郭入嫣，韓宇博，鄒國良，隋艷波，杜若齊，劉莉

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院心血管科，黑龍江哈爾濱 150040）

代謝綜合征聚集了多種代謝紊亂狀態(tài)，其中，中心性肥胖和胰島素抵抗是關鍵特征。2018年中國的一項橫斷面調(diào)查研究顯示，成年人代謝綜合征的標準化患病率為24.2%，其中，男性為24.6%，女性為23.8%[1]。過去的50年里，肥胖的患病率一直增加，并且趨于年輕化，目前全球有超過19 億人肥胖或超重，這與膳食結(jié)構(gòu)改變、久坐不動等生活方式密切相關[2]。脂肪組織是一個負責隔離、機械保護和儲存多余能量的被動器官，也是一個活躍的內(nèi)分泌器官，可根據(jù)自身生理環(huán)境，分泌多種生物活性多肽，統(tǒng)稱為脂肪因子；脂肪因子的分泌是慢性炎癥的核心環(huán)節(jié)，除了調(diào)節(jié)全身能量平衡和食欲，還能調(diào)節(jié)胰島素的分泌和敏感性、動脈壓和內(nèi)皮功能等[3]。規(guī)律的運動可以改善心肺功能和代謝生物標志物，阻止代謝性疾病的發(fā)展。鍛煉作為一種非藥理工具，可以通過對抗肥胖相關的炎癥反應、代謝功能障礙和血脂異常來保護心血管系統(tǒng)[4]。運動通過調(diào)節(jié)基因表達和激活/失活信號通路中涉及的蛋白來改變脂肪因子水平，從而減少脂肪量。

1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是人血漿中最豐富的脂肪因子，主要由白色脂肪組織分泌。其他細胞和組織，如成骨細胞、實質(zhì)細胞、肌細胞、上皮細胞、肝細胞和胎盤組織，可少量分泌脂聯(lián)素[5]。

1.1 脂聯(lián)素在代謝綜合征中的作用

脂聯(lián)素具有多種生物學功能，包括抗氧化、抗硝化、抗凋亡、抗炎和保護心血管組織免受缺血性損傷的作用。脂聯(lián)素通過刺激脂聯(lián)素受體1（AdipoR1）和脂聯(lián)素受體2（AdipoR2）以自分泌或旁分泌方式發(fā)揮作用，OKAMOTO 等[6]的研究表明，在C57BL/6 小鼠中，脂聯(lián)素誘導的腺苷酸活化蛋白激 酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK）激活抑制了小鼠胰島β 細胞中葡萄糖刺激的脂肪生成。此外，脂聯(lián)素通過激活新生大鼠心肌細胞中的APPL1/Rho/Rho 相關蛋白激酶（ROCK）信號通路，誘導肌動蛋白細胞骨架重塑，從而動員葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporter 4,GLUT4）介導的葡萄糖攝取增加[7]?；罨疊 細胞的核因子κ-輕鏈增強劑（NF-κB）信號在幾種促炎細胞因子和生長因子的轉(zhuǎn)錄中起著核心作用，脂聯(lián)素還通過NF-κB 和蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）抑制腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白細胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）和白細胞介素-10（Interleukin-6, IL-10），從而減輕炎癥反應。

