曾霖，張鵬翔，黃倩，王高祥，李惠林

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人們飲食結構的調(diào)整，2型糖尿?。═2DM）、肥胖、脂代謝紊亂、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）等代謝性疾病的發(fā)病率日益增高。腸道菌群與代謝性疾病的相關性已得到證實，短鏈脂肪酸（SCFAs）作為腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物，近年來諸多證據(jù)表明SCFAs是腸道菌群調(diào)控宿主代謝的重要信號分子，參與維持宿主能量平衡，調(diào)節(jié)宿主糖脂代謝［1］，基于SCFAs防治代謝性疾病已經(jīng)成為目前研究熱點。本文就近年來基于SCFAs防治T2DM、肥胖、脂代謝紊亂、NAFLD等代謝性疾病的研究進展進行綜述，旨在為防治代謝性疾病的新機制提供理論依據(jù)。

1 SCFAs的產(chǎn)生和吸收

絕大多數(shù)SCFAs的產(chǎn)生部位為近端結腸和盲腸，主要由厚壁菌門和擬桿菌門糖酵解不可消化糖而生成，乙酸、丁酸、丙酸為結腸中主要的SCFAs，其濃度比約為3∶1∶1［2］，乙酸主要由擬桿菌類、雙歧桿菌類、鏈球菌類、消化鏈球桿菌類、梭菌類、瘤胃球菌類產(chǎn)生，丁酸主要由擬桿菌類、真桿菌類、梭菌類產(chǎn)生，丙酸主要由梭菌類產(chǎn)生。腸腔內(nèi)的SCFAs主要以陰離子形式（98%）和解離形式（2%）存在［3］，通過3種模式由結腸上皮細胞吸收［4］：（1）解離形式的SCFAs經(jīng)自由擴散進入胞質(zhì)；（2）陰離子形式的SCFAs經(jīng)由單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1和鈉離子耦合單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白易化擴散進入胞質(zhì)；（3）陰離子形式的SCFAs經(jīng)由腺瘤下調(diào)因子易化擴散進入胞質(zhì)，最終經(jīng)由門靜脈和下腔靜脈匯入體循環(huán)。SCFAs被攝取后主要以3種方式為機體所用：（1）大部分丁酸作為底物為腸道上皮細胞供能；（2）大部分乙酸和少量丁酸經(jīng)肝細胞攝取后促進糖異生；（3）少量乙酸經(jīng)肌細胞攝取后氧化供能。

2 SCFAs調(diào)控代謝的機制

SCFAs調(diào)控宿主反應的主要機制為：（1）抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）調(diào)控基因的表達；（2）通過G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），如GPR41、GPR43、GPR190A等傳遞信號［1］?；谝陨?種途徑，SCFAs可通過維持能量平衡、調(diào)節(jié)糖脂代謝、維持腸道屏障、減輕炎性反應以調(diào)控宿主代謝。

2.1 調(diào)控能量平衡 SCFAs主要通過減少攝食、增加產(chǎn)熱2個途徑調(diào)控能量平衡。SCFAs可通過作用于腸道內(nèi)分泌細胞上的GPR41、GPR43，促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）釋放，通過“腦-腸軸”降低食欲，增加飽腹感［5］。丁酸和丙酸可刺激脂肪組織釋放瘦素，抑制饑餓感，減少攝食［6］。另外，口服丁酸可抑制下丘腦中表達神經(jīng)肽Y的促食欲神經(jīng)元的活性，減少食物攝入［7］，但目前關于SCFAs對食欲的調(diào)控仍存在爭議，F(xiàn)ROST等［8］研究表明乙酸可通過升高小鼠腦內(nèi)γ-氨基丁酸抑制食欲。Shulman研究團隊［9］發(fā)現(xiàn)高脂飲食可增加大鼠體內(nèi)乙酸鹽含量，乙酸鹽通過激活副交感神經(jīng)促進胃泌素的分泌，導致大鼠食欲增加。

