先經(jīng)磺?；磻?yīng)制得磺酸酯100，然后在碘化亞銅催化下，與炔丙醇偶聯(lián)得到二炔醇101；101 經(jīng)氫化鋁鋰選擇性還原制得烯炔醇102，然后在AD-mix-β催化下，102 經(jīng)不對(duì)稱Sharpless 二羥基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為三醇103，該化合物重結(jié)晶后ee 值為95%；用氫化鈉/2,4,6-三異丙基苯磺酰咪唑 (NaH/TPS-Im) 處理103 得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物1,2-環(huán)氧化合物104，然后與原位生成的正癸炔基鋰反應(yīng)，發(fā)生環(huán)氧開(kāi)環(huán)得到碳鏈延長(zhǎng)的二炔醇105；105 再經(jīng)碳酸鈉關(guān)環(huán)制得環(huán)氧二炔106，最后經(jīng)林德拉催化氫化得到目標(biāo)信息素6。該方法合成路線比較簡(jiǎn)捷，包括8 步反應(yīng)，總收率為8%，可以放大至克級(jí)反應(yīng)，值得進(jìn)一步放大研究，有望為茶尺蠖害蟲的綠色防控提供技術(shù)支撐。

圖式12 烷基環(huán)氧重排法合成尺蠖性信息素6 (以2-戊炔-1-醇為原料)Scheme 12 Synthesis of sex pheromones of looper 6 via alkylative epoxide rearrangement from 2-pentyn-1-ol

2015 年，Silk 課題組[72]申請(qǐng)了利用烷基環(huán)氧重排法連接關(guān)鍵片段，不對(duì)稱合成尺蠖性信息素8 的專利 (圖式13)。該課題組用丙醛 (107) 與膦?；宜崛阴グl(fā)生Wittig-Horner 反應(yīng)得到反式烯酯108，然后在AD-mix-α催化下，經(jīng)Sharpless 不對(duì)稱二羥基化反應(yīng)得到二醇酯109，再經(jīng)保護(hù)羥基與氫化鋁鋰還原酯基得到縮酮保護(hù)的醇111；111 與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)得到磺酸酯112，再經(jīng)HCl/MeOH 脫保護(hù)得到二羥基磺酸酯113；113 經(jīng)碳酸鉀處理關(guān)環(huán)制得1,2-環(huán)氧醇114，再經(jīng)磺?；磻?yīng)保護(hù)羥基得到關(guān)鍵中間體115。二炔基鋰118 的合成，以1-壬炔 (116) 為原料，先與乙基溴化鎂作用，然后在CuI 催化下與炔丙基溴偶聯(lián)得到二炔117，再用正丁基鋰處理制得二炔鋰118。最后，將1,2-環(huán)氧磺酸酯115 與二炔基鋰118 反應(yīng)得到碳鏈延長(zhǎng)的開(kāi)環(huán)產(chǎn)物二炔醇119；然后經(jīng)碳酸鉀關(guān)環(huán)與P2-Ni 催化氫化得到目標(biāo)信息素8。該專利雖然提供了一種新的制備尺蠖性信息素8 的方法，然而合成路線繁瑣，包括11 步反應(yīng)，難以放大合成，應(yīng)用價(jià)值較低。

圖式13 烷基環(huán)氧重排法合成尺蠖性信息素8Scheme 13 Synthesis of sex pheromones of looper 8 via alkylative epoxide rearrangement

1995 年，Soulie 課題組[73]利用烷基環(huán)氧重排法連接關(guān)鍵片段，完成了尺蠖性信息素10 的不對(duì)稱合成研究 (圖式14)。該課題組以(Z)-4-(芐氧基)-2-丁烯-1-醇 (121) 為原料，利用D-(-)-酒石酸二乙酯/四異丙基氧化鈦催化的不對(duì)稱Sharpless 環(huán)氧化反應(yīng)制得環(huán)氧醇122，然后在堿性條件下發(fā)生Panyne 重排，生成1,2-環(huán)氧醇123；123 與甲基銅鋰試劑反應(yīng)，開(kāi)環(huán)生成多一個(gè)碳的二醇醚124[74]，再利用叔丁基二甲基硅醚保護(hù)二醇得到二硅醚125；利用鈀碳還原脫去125 的芐基得到二硅醚醇126，再與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)活化伯羥基，然后用四丁基氟化銨 (TBAF) 處理得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物1,2-環(huán)氧醇128；128 先與氯化芐反應(yīng)生成環(huán)氧芐醚129，然后與1,4-十四二炔基鋰試劑反應(yīng)得到碳鏈延長(zhǎng)的開(kāi)環(huán)產(chǎn)物二炔醇130，利用林德拉催化氫化將130 的2 個(gè)碳碳三鍵還原為順式雙鍵，制得二烯醇131；最后經(jīng)磺?；磻?yīng)活化羥基與碳酸鉀關(guān)環(huán)得到目標(biāo)信息素10。該方法雖然原料便宜，成本較低，但合成路線繁瑣，包括12 步反應(yīng)，總產(chǎn)率僅為6%，不適宜進(jìn)行放大合成研究。