1.2 運動對代謝綜合征患者脂聯(lián)素水平的影響

有氧運動已被證實可以降低慢性炎癥，增加脂肪分解，對外周葡萄糖攝取增加，其能量平衡的調(diào)節(jié)與脂聯(lián)素的分泌相關。一項研究顯示，8 周的有氧運動增加了高脂飲食（HFD）小鼠脂聯(lián)素的分泌，有效改善了肥胖和血脂異常[8]。在一項探討運動對肥胖兒童血漿炎癥標志物濃度的影響的研究中[9]，除外飲食及其他生活方式干預，體育鍛煉會導致脂聯(lián)素水平增加，瘦素和IL-6 水平降低。運動類型（有氧運動、抗阻運動）決定運動對體重和成分的影響，單獨的有氧運動是改善代謝綜合征的有效運動方式，消耗糖原、腎上腺素升高能夠促進肥胖者脂聯(lián)素的分泌，但單獨抗阻運動對脂聯(lián)素作用的研究較少。聯(lián)合有氧運動和抗阻運動能夠提高肥胖2 型糖尿病（T2DM）患者脂聯(lián)素的分泌，增加胰島素的敏感性，減少胰島素抵抗[10]。DIELICONWRIGHT 等[11]對合并代謝綜合征的乳腺癌患者進行16 周的聯(lián)合運動訓練，結(jié)果顯示脂聯(lián)素顯著升高，胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）顯著降低。一項納入555 例青年的薈萃分析顯示，與單獨的有氧運動相比，聯(lián)合運動可使體重、脂肪量、低密度脂蛋白減幅更大，脂聯(lián)素水平提高更多，長期計劃（＞24 周）的差異更大[12]。聯(lián)合運動可以改善肥胖人群的身體成分、代謝特征和炎癥狀態(tài)，在這種情況下，運動增加脂聯(lián)素分泌在未來可能成為代謝綜合征新的預防和治療策略。在未來的研究中，可以在嚙齒動物模型中注射重組脂聯(lián)素和單克隆抗體，以評估其對代謝綜合征的影響。

2 瘦素

瘦素是由167 個氨基酸組成的多肽鏈，大部分由白色脂肪組織分泌，其循環(huán)水平與體內(nèi)儲存為脂肪的總能量成比例。

2.1 瘦素在代謝綜合征中的作用

在臨床前實驗的基礎上，瘦素在下丘腦弓狀核中激活含有阿片黑皮素原（pro-opiomelanocortin,POMC）的神經(jīng)元，產(chǎn)生a-黑素細胞刺激素（aMSH）等厭食分子，從而減少食物攝入，改善飽腹感信號反應[13]。此外，瘦素是代謝狀態(tài)的關鍵信號分子，介導各種代謝過程，如能量平衡和神經(jīng)內(nèi)分泌功能，較低的循環(huán)瘦素水平與改善胰島素敏感性、脂質(zhì)代謝、降低肥胖和炎癥呈正相關。然而，大多數(shù)肥胖者表現(xiàn)出瘦素抵抗，其特征是血清瘦素異常升高，但瘦素抑制食欲、增加能量消耗和降低血糖的作用減弱[14]。

2.2 運動對代謝綜合征患者瘦素水平的影響

脂肪過多是血清瘦素的主要來源。通過運動能減少脂肪量，從而導致脂肪組織、骨骼肌和循環(huán)中的瘦素減少，減弱外周瘦素抵抗。為期12 周的有氧聯(lián)合抗阻運動緩解了高胰島素血癥肥胖少女的代謝危險因素，血清瘦素水平顯著降低，血胰島素、體重和腰圍降低，脂聯(lián)素-瘦素比值增加[15]。KIM 等[16]一項針對肥胖老年男性的研究表明，12 周的聯(lián)合運動訓練降低了體脂百分比、瘦素和胰島素水平，這表明運動對瘦素的敏感性起到了有益作用。NUNES 等[17]研究表明，與聯(lián)合訓練相比，高強度間歇運動對肥胖絕經(jīng)后婦女內(nèi)臟脂肪組織減少幅度更大，并顯著降低瘦素水平和炎癥。運動降低瘦素及提高瘦素抵抗力的潛在機制目前仍待挖掘，這可能與激活大腦神經(jīng)元，影響瘦素信號轉(zhuǎn)導相關蛋白的磷酸化和表達有關。動物研究[18]顯示，運動有效地增加了肥胖小鼠下丘腦中POMC mRNA 表達，從而增強了下丘腦瘦素的敏感性；在肥胖小鼠中，運動激活下丘腦中的瘦素途徑，增加了Janus 激酶2（JAK2）與信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription, STAT3）的磷酸化，降低了細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子3（suppressors of cytokine signaling 3,SOCS3）和蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B）的含量，并抑制了肥胖小鼠下丘腦神經(jīng)元的炎癥和凋亡。運動訓練通過改變肥胖者的胰島素水平，間接影響瘦素的分泌。胰島素通過固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element-binding protein, SREBP1）等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)瘦素啟動子， 并通過磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）、Akt 激酶（Akt）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）刺激瘦素的合成和釋放[19]。因此，有氧運動聯(lián)合抗阻運動、高強度間歇運動可以調(diào)節(jié)代謝綜合征患者的血清瘦素水平，從而調(diào)節(jié)食物攝入、糖脂代謝、體重和能量平衡。鑒于瘦素是代謝狀態(tài)的關鍵信號分子，增加瘦素敏感性將是未來治療代謝紊亂的一個有吸引力的目標。未來的研究還應該探索瘦素療法，以及健康的飲食和生活方式模式，這可能會積極影響瘦素信號，以便管理肥胖和T2DM。