SCFAs也可增加機體產(chǎn)熱，KIMURA等［10］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)GPR43缺陷小鼠在正常飲食下也呈現(xiàn)肥胖狀態(tài)，而GPR43特異性高表達小鼠即使給予高脂飲食也呈現(xiàn)瘦弱狀態(tài)，由此表明GPR43為感知膳食能量的傳感器。LU等［11］研究發(fā)現(xiàn)丁酸通過作用于GPR43，上調(diào)棕色脂肪組織（BAT）中的過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）的表達，后者作為線粒體生物發(fā)生和呼吸的關鍵調(diào)控因子，可通過上調(diào)解偶聯(lián)蛋白1（UCP-1）的表達刺激BAT產(chǎn)熱。賴氨酸特異性脫甲基酶（LSD1）在UCP-1介導的產(chǎn)熱過程中發(fā)揮重要作用［12］，而在BAT和白色脂肪組織（WAT）中，LSD1的表達明顯下調(diào)。WANG等［13］發(fā)現(xiàn)普通小鼠在注射丁酸后，BAT和WAT減少，UCP-1、LSD1在BAT和WAT中的表達顯著上調(diào)，呼吸交換率降低，而接受丁酸注射的脂肪特異性LSD1敲除小鼠，其BAT和WAT中UCP-1的表達未見明顯上調(diào)，能量消耗未見明顯變化，由此表明LSD1介導了丁酸誘導的產(chǎn)熱過程。SCFAs也可通過提高交感神經(jīng)興奮性增加產(chǎn)熱，KIMURA等［10］在研究GPR43與能量調(diào)控的關系時發(fā)現(xiàn)丙酸可通過提高交感神經(jīng)興奮性增加產(chǎn)熱，但未闡明其機制。BO等［14］研究發(fā)現(xiàn)低溫暴露可通過改變盲腸菌群結構升高SCFAs和去甲腎上腺素水平，通過腎上腺素受體通路，促進UCP-1的表達以增加產(chǎn)熱，由此表明腸道菌群與去甲腎上腺素互作調(diào)控冷適應性產(chǎn)熱。后續(xù)研究表明長爪沙鼠糞便中丙酸的濃度隨環(huán)境發(fā)生周期性波動，經(jīng)抗生素處理的長爪沙鼠不能耐受低溫環(huán)境，補充丙酸可以使其保持恒定的體溫［15］。

2.2 調(diào)控糖代謝 SCFAs通過調(diào)節(jié)β細胞功能、改善胰島素抵抗以調(diào)控糖代謝。研究表明相比糖尿病自身抗體陰性的兒童，糖尿病自身抗體陽性的兒童顯示出較低豐度的產(chǎn)丁酸菌［16］。LI等［17］研究發(fā)現(xiàn)丁酸鹽可抑制高脂飲食誘導的β細胞凋亡。HDAC過表達可阻礙β細胞分化以及抑制胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、抑制HDAC活性、促進胰島素分泌［18-19］。丁酸為HDAC的天然抑制劑，既往研究表明丁酸可通過p38/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號通路及凋亡途徑保護β細胞，調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)［20-21］。胰腺高遷移率族蛋白1（HMGB1）可通過激活Toll樣受體激活核因子κB（NF-κB）信號通路，引起炎性因子釋放，進而損傷胰腺β細胞，丁酸可抑制胰腺HMGB1，下調(diào)NF-κB介導的炎性通路，保護β細胞功能［22］。

動物實驗已表明SCFAs能改善胰島素敏感性［23］。MOLLICA等［24］研究表明肝臟線粒體是丁酸類化合物改善胰島素抵抗的重要靶點，丁酸類化合物可上調(diào)肝臟組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運體2的表達，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路，增強胰島素敏感性。SCFAs對胰島素抵抗的影響存在爭議，TIROSH等［25］研究發(fā)現(xiàn)丙酸鹽可升高小鼠血清中胰高血糖素濃度，引起代償性高胰島素血癥，加重胰島素抵抗，敲除肝臟胰高血糖素受體的小鼠可抵抗丙酸的上述作用。

腸道糖異生（IGN）對維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用［26］。丁酸可在不依賴GPCRs的基礎上直接上調(diào)葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1的表達，通過環(huán)磷酸腺苷（cAMP）依賴機制刺激IGN反應，使腸道內(nèi)葡萄糖釋放增加，門靜脈葡萄糖傳感器將此信號傳遞至下丘腦，進而減少食物攝入及肝臟葡萄糖生成，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)［27］。