圖式14 烷基環(huán)氧重排法合成尺蠖性信息素10Scheme 14 Synthesis of sex pheromones of looper 10 via alkylative epoxide rearrangement

2.2.2 炔基鋰試劑取代法 炔基鋰試劑取代法是延長(zhǎng)碳鏈的重要策略，通常由端炔與正丁基鋰原位生成炔基鋰試劑，然后與鹵代烴或其衍生物發(fā)生親核取代反應(yīng)[75-76]。2012 年，鄭劍鋒課題組[77]申請(qǐng)了利用炔基鋰試劑與三氟甲磺酸酯的取代反應(yīng)連接關(guān)鍵片段，不對(duì)稱合成尺蠖性信息素6 的專利 (圖式15)。該課題組以(Z)-2-丁烯-1,4-二醇(133) 為原料，先經(jīng)二氯亞砜 (SOCl2) 氯代得到氯代醇134，然后在CuI 催化下與正癸炔偶聯(lián)得到烯炔醇135；135 在L-(+)-酒石酸二異丙酯/四異丙基氧化鈦催化下，發(fā)生不對(duì)稱Sharpless 環(huán)氧化反應(yīng)得到環(huán)氧炔醇136，然后與三氟甲磺酸酐反應(yīng)得到三氟甲磺酸酯137；137 與原位生成的正丁炔鋰發(fā)生親核取代反應(yīng)，延長(zhǎng)碳鏈制得環(huán)氧二炔138，最后經(jīng)林德拉催化氫化得到目標(biāo)信息素6。該專利合成路線簡(jiǎn)捷，僅包括6 步反應(yīng)，總產(chǎn)率為17%，原料價(jià)格低廉，合成成本低，有望實(shí)現(xiàn)大規(guī)模合成。

圖式15 炔基鋰試劑取代反應(yīng)法合成尺蠖性信息素6Scheme 15 Synthesis of sex pheromones 6 via the reaction of alkynyl lithium reagent

2.2.3 Gilman 試劑取代法 Gilman 試劑 (烷基銅鋰試劑) 與鹵代烴或磺酸酯的親核取代反應(yīng)，是引入烷基的重要方法，也是連接關(guān)鍵中間體的常用手段[78-79]。1992 年，李正名課題組[43]利用甲基銅鋰試劑與環(huán)氧磺酸酯的取代反應(yīng)，完成了尺蠖性信息素8 的合成研究 (圖式16)。該課題組以炔丙醇139 為起始原料，在液氨中與金屬鋰原位生成炔基鋰，與正庚基溴反應(yīng)得到延長(zhǎng)碳鏈的炔醇140，然后與三溴化磷反應(yīng)得到溴代炔141；在氯化亞銅催化下，141 與炔丙醇139 偶聯(lián)制得二炔醇142。類似地，再通過(guò)三溴化磷溴代、炔丙醇偶聯(lián)得到三炔醇144；利用P2-Ni 催化氫化，將144 還原為Z,Z,Z型三烯醇145，然后在D-(-)-酒石酸二乙酯/四異丙基氧化鈦催化下，發(fā)生不對(duì)稱Sharpless 環(huán)氧化反應(yīng)得到環(huán)氧二烯醇146 (82%ee)；最后經(jīng)磺?；c甲基銅鋰試劑反應(yīng)得到目標(biāo)信息素8。該方法雖然合成路線較簡(jiǎn)捷，包括9 步反應(yīng)，但總產(chǎn)率較低，還需進(jìn)一步優(yōu)化。

圖式16 Gilman 試劑取代法合成尺蠖性信息素8Scheme 16 Synthesis of sex pheromone of looper 8 via Gilman reagent

