李曉晴1 張國梁2

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230038

藥物性肝損傷(Drug- induced liver injury，DILI)是指使用某些藥物后，由藥物本身及其代謝產(chǎn)物乃至輔料所誘發(fā)而引起的肝臟損傷，這類疾病與藥物劑型及特殊體質(zhì)相關(guān)[1]。我國因地緣廣闊，各地藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥的問題較為普遍，醫(yī)務(wù)人員和公眾對(duì)藥物安全性問題和DILI的認(rèn)知尚不完善，使DILI發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)[2]。DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今尚未完全闡明[3]。西醫(yī)治療方面強(qiáng)調(diào)停用可能引起肝損傷的藥物，雖然在一定程度上能夠調(diào)節(jié)肝臟的代謝功能，但在具體用藥方面有其嚴(yán)格的適應(yīng)癥，無法得到明顯的臨床療效[4]。中醫(yī)中藥能夠通過整體觀念和辨證論治對(duì)DILI患者做出更為全面的診療，并且中藥能夠通過特有的炮制、劑量及配伍的選擇做到增強(qiáng)療效，降低藥物的毒性，保證用藥安全[5]。發(fā)揮中醫(yī)中藥治療DILI多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)抗氧化、調(diào)節(jié)免疫功能、改善肝臟微循環(huán)且無創(chuàng)等優(yōu)勢(shì)，對(duì)于臨床防治DILI具有重要作用[6]。

張國梁教授為碩士生導(dǎo)師，安徽省首屆名中醫(yī)，安徽中醫(yī)徐氏醫(yī)學(xué)第四代傳承人，從事中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合診治傳染病多年，在運(yùn)用中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合方法診治肝膽系列疾病積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。張國梁教授根據(jù)多年臨床實(shí)踐，運(yùn)用疏肝泄?jié)岱ㄖ委熕幬镄愿螕p傷，每能取效顯著，現(xiàn)簡(jiǎn)述其經(jīng)驗(yàn)如下。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)古代文獻(xiàn)中無DILI這一病名，按具體臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制可歸屬于中醫(yī)學(xué)“黃疸”“脅痛”“虛勞”“痞滿”“鼓脹”等范疇。臨床表現(xiàn)為乏力、食欲減退、惡心、脅肋部疼痛、胃脘部不適、少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱、皮膚黃染、皮膚瘙癢等。張國梁教授認(rèn)為本病產(chǎn)生的外因責(zé)之久用、過用、誤用藥物，即機(jī)體蓄積的“藥毒”超過肝臟的代謝能力，致肝脾功能失調(diào)，具體表現(xiàn)為毒素?fù)p傷脾胃的運(yùn)化功能，濕熱內(nèi)生蘊(yùn)結(jié)肝膽，肝膽疏泄不利。內(nèi)因責(zé)之于疾病日久損傷脈絡(luò)，濕毒蘊(yùn)結(jié)，甚則瘀血內(nèi)停，耗損正氣，加之病人素體稟賦不足，無力耐受藥物在機(jī)體的正常代謝發(fā)為本病。治療上當(dāng)以疏肝健脾泄?jié)嶂ǎ曰謴?fù)正氣，調(diào)和全身氣血陰陽。

2 首重診斷

2.1 強(qiáng)調(diào)問診 DILI臨床表現(xiàn)不典型，缺乏可靠、敏感的預(yù)測(cè)DILI的特異性標(biāo)志物?；颊咄ǔＲ蚋喂δ墚惓６驮\，多數(shù)無明顯的臨床體征，僅表現(xiàn)為部分肝臟生化指標(biāo)升高。這就需要與病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病以及遺傳代謝性疾病等進(jìn)行進(jìn)一步的診斷及鑒別。張國梁教授認(rèn)為詳細(xì)詢問病史，是診斷DILI的第一步。首先觀察患者的體質(zhì)形態(tài)，了解患者平素身體狀況，詢問是否有基礎(chǔ)疾病，以及服用可疑藥物的時(shí)間長(zhǎng)短，綜合考慮患者對(duì)普通藥物的耐受性，再根據(jù)體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等排除其他疾病導(dǎo)致的肝損傷。