3 網(wǎng)膜素

網(wǎng)膜素（Omentin）是一種由313 個氨基酸組成的脂肪因子，有omentin-1 和omentin-2 兩種亞型。其中omentin-1 是人血漿中最常見的同工型，主要在人類網(wǎng)膜脂肪組織中表達，特別是在內(nèi)臟組織中，但在皮下組織中不存在，在腸道、肺、心臟中略有表達[20]。

3.1 Omentin在代謝綜合征中的作用

Omentin-1 與代謝綜合征密切相關，具有抗炎特性，在葡萄糖穩(wěn)態(tài)、肥胖、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗、高血壓和T2DM 中發(fā)揮重要作用。之前的一些研究[21-23]指出，omentin-1 水平與體質(zhì)量指數(shù)、脂肪量和空腹血清胰島素呈負相關，與胰島素敏感性、脂聯(lián)素、高密度脂蛋白和內(nèi)皮功能呈正相關。外源性omentin-1 對正常血壓大鼠的降壓作用除了調(diào)節(jié)骨骼肌能量消耗外，可能與促進NO 合成、抑制IL-6、增加心包脂肪組織中脂聯(lián)素表達有關[24]。Omentin 通過多種信號轉(zhuǎn)導通路參與代謝相關的生理機制，omentin 誘導AMPK 磷酸化降低巨噬細胞Ras/ERK 信號轉(zhuǎn)導通路，抑制TNF-α 對環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達從而發(fā)揮抗炎的作用[25]。此外，Omentin 可以通過激活蛋白激酶B（protein kinase B,PKB），激活Akt/PKB 通路增加胰島素信號轉(zhuǎn)導，增強脂肪細胞中胰島素介導的葡萄糖轉(zhuǎn)運[26]。

3.2 運動對代謝綜合征患者omentin水平的影響

de CASTRO 等[27]的研究結(jié)果表明，高強度間歇運動可以增加T2DM 大鼠內(nèi)臟脂肪組織中的omentin，與脂聯(lián)素水平呈正相關，并且減少了腹膜后、腸系膜脂肪沉積，IL-6 和C 反應蛋白（Creactive protein, CRP）水平。事實上，有氧運動增加了腸系膜脂肪中的omentin，改善了β 細胞功能，這表明胰島素敏感性增強，改善了血糖。有研究[28]對代謝綜合征男性兒童進行為期16 周的運動訓練，結(jié)果顯示，血清omentin 水平顯著提高，經(jīng)多元線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)和胰島素水平的變化是運動后血清omentin-1 水平差異的獨立預測因子。因此，血清omentin-1 水平的升高可能主要與運動后體重和空腹胰島素水平的降低有關。WILMS等[29]對肥胖女性采取6 周監(jiān)督耐力訓練但不參與飲食控制，結(jié)果顯示，omentin-1 水平提高但體重沒有顯著變化，這表明omentin-1 的分泌對運動非常敏感，即使沒有引入負能量平衡也可能增加。然而，另一項研究肥胖和T2DM 患者在有氧運動訓練3 個月（每周3 次，每次持續(xù)30 min）后沒有發(fā)現(xiàn)血清omentin-1 水平有任何變化，盡管這項干預措施使體重、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance index, HOMA-IR）和瘦素水平顯著降低[30]。該研究并未指定執(zhí)行計劃，運動干預產(chǎn)生的結(jié)果差異可能來自于訓練方案的強度和時間的差異?？傮w而言，omentin 作為一種連接肌肉和脂肪組織的串擾細胞因子，在高強度和中強度有氧運動訓練下分泌增加，從而參與調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)并刺激脂肪分解。然而，有氧運動促進omentin 產(chǎn)生的確切信號通路還需要進一步研究。Omentin 在葡萄糖代謝、靶組織和相關信號轉(zhuǎn)導途徑中的生理作用也值得深入研究。