Becker 課題組[45]利用烷基銅鋰試劑與環(huán)氧磺酸酯的取代反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了尺蠖性信息素10 的不對(duì)稱合成 (圖式17)。該課題組以2-十二炔-1-醇(147) 為起始原料，先經(jīng)過(guò)Appel 反應(yīng)得到碘代炔148，然后在CuCl 催化下，與2,5-己二炔-1-醇反應(yīng)得到三炔醇149[80]；利用林德拉催化氫化，將149 轉(zhuǎn)化為全順式的三烯醇150，然后經(jīng)L-(+)-酒石酸二甲酯/四異丙基氧化鈦催化的不對(duì)稱Sharpless 環(huán)氧化反應(yīng)得到環(huán)氧二烯醇151，最后經(jīng)甲磺?；?，與甲基銅鋰試劑反應(yīng)制得目標(biāo)信息素10。該方法路線簡(jiǎn)捷，僅包括6 步反應(yīng)，總產(chǎn)率為28%，值得進(jìn)行放大合成研究，具有深遠(yuǎn)的應(yīng)用價(jià)值。

圖式17 Gilman 試劑取代法合成尺蠖性信息素10Scheme 17 Synthesis of sex pheromone of looper 10 via Gilman reagent

3 結(jié)論與展望

尺蠖性信息素主要包括手性甲基烷烴、三烯烴與手性環(huán)氧烯烴3 類化合物，可用于誘集雄蟲與害蟲預(yù)測(cè)預(yù)報(bào)，屬于綠色農(nóng)藥，具有優(yōu)異的發(fā)展前景。合成手性甲基烷烴類尺蠖性信息素的關(guān)鍵是構(gòu)建手性中心，常見(jiàn)的策略為：手性源法、酶拆分法、不對(duì)稱催化法、螯合控制反應(yīng)法與手性誘導(dǎo)法。合成手性環(huán)氧烯烴類尺蠖性信息素的關(guān)鍵是構(gòu)建手性環(huán)氧結(jié)構(gòu)，以及兩個(gè)關(guān)鍵片段的連接方式，主要包括烷基環(huán)氧重排法、炔基鋰試劑取代法與Gilman 試劑取代法。

雖然關(guān)于尺蠖性信息素的不對(duì)稱合成研究已有一些文獻(xiàn)報(bào)道，但還需要進(jìn)行如下研究：1) 關(guān)于含雙手性甲基烷烴類尺蠖性信息素的不對(duì)稱合成，合成路線較繁瑣，需要尋找新的、簡(jiǎn)捷的不對(duì)稱合成方法。2) 關(guān)于手性環(huán)氧烯烴類尺蠖性信息素的不對(duì)稱合成，主要是利用Sharpless 不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)構(gòu)建手性環(huán)氧結(jié)構(gòu)，但該反應(yīng)的對(duì)映選擇性不理想，需要尋找新的、高對(duì)映選擇性地構(gòu)建手性環(huán)氧結(jié)構(gòu)的合成方法。3) 目前還沒(méi)有尺蠖性信息素放大合成的實(shí)例。

關(guān)于手性甲基烷烴類尺蠖性信息素的放大合成研究，極有希望的是Mori 課題組合成尺蠖性信息素3 的工作 (圖式3)，3 是西部鐵杉尺蠖、油松尺蠖與春季鐵杉尺蠖性信息素的重要活性成分。該方法以(S)-香茅醇為手性原料，價(jià)格低廉，其他反應(yīng)試劑亦為常規(guī)試劑，容易購(gòu)買；而且合成路線僅包括6 步反應(yīng)，總產(chǎn)率高達(dá)74%。Becker課題組合成大尺蠖性信息素的重要活性成分10(圖式17) 的工作是手性環(huán)氧烯烴類尺蠖性信息素極具放大合成前景的研究。該方法具有合成路線簡(jiǎn)捷、總產(chǎn)率高的優(yōu)點(diǎn)；而且反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)溫度為-20 ℃至室溫，能耗低；另外，反應(yīng)試劑為常規(guī)試劑并且價(jià)格低廉。合成工作者需要重點(diǎn)研究這兩類合成方法，將其進(jìn)行放大合成，有望為手性甲基烷烴類與手性環(huán)氧烯烴類性信息素的工業(yè)化生成提供技術(shù)支撐，促進(jìn)尺蠖類害蟲的綠色防控研究。