2.2 重視舌診 張國梁教授認(rèn)為DILI患者多濕熱濁毒蘊(yùn)結(jié)于內(nèi)，通過觀察患者的舌診，能夠更好的做出判斷。通過舌質(zhì)可了解病性，觀察舌苔可明確病邪。臨床中大多數(shù)DILI患者舌苔比較厚膩，難以透過舌苔觀察舌質(zhì)，這種情況下張國梁教授會(huì)讓患者將舌體向上顎方向翹起，舌尖抵住上顎，放松舌體，充分暴露舌下的舌質(zhì)及舌下絡(luò)脈。再進(jìn)一步觀察舌神、舌色、舌形和舌態(tài)。舌紅而腫脹滿口兼有齒痕者，此為濕熱痰濁壅滯之象；舌淡黃而潤(rùn)滑多津者，多為氣血虧虛，復(fù)感濕熱之象；舌白厚膩者，多為濕濁內(nèi)停；舌黃厚而膩者，多為痰熱、濕熱內(nèi)蘊(yùn)，腑氣不暢；舌色淡紅，舌邊散在瘀點(diǎn)瘀斑，為肝郁血瘀。同時(shí)觀察舌下絡(luò)脈的迂曲情況亦是不可忽視的一項(xiàng)。

2.3 辨證論治 DILI的辨證分型雖尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，張國梁教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為DILI疾病初期，以實(shí)證為主，常見肝郁脾虛證、濕困中焦證、瘀毒內(nèi)結(jié)證；疾病中后期以虛證為主，中期常見以肝脾為主的氣血不足證；疾病日久，累積于腎，則以陰陽兩虛為主。疾病初期，明確“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”的重大作用。肝主疏泄，“土得木而達(dá)”，肝能協(xié)調(diào)脾胃氣機(jī)的升降，促進(jìn)脾胃運(yùn)化和轉(zhuǎn)輸，脾主運(yùn)化，為“后天之本”，氣血生化有源，濡養(yǎng)肝體而利于發(fā)揮疏泄功能。若肝體失和，木郁克土、脾失健運(yùn)，土壅木郁，則肝脾的運(yùn)化、輸布、排泄功能發(fā)生異常，會(huì)導(dǎo)致濕濁留聚，阻滯氣機(jī)，致臟腑氣機(jī)升降出入失常，痰濕濁飲內(nèi)生、瘀阻血脈，痰濕濁瘀內(nèi)積而致肝損傷。疾病中晚期，機(jī)體正氣虧損、氣血陰陽失和于內(nèi)。

3 臨床用藥經(jīng)驗(yàn)

張國梁教授認(rèn)為肝脾同調(diào)對(duì)于防治DILI是關(guān)鍵要素。臨證張國梁教授經(jīng)常選用小柴胡湯作為基礎(chǔ)方：柴胡根15 g，黃芩12 g，人參10 g，半夏12 g，甘草10 g，生姜12 g，大棗10 g。方解：柴胡根、黃芩疏肝解郁、清泄邪熱，從肝膽經(jīng)論治。柴胡疏解少陽，現(xiàn)代藥理研究[7]證實(shí)柴胡可通過抑制促炎分子的產(chǎn)生、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)發(fā)揮保護(hù)肝臟的作用。黃芩清解邪熱，現(xiàn)代藥理研究[8]證實(shí)黃芩主要活性成分為黃芩素，其對(duì)SAMP8小鼠的肝損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制涉及多靶點(diǎn)、多途徑。半夏、生姜調(diào)和胃氣，降逆止嘔，取溫膽湯之意。研究[9]證實(shí)溫膽湯以祛中焦痰濕為主，能夠調(diào)和脾胃的運(yùn)化功能，一定程度上可幫助恢復(fù)胃腸粘膜功能，減輕服藥后對(duì)肝臟的損害。人參、炙甘草、大棗益氣和中，扶正以助祛邪。人參補(bǔ)氣健脾，現(xiàn)代藥理研究[10]證實(shí)，人參對(duì)于肝臟缺血再灌注損傷的大鼠有一定的療效，通過調(diào)節(jié)ERS，可促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。甘草清熱解毒，研究結(jié)果[11]表明：甘草總皂苷可顯著降低CCl4肝損小鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)活性，從而緩解肝損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。大棗補(bǔ)中益氣養(yǎng)血，現(xiàn)代藥理研究[12]證實(shí)大棗可糾正胃腸病損，增加白細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，抗變態(tài)反應(yīng)作用。小柴胡湯全方攻補(bǔ)兼施，升降協(xié)調(diào)，宣通內(nèi)外，為和解良方。研究[13]發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯能夠減輕肝臟炎癥、改善氧化應(yīng)激、改善肝臟細(xì)胞凋亡、防止肝纖維化、抗病毒、破壞內(nèi)毒素。