2.3 調(diào)控脂代謝 SCFAs可通過多種途徑調(diào)控脂代謝。第一，SCFAs可增加瘦素分泌，抑制宿主攝食活動。第二，SCFAs促進GLP-1和PYY分泌，降低食欲。第三，SCFAs可促進脂質(zhì)氧化，多項研究表明丁酸可通過產(chǎn)熱作用增加BAT中脂肪酸氧化［24，28-29］。DEN BESTEN 等［23］研究顯示過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ）是丁酸在肝臟中發(fā)揮生理作用的重要調(diào)節(jié)因子，丁酸可下調(diào)PPARγ的表達，上調(diào)UCP2的表達，促進線粒體質(zhì)子外運，進而激活AMPK通路，降低脂質(zhì)合成，增加脂質(zhì)氧化［30］。在骨骼肌中，丁酸可通過上調(diào)PGC-1α的表達，誘導糖酵解型肌纖維向氧化型轉(zhuǎn)化［31］。此外，丁酸通過誘導核小體在線粒體基因內(nèi)重新定位，增加肌肉中氧化型纖維的百分比［32］。Sansonetti團隊［33］研究發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌產(chǎn)生的乙酸鹽被腸道上皮細胞吸收后可通過上調(diào)AMPK/PGC-1α/PPARα信號通路促進脂質(zhì)氧化。

2.4 維持腸道屏障和減輕炎性反應 正常的腸黏膜屏障是維持腸道功能的基礎，有研究表明腸道屏障受損與肥胖癥、T2DM等代謝性疾病有關，SCFAs維持正常腸黏膜屏障的機制主要為：（1）促進腸上皮增殖，減少腸上皮細胞的凋亡［34］；（2）升高腸道跨上皮電阻，減少脂多糖（LPS）生成，從而上調(diào)緊密連接蛋白的表達，減少腸黏膜的通透性，緩解腸道屏障紊亂［35］。代謝性疾病常伴有免疫細胞浸潤以及炎性因子釋放，SCFAs可調(diào)節(jié)免疫細胞趨化性，如丁酸可抑制Nod樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體的激活，促進Treg細胞的分化，進而抑制免疫應答［36］。乙酸通過激活GPR43作用于中性粒細胞，增強先天免疫反應，主要體現(xiàn)在加速中性粒細胞向炎癥部位募集［37］。研究表明在代謝性疾病人群中，低丙酸水平與Treg/輔助性T細胞（Th）17失調(diào)有關，而通過外源性補充丙酸可增強Treg細胞的功能，提高Treg細胞的抑制活性，恢復Treg/Th17平衡［38］，但丙酸是否增加Treg細胞數(shù)量仍存在爭議［39］。

SCFAs亦可促進炎性因子釋放，首先SCFAs可抑制NF-κB信號通路，減少白介素（IL）-6、IL-12等促炎因子的釋放，其次SCFAs可下調(diào)多種趨化因子的表達，進而增加IL-10、IL-4等抗炎因子的釋放。另外腸黏膜屏障受損也可導致炎癥的產(chǎn)生，SCFAs可通過維持腸道屏障穩(wěn)定性而抑制乙醇等有毒物質(zhì)的轉(zhuǎn)運，降低血液中LPS的濃度，減輕炎性反應［40］。

3 基于SCFAs防治代謝性疾病的中西醫(yī)研究進展

3.1 T2DM 常見的降糖藥物可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，調(diào)控SCFAs的產(chǎn)生，進而影響宿主能量代謝，最終發(fā)揮降糖作用。二甲雙胍是治療T2DM的一線用藥，但其降糖機制仍不明確。2015年Oluf Pedersen團隊［41］首次通過對來自中國、丹麥、瑞典的784例不同糖代謝狀態(tài)的患者腸道菌群進行測序分析，結果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可明顯升高糖尿病患者SCFAs菌的豐度，限制二甲雙胍的使用可以使上述腸道菌群的豐度下降。后續(xù)兩項臨床研究也得出了一致的結論［42-43］，提示腸道菌群可能是二甲雙胍作用的主要靶點［44］。ZHANG等［45］研究顯示阿卡波糖可升高腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌屬等產(chǎn)SCFAs的細菌的豐度，穩(wěn)定腸道內(nèi)環(huán)境，減輕炎癥，改善糖代謝。西格列汀可升高腸道中擬桿菌門和變形桿菌的相對豐度，在屬水平上影響SCFAs產(chǎn)生菌［46］。經(jīng)沙格列汀干預的高脂喂養(yǎng)大鼠，其糞便中含有較豐富的乳酸桿菌屬（Lactobacillus），別樣棒菌屬（Allobaculum）和蘇黎世桿菌屬（Turicibacter）［47］。LIAO等［48］研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀和沙格列汀可增加擬桿菌等SCFAs的豐度，將經(jīng)過二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制劑治療的T2DM患者的腸道菌群移植給無菌鼠，可改善受體鼠的糖代謝。