4 TNF-α和IL-6

TNF-α 由免疫系統(tǒng)和腹部脂肪組織分泌，在炎癥和胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用。IL-6 是由單核細胞、肝細胞、白色脂肪組織和收縮的骨骼肌分泌的細胞因子，既有促炎作用，也有抗炎作用，對脂質(zhì)和糖代謝有廣泛不同的影響，與胰島素抵抗和T2DM 顯著相關。

4.1 TNF-α和IL-6在代謝綜合征中的作用

代謝綜合征患者常會出現(xiàn)促炎狀態(tài)，如IL-6、TNF-α 和CRP 升高，以及血栓前狀態(tài)；其中，腹型肥胖者常有IL-6 和TNF-α 表達升高[31]。盡管脂肪組織中TNF-α 的基線表達相對較低，但TNF-α升高與代謝綜合征的發(fā)病率和死亡率呈正相關。在代謝綜合征大鼠模型中，TNF-α 水平降低會影響肌肉和脂肪組織中的胰島素信號轉(zhuǎn)導，改善血管對胰島素的敏感性，減少內(nèi)臟脂肪積累[32]。TNF-α 對細胞因子的釋放發(fā)揮重要的自分泌調(diào)節(jié)作用，更高濃度的TNF-α 會使IL-6 釋放進一步增加。總之，TNF-α 和IL-6 在誘導胰島素抵抗上起協(xié)同作用，均削弱了胰島素信號轉(zhuǎn)導，共同促進炎癥和代謝失衡的發(fā)展[33]。由此可見，抗體或拮抗劑中和TNF-α 可能是未來代謝綜合征治療的候選療法。

4.2 運動對代謝綜合征患者TNF-α 和IL-6 水平的影響

脂肪組織能釋放炎癥標志物，因此對于肥胖的代謝綜合征患者來說，減重是降低TNF-α 和IL-6等炎癥因子的有效策略，其中，運動是性價比高、無嚴重副作用的最佳干預措施。運動后TNF-α 改變有不同結(jié)果的報道。例如，一項納入11 個隨機對照試驗的綜述結(jié)果顯示，長期的有氧運動能夠減少中老年人的TNF-α 和IL-6 基礎濃度[34]。范錦勤等[35]將胰島素抵抗大鼠進行為期4 周的有氧運動和低氧運動干預，結(jié)果顯示，單一的有氧運動和單一的低氧運動都使TNF-α 水平和體重降低，改善脂肪/肌肉比值，并且，單一的有氧運動效果優(yōu)于單一的低氧運動干預，兩者結(jié)合的效果最好。ALLEN 等[36]對久坐的中年人進行為期9 周的高強度間歇訓練，盡管脂肪量和腰圍降低，但TNF-α 水平?jīng)]有變化；相反，8 周的有氧運動結(jié)合適度的熱量控制能夠顯著降低肥胖青少年的TNF-α 水平，這與體脂降低和胰島素敏感性的改善有關。GEROSA-NETO 等[37]對為期16 周不同運動計劃的肥胖患者炎癥和胰島素抵抗影響的研究顯示，高強度間歇訓練組脂聯(lián)素和TNF-α 水平升高，IL-6 降低；但作者不認為TNF-α 水平升高是有害的，因為血液濃度不能準確反映組織和細胞內(nèi)的真實情況；此外，這些變化并沒有改變胰島素濃度和HOMA-IR 值，表明胰島素敏感性不受影響。運動的抗炎作用不僅與脂肪組織有關，還與骨骼肌和外周血單核細胞有關。一項評估有氧運動對糖尿病大鼠炎癥信號通路的研究[38]表明，有氧運動會抑制NF-κB 的乙?；档推浠钚?，從而降低TNF-α和IL-6 的水平。單核細胞能通過激活NF-κB 而誘導TNF-α 和IL-6 mRNA 表達，運動降低了單核細胞Toll 樣受體4（TLR4）的表達，這可能是運動調(diào)節(jié)代謝綜合征患者炎癥因子的機制之一?？偟膩碚f，在改善代謝綜合征患者慢性炎癥方面，長期的有氧運動能誘導脂肪減少和肌肉肥大，是很好的代謝綜合征的候選治療策略。