張國梁教授在治療藥物性肝損傷時(shí)，強(qiáng)調(diào)“肝脾同調(diào)”理念，在此基礎(chǔ)上辨證加減用藥，將疏肝健脾泄?jié)岱ㄘ灤┦冀K。若患者癥見脅肋脹痛、乏力、納差、口苦，舌苔白，脈弦，治療上以疏肝健脾為主，可加用香附15 g、枳殼15 g、白芍12 g、川芎15 g、茯苓20 g、白術(shù)20 g。香附、枳殼疏肝理氣，白芍柔肝緩急，川芎行氣活血通絡(luò)，茯苓、白術(shù)健運(yùn)脾胃。若患者癥見身目發(fā)黃、腹部脹悶、食欲減退、惡心嘔吐，舌苔厚膩，脈濡數(shù)，治療上以清熱利濕為主，可加用茵陳30 g、黃柏20 g、澤瀉15 g、薏苡仁15 g、藿香10 g、陳皮15 g、車前子12 g。茵陳、黃柏清熱利濕退黃；澤瀉、薏苡仁、車前子滲利水濕，藿香、陳皮芳香化濁。若患者癥見脅肋刺痛、面容晦暗發(fā)黃、高熱、煩躁，舌質(zhì)紫暗，脈沉澀，治療上以化瘀解毒為主，可加用玄參12 g、牡丹皮15 g、當(dāng)歸15 g、桃仁10 g、延胡索15 g。玄參、牡丹皮清熱涼血解毒；當(dāng)歸、桃仁活血化瘀，延胡索散瘀活血止痛。

張國梁教授指出藥物性肝損傷易致肝臟內(nèi)環(huán)境失調(diào)，因此選方用藥上以顧護(hù)肝臟為主。在辨證論治的基礎(chǔ)上，綜合考慮患者的整體狀態(tài)，標(biāo)本兼治，逐漸恢復(fù)臟腑的生理功能，調(diào)和全身陰陽。發(fā)揮中醫(yī)藥治療DILI的優(yōu)勢(shì)。

4 病案舉隅

張某，男，59歲，2020年9月9日初次就診。主訴：發(fā)現(xiàn)肝功能異常4天?；颊咴V有結(jié)核病史，服用利福平5月余，因出現(xiàn)乏力，于2020年9月5日于霍山縣中醫(yī)院查肝功能示：ALT 94 U/L,AST 112 U/L。遂至我科門診尋求進(jìn)一步治療?，F(xiàn)癥見：右脅隱痛、乏力、身體困重，夜間汗多、納差、不欲飲食、食入飽脹感明顯，偶有干咳，二便尚調(diào)、夜寐欠佳。舌質(zhì)淡紅，苔白微膩，脈弦。西醫(yī)診斷：藥物性肝損傷。中醫(yī)診斷：肝著病，肝郁脾虛證；方選疏肝健脾，化濕行氣之劑口服，處方用藥：柴胡15 g，黃芩12 g，半夏10 g，川芎15 g，白芍12 g，赤芍12 g，五味子20 g，北沙參10 g，枸杞子10 g，浮小麥20 g，益母草15 g，甘草10 g，款冬花12 g，射干10 g。水煎服，每日1劑，早晚分服，共12劑。根據(jù)患者結(jié)核桿菌陰性指標(biāo)，囑患者可停用利福平?？紤]患者服用上方后可能出現(xiàn)短暫輕微腹瀉，如若腹瀉明顯，可停止服藥，隨時(shí)就診。日常生活多飲水，飲食以清淡易消化、富含高蛋白飲食為主，減少體力勞動(dòng)，保持心情舒暢。