膳食纖維可經(jīng)腸道菌群發(fā)酵生成SCFAs，對人體健康有重要作用。β-葡聚糖為存在于酵母、真菌和谷物細胞壁中的一類葡萄糖聚合物，具有改善糖代謝、抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用，研究表明β-葡聚糖發(fā)揮上述作用的機制為改變腸道菌群和產(chǎn)生SCFAs［49］。ZHANG等［50］通過菌群組學和代謝組學研究表明蕉芋RS3型抗性淀粉可顯著降低糖尿病大鼠血糖，減輕病理損傷；在恢復健康腸道菌群結構特征的作用上強于二甲雙胍，且可顯著增加產(chǎn)SCFAs菌豐度，增加糞便中乙酸和丁酸濃度。LIU等［51］研究發(fā)現(xiàn)南瓜多糖可增加T2DM大鼠擬桿菌屬（bacteroidetes）、普雷沃氏菌屬（Prevotella）、δ-變形菌綱（deltaproteobacteria）、顫螺旋菌屬（oscillospira）、韋榮氏菌屬（Veillonellaceae）、考拉桿菌屬（phascolarctobacterium）、薩特氏菌屬（Sutterella）、嗜膽菌屬（bilophila）等產(chǎn)SCFAs菌的豐度，改善胰島素抵抗。NIE等［52］研究表明阿拉伯木聚糖可增加T2DM大鼠卵形擬桿菌（bacteroides ovatus）、外陰擬桿菌（bacteroides vulgates）、發(fā)酵乳桿菌（lactobacillus fermentum）等產(chǎn)SCFAs菌的豐度，改善糖脂代謝。后續(xù)有學者研究發(fā)現(xiàn)由阿拉伯木聚糖、β-葡聚糖、纖維素、抗性淀粉、低聚糖組成的富含纖維素的飲食可增加T2DM患者假鏈狀雙歧桿菌（bifidobacterium pseudocatenulatum）、普拉梭菌（faecalibacterium prausnitzii）、直腸真桿菌（eubacterium rectal）、柔嫩梭菌（clostridium leptum）等產(chǎn)SCFAs菌的豐度，升高GLP-1、PYY及胰島素水平［53］。

中藥可增加胰島素敏感性、保護β細胞、刺激胰島素分泌，對T2DM具有較好的治療效果。中藥單體是中藥發(fā)揮藥理作用的主要成分之一，諸多研究表明中藥單體可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，增加SCFAs的生成，進而改善T2DM。桑黃多糖提取物可改善腸道菌群失調(diào)，增加腸道中的產(chǎn)SCFAs菌的豐度，提高腸道中SCFAs濃度，改善胰島素抵抗［54］。LIU等［55］從黃芪廢渣中提取并分離一種新型多糖，此多糖可改善T2DM小鼠腸道菌群紊亂，提高丁酸水平，改善胰島素抵抗。YAO等［56］研究發(fā)現(xiàn)，服用青錢柳多糖后T2DM患者糞便樣本中疣微菌（ruminococcaceae）和毛螺菌（lachnospiraceae）豐度有所增加，上述兩種菌群被證明與SCFAs的產(chǎn)生密切相關，具備分泌SCFAs的能力，由此表明青錢柳多糖可通過改善T2DM患者的腸道菌群促進SCFAs的分泌，進而緩解T2DM。GU等［57］研究顯示黃精多糖可通過調(diào)節(jié)產(chǎn)SCFAs菌如雙歧桿菌（bifidobacterium）、鏈球菌屬（streptococcus）、勞特氏菌（Blautia），調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性，促進SCFAs分泌，改善糖脂代謝紊亂。ZHU等［58］利用菠蘿蜜多糖干預小鼠2周，結果發(fā)現(xiàn)小鼠糞便菌群的產(chǎn)SCFAs菌數(shù)量有所增加，進而增加乙酸、丙酸、正丁酸等SCFAs的產(chǎn)生。PANG等［59］發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過下調(diào)厚壁菌屬（firmicutes）豐度和上調(diào)擬桿菌屬（bacteroidetes）豐度，促進SCFAs分泌，改善糖脂代謝。大黃蒽醌苷能上調(diào)乳桿菌屬（lactobacillus）、羅斯拜瑞菌屬（roseburia）和嗜黏蛋白阿克曼氏菌（akkermansiamuciniphila）菌群豐度，通過促進SCFAs分泌而激活GLP-1/cAMP信號途徑，改善胰島素抵抗［60］。