5 Wnt5A和SFRP-5

Wnt 家族成員5A（Wnt5A）是一種促炎脂肪因子，在脂肪組織、巨噬細胞和CD14+單核細胞中表達。分泌型卷曲相關蛋白（secreted frizzled related protein 5, SFRP-5）是由健康脂肪細胞分泌的一種具有胰島素增敏和抗炎特性的脂肪因子。

5.1 Wnt5A和SFRP-5在代謝綜合征中的作用

Wnt5A 的表達與肥胖成比例增加，并在代謝應激條件下控制白色脂肪組織的微環(huán)境[39]。動物實驗證明，Wnt5A 通過激活巨噬細胞和脂肪細胞中的c-JunN-末端激酶1（JNK1）來阻斷胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate 1, IRS-1）的活性，引起胰島素信號傳導減少和胰島素抵抗[40]。2010年，OUCHI 等[41]首次描述了SFRP-5 在抑制Wnt5A 中的作用，通過與Wnt5A 結(jié)合，阻止Wnt5A 與卷曲蛋白的結(jié)合，起到誘餌受體的作用，減輕Wnt5A 引起的炎癥。Wnt 信號通路是一個無處不在的信號級聯(lián)，在調(diào)節(jié)脂肪生成中起著關鍵作用，Wnt 蛋白通過抑制過氧化物酶體增殖物活化受體γ（peroxisome proliferator activated receptor alpha, PPARγ）來阻礙脂肪生成，從而導致脂質(zhì)積聚。研究表明，Wnt5A 可能抑制脂肪生成，而SFRP-5 促進脂肪生成，是成熟脂肪細胞的標志物[42]。總的來說，Wnt5A 和SFRP-5 在肥胖和葡萄糖穩(wěn)態(tài)相關全身炎癥調(diào)節(jié)中起著關鍵作用，并且未來SFRP-5/Wnt5A 調(diào)控系統(tǒng)有可能作為監(jiān)測生活方式干預反應和預測代謝綜合征危險因素的生物標志物。

5.2 運動對Wnt5A和SFRP-5水平的影響

12 周高強度的有氧運動被證實對去卵巢大鼠非規(guī)范性Wnt 通路有影響，胰島素抵抗和TNF-α 降低，血清SFRP-5 水平升高[43]。另外，一項對T2DM男性的12 周聯(lián)合運動研究顯示，Wnt5A、糖化血紅蛋白、葡萄糖水平、胰島素抵抗指數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)顯著降低，而SFRP-5 水平顯著升高[44]。LEAL 等[45]研究8 周的抗阻運動對Wnt 通路和β-連環(huán)蛋白（β-catenin）表達的影響，結(jié)果顯示β-catenin 有力上調(diào)，證明了抗阻運動優(yōu)先調(diào)節(jié)Wnt 通路成分的基因和蛋白質(zhì)表達。更大強度的16 周聯(lián)合運動干預后，血清SFRP-5 水平升高，Wnt5A 水平降低，T2DM 明顯改善，這可能與脂肪量減少有關。由此可見，Wnt 信號通路作為代謝綜合征的多效性基礎，未來可以通過運動來調(diào)節(jié)其介導的肥胖和相關炎癥狀態(tài)，尤其是聯(lián)合有氧運動和阻力運動，更能顯著調(diào)控Wnt5A 和SFRP-5 水平。然而，到目前為止，關于運動在Wnt5A 和SFRP-5 中的作用機制及其對炎癥影響的臨床研究有限，未來需進一步研究。

6 小結(jié)

綜上所述，脂肪因子分為促炎和抗炎分子，不論是有氧運動還是抗阻運動都將脂肪因子向促進健康的脂肪因子方向調(diào)整。盡管運動調(diào)節(jié)代謝綜合征患者脂肪因子的確切機制還不清楚，但是運動后脂聯(lián)素、omentin 和SFRP-5 的升高，瘦素、TNF-α、IL-6、Wnt5A 的降低平衡了代謝綜合征患者的代謝紊亂狀態(tài)，這可能與相關分子信號通路改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)有關。未來可以進一步研究脂肪因子作為監(jiān)測運動改善代謝綜合征生物標志物的潛在作用。最后，這些脂肪因子也可能成為肥胖及代謝綜合征治療的新靶點。