2020年9月25日二診。患者9月22日于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診查肝功能示：ALT 87 U/L，AST 109 U/L?；颊咴V服用上藥后乏力、干咳癥狀改善，飲食較前好轉(zhuǎn)，仍有食入飽脹感，夜寐欠佳，有輕微腹瀉，2～3次/日，小便黃。舌淡紅，苔白微膩，脈弦。張國梁教授考慮白芍有致腹瀉作用，患者耐受較差，因此原方去白芍；綜合評(píng)估患者明確體征，去射干、款冬花、白芍、北沙參；加用炒白術(shù)15 g、茯苓15 g、藿香15 g、茯神30 g。水煎服，每日1劑，早晚分服，共30劑。

2020年11月4日三診?；颊咴V無明顯乏力、夜間出汗，睡眠、腹脹改善，納食可，二便正常，舌淡紅，苔薄白，脈弦。二診方去浮小麥、五味子，加陳皮15 g、香附12 g，余不變，繼服15劑。服完上藥后復(fù)查肝腎功能。

2020年11月20日四診?；颊唛T診查肝腎功能生化數(shù)值屬正常范圍，肝膽胰脾未見明顯病理改變。未開藥，囑患者平日規(guī)律飲食，補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，避免辛辣刺激、肥甘厚味之品；可保持溫暖，避免感冒，適當(dāng)鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì)；保持心情舒暢。

按：本案屬于肝郁脾虛型藥物性肝損傷，患者無病毒性肝炎病史。查患者自身抗體全套，無自身免疫性肝炎可能，詢問病史可知患者無其他可能影響肝臟的基礎(chǔ)疾病，但有明顯近期服用利福平抗結(jié)核的病史，利福平可產(chǎn)生肝毒性，因此本病可明確診斷為藥物性肝損傷。中醫(yī)根據(jù)患者體征，可辨證為肝脾不調(diào)，源于“藥毒”蓄積，超過了肝臟的代謝能力，致肝失疏泄，可見右脅隱痛不適；木克土，肝氣不舒影響脾胃的運(yùn)化功能，可見納差、乏力，食入飽脹感；患者有結(jié)核病史，日久肺陰虧虛，可見干咳。肝脾兩虛，陰陽失和，夜間陰不斂陽，陽不入陰，可見盜汗、夜寐不安。舌質(zhì)淡紅，苔白微膩，脈弦為肝郁脾虛之征象。治療上以疏肝健脾，調(diào)理陰陽為主。重視患者肝郁脾虛之象，一診患者癥狀較前緩解；二診患者無明顯乏力、干咳，故去射干、款冬花、北沙參，且患者體質(zhì)較差，故去白芍，加用炒白術(shù)、茯苓健脾益氣，藿香行氣化濕助運(yùn)之功，茯神改善睡眠；三診考慮患者無明顯夜間盜汗、睡眠改善故去浮小麥、五味子，加用陳皮、香附以增強(qiáng)行氣疏肝之功，使全身氣機(jī)通暢，上下相接，陰陽平衡，諸癥可除。

5 結(jié)語

現(xiàn)代研究證實(shí)藥物對(duì)肝臟的損傷客觀上是不可避免的[14]，藥物的代謝和轉(zhuǎn)化所積累的毒素主要損傷肝臟這個(gè)靶器官。中藥可以通過抗氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、抑制脂質(zhì)過氧化以及改善肝功能等方面達(dá)到治療肝損傷的作用。但同時(shí)張國梁教授也認(rèn)識(shí)到不合理的中藥治療也會(huì)造成肝損傷，誠如張景岳《幼幼集成》中所言:“夫有是病而用是藥，則病受之；無是病而用是藥，則元?dú)馐苤??！币虼嗽谥委熕幬镄愿螕p傷時(shí)，要準(zhǔn)確辨證，合理用藥，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。合理搭配中醫(yī)外治法減少肝臟負(fù)擔(dān)。并在未來臨床工作中針對(duì)藥物性肝損傷不斷探求新的理論依據(jù)，為DILI患者帶來更安全、更顯效的治療方案。