葛根芩連湯為臨床上治療T2DM的常用中藥復方之一，XU等［61］研究表明葛根芩連湯可使糞桿菌屬、羅斯氏菌屬等產(chǎn)丁酸鹽菌的富集，并可使腸道菌群結構恢復正常，增加糞便中的SCFAs水平。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)黃芩-黃連藥對治療的T2DM大鼠，擬桿菌目S24-7菌屬（bacteroidales S24-7 group_norank）、副沙門氏菌（para Sutterella）、普雷沃氏菌科UCG-001菌屬（Prevotellaceae UCG-001）、瘤胃梭菌屬（ruminiclostridium）等產(chǎn)SCFAs菌在腸道中富集［62］。TONG等［63］研究發(fā)現(xiàn)，由知母、苦瓜、黃連、丹參、紅曲米、蘆薈、五味子和干姜組成的中藥復方可通過改變腸道菌群結構，增加勞特氏菌（Blautia）、糞桿菌屬（faecalibacterium）、羅斯拜瑞菌屬（roseburia）等產(chǎn)SCFAs菌的菌群豐度，改善T2DM患者的血脂、血糖代謝和胰島素抵抗，進而緩解T2DM疾病程度。黃連解毒湯通過上調(diào)副擬桿菌（parabacteroides）、勞特氏菌（Blautia）和嗜黏蛋白阿克曼氏菌（akkermansiamuciniphila）菌群豐度，調(diào)節(jié)腸道菌群結構，促進SCFAs分泌，可明顯改善T2DM大鼠的高血糖和炎性反應［64］。瀉心湯常用來治療脾胃系統(tǒng)疾病，臨床也常用于治療T2DM，有研究指出，經(jīng)瀉心湯治療的T2DM大鼠腸道菌群中擬普雷沃氏菌屬（allo Prevotella）、巴恩斯氏菌屬（Barnesiella）、凸腹真桿菌（eubacteriumventriosum）、普雷沃氏菌科UCG-001菌屬（Prevotellaceae UCG-001）等產(chǎn)SCFAs菌的豐度明顯增加，而阿德勒克羅伊茨菌屬（adlercreutzia）和勞特氏菌（Blautia）菌群豐度則降低，表明瀉心湯通過調(diào)節(jié)腸道菌群上調(diào)SCFAs的分泌，抑制炎性反應，進而改善胰島素抵抗［65］。金芪降糖片是臨床治療T2DM的中成藥，但具體機制尚未完全明確，有研究指出，低劑量的金芪降糖片通過上調(diào)阿克曼氏菌阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）菌群豐度而促進SCFAs特別是丁酸的分泌，維持腸黏膜完整，抑制炎性反應，改善胰島素抵抗［66］。

運動是管理T2DM的重要手段，研究表明對運動應答良好的T2DM群體，干預后其腸道菌群合成SCFAs的能力增強［67］，由此可見通過干預腸道菌群及其代謝產(chǎn)物有助于將運動的益處最大化。

3.2 肥胖 一項分析了肥胖人群腸道菌群特征的研究表明，相較于正常人群，肥胖人群的腸道菌群豐度更低，而菌群類別無明顯差異［68］。STANISLAWSKI等［69］研究發(fā)現(xiàn)低腸道菌群α多樣性與高體質(zhì)指數(shù)（BMI）密切相關。MUELLER等［70］研究表明，接受二甲雙胍治療可增加肥胖成年人血液中丁酸、乙酸和戊酸水平。紅茶多酚可升高經(jīng)高脂喂養(yǎng)的C57BL/6J小鼠腸道內(nèi)假丁酸弧菌屬（pseudobutyrivibrio）的相對豐度，增加SCFAs水平，激活AMPK信號通路，增加能量消耗，從而發(fā)揮減重作用［71］。SANG等［72］研究發(fā)現(xiàn)從破壁靈芝孢子粉中提取的多糖可抑制高脂飲食誘導的肥胖小鼠脂肪積累，其機制主要為改善腸道菌群失調(diào)，維持腸道屏障功能，增加糞便SCFAs水平，上調(diào)白色脂肪組織中的GPR43表達。WANG等［73］合成14種靈芝雜萜GanomycinⅠ衍生物，并在體外鑒定出一種穩(wěn)定、高效、安全性好的α-葡糖苷酶和3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶雙重抑制劑，在體外研究發(fā)現(xiàn)上述雙重抑制劑可減少飲食誘導的肥胖小鼠模型的體質(zhì)量，改善脂代謝，其治療效果主要依賴于增加毛螺菌科（lachnospiraceae）和減少變形菌門（proteobacteria）的豐度。

3.3 脂代謝紊亂 WANG等［74］研究發(fā)現(xiàn)各濃度（0.05%、0.20%、0.80%）的綠茶多酚均可明顯降低高脂飼料誘導的人源菌群小鼠血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、葡萄糖和胰島素水平，且呈劑量依賴性；綠茶多酚顯著增加小鼠中的乙酸和丁酸水平，菌群分析顯示中、高劑量組梭菌屬（clostridia）豐度降低，擬桿菌屬（bacteroides）豐度升高，低劑量組蘇黎世桿菌屬（turicibacter）和毛螺菌屬（lachnospira）豐度升高。DING等［75］研究發(fā)現(xiàn)厚樸酚可通過調(diào)節(jié)腸道菌群而降低脂代謝紊亂。LU等［76］通過對雄性小鼠補充高劑量厚樸酚發(fā)現(xiàn)小鼠腸道內(nèi)阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）、擬桿菌屬（bacteroides）等產(chǎn)SCFAs菌的菌群豐度增加，由此可見厚樸酚可能通過調(diào)控SCFAs的產(chǎn)生而改善脂代謝。

3.4 NAFLD SCFAs改善NAFLD的機制主要為［77］：（1）通過肝-腸軸減少肝臟脂肪堆積；（2）減少肝臟炎性反應；（3）減輕胰島素抵抗，改善肝脂肪變性。HONG等［78］通過同籠實驗表明黃芪多糖通過調(diào)節(jié)腸道菌群緩解小鼠NAFLD，宏基因組學和代謝組學分析顯示黃芪多糖通過增加腸道普通脫硫弧菌（D.vulgaris）豐度，促進乙酸生產(chǎn)，進而發(fā)揮抗NAFLD作用。QIAO等［79］通過給fa/fa大鼠口服靈芝雜萜衍生物，發(fā)現(xiàn)后者可通過增強脂質(zhì)氧化、減少脂質(zhì)新生、抑制肝臟輸出極低密度脂蛋白，緩解NAFLD，菌群分析顯示產(chǎn)丁酸菌明顯增多，可能介導了上述單體的抗NAFLD作用。

4 小結

綜上所述，腸道菌群與代謝性疾病關系密切，SCFAs作為腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物，從調(diào)節(jié)糖脂代謝、調(diào)節(jié)能量平衡、維持腸道屏障、減輕炎性反應等多途徑調(diào)控宿主代謝，可能是防治T2DM、肥胖、脂代謝紊亂、NAFLD等代謝性疾病的重要靶點。

然而諸多研究尚停留在細胞、動物水平，仍缺少大樣本、多中心的臨床隨機對照研究，目前面臨的難題如下：（1）難以區(qū)分腸道菌群以及各菌群代謝產(chǎn)物之間的相互作用；（2）菌群移植存在諸多尚不能有效控制的弊端；（3）難以鑒定中藥復方調(diào)控SCFAs的具體有效成分；（4）尚無有效手段鑒定外源性攝取對腸道菌群代謝產(chǎn)物的潛在作用。在精準醫(yī)學時代，依托最新技術，根據(jù)宿主的遺傳背景和飲食習慣，開展大量基于SCFAs防治T2DM、肥胖、脂代謝紊亂、NAFLD等代謝性疾病的基礎和臨床研究，有望延緩代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展，為防治代謝性疾病提供更多可靠手段。

作者貢獻：曾霖負責文章的構思和設計、文獻整理、撰寫論文；張鵬翔、黃倩負責文獻收集；王高祥負責論文修訂；李惠林負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文檢索策略：

以“Short Chain Fatty Acids，SAFAs，butyrate，acetate，propionate，gut microbiome，type 2 diabetes mellitus，T2DM，Hyperlipidemia，lipid metabolic disorders，obesity，nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD，metabolic disorders”為英文關鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science、SCI-hub；以“短鏈脂肪酸、丁酸、乙酸、丙酸、腸道菌群、代謝性疾病、2型糖尿病、脂代謝紊亂、高脂血癥、肥胖、非酒精性脂肪肝病”為中文關鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)及中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)。檢索時間為建庫至2021-10-12。文獻納入標準：基于短鏈脂肪酸防治代謝性疾病的臨床研究、基礎研究及文獻研究。文獻排除標準：重復發(fā)表、數(shù)據(jù)記錄不詳細、文獻年代久遠、文獻質(zhì)量差。