王新羽，張霖柯，符艾青，朱家璇，朱洪

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，湖南長沙 410013；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖南長沙 410008）

鐵死亡的概念最早在2012年提出[1]，這是一種區(qū)別于細(xì)胞凋亡、壞死和自噬的細(xì)胞死亡方式。目前，關(guān)于鐵死亡與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和缺血再灌注損傷的研究收獲頗豐，但鐵死亡與心血管疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)性的研究尚處于起步階段。本文綜述近年來鐵死亡與心血管疾病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，為心血管疾病的診療提供新思路。

1 鐵死亡的概念及其調(diào)控機(jī)制

鐵死亡最主要的特點(diǎn)是完整的細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，從而導(dǎo)致致死量的活性氧（reactive oxygen species, ROS）沉積，這一過程是鐵依賴性的，且可被鐵螯合劑抑制[1]。鐵死亡細(xì)胞的主要變化有：線粒體外膜的破裂和皺縮、線粒體嵴的減少和消失及線粒體深染，而細(xì)胞核未發(fā)生明顯的改變[2]。

鐵死亡過程受多種因子調(diào)控，如Erastin、p53 等可正性調(diào)控鐵死亡，而谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）、核因子紅細(xì)胞系2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2）等則為負(fù)性調(diào)控因子[3]。其中一種主要調(diào)控機(jī)制為基于谷胱甘肽（Glutathione, GSH）消耗的GPX4失活，導(dǎo)致GPX4 不能催化谷胱甘肽還原酶反應(yīng)代謝脂質(zhì)氧化物，進(jìn)而二價(jià)鐵氧化脂質(zhì)產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致細(xì)胞的鐵死亡[4]。

2 鐵死亡與心血管疾病

隨著研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中存在鐵代謝紊亂、脂質(zhì)過氧化物集聚和ROS 超載等鐵死亡特征，且鐵死亡相關(guān)調(diào)控因子如Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4, TLR4）上調(diào)[5]：提示調(diào)控鐵死亡可以影響心血管疾病進(jìn)程。本文著重論述鐵死亡在各種常見心血管疾病或相關(guān)病理過程，如動脈粥樣硬化、動脈瘤、動脈夾層、心肌梗死、心力衰竭、心肌病、心臟瓣膜病及其他心血管疾病中可能發(fā)揮的作用及機(jī)制。

2.1 鐵死亡與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是多種心腦血管疾病的主要原因和病理學(xué)基礎(chǔ)。而脂質(zhì)代謝障礙是其病理變化中的關(guān)鍵一環(huán)，內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、炎癥等在其病理發(fā)展中也起著重要的作用。異常升高的鐵蛋白水平促進(jìn)氧化應(yīng)激，內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鐵濃度升高導(dǎo)致還原劑谷胱甘肽的消耗及低密度脂蛋白的形成，進(jìn)一步促進(jìn)氧化應(yīng)激及細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物的積累。此外，鐵超載通過ROS 和環(huán)氧合酶通路導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體損傷，影響巨噬細(xì)胞的炎癥表型[6]，促進(jìn)早期動脈粥樣硬化形成。研究[7-8]表明，鐵還通過影響體外和體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化物（lipid peroxide, LPO）參與動脈粥樣硬化病變的發(fā)展。過氧化的多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFA-OOH）是LPO 的主要來源，可能引發(fā)內(nèi)皮ROS 增加、一氧化氮減少、巨噬細(xì)胞慢性炎癥和泡沫細(xì)胞的形成，并最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化病變的形成[9]。鐵催化的自由基反應(yīng)可引起內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）的氧化，這可能是動脈粥樣硬化性病變形成的危險(xiǎn)因素[10]。

BAI 等[11]發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑鐵抑素-1（Ferrostatin-1, Fer-1）可以緩解載脂蛋白 E（Apolipoprotein E,ApoE）高脂肪飲食引起的動脈粥樣硬化病變和脂質(zhì)過氧化。體外研究[11]表明，F(xiàn)er-1 可以改善LDL 引起的鐵質(zhì)疏松癥和內(nèi)皮功能障礙，從而延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展。因此，抑制鐵死亡可能是治療動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的新策略。此外，YANG 等[12]通過復(fù)制人冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞（human coronary artery endothelial cells, HCAEC）的動脈粥樣硬化模型發(fā)現(xiàn)戊酰基二磷酸合酶亞基2（prenyl diphosphate synthase subunit 2, PDSS2）過表達(dá)激活Nrf2 來抑制HCAECs 的鐵死亡，因此PDSS2 可能在動脈粥樣硬化中起到心臟保護(hù)的作用。還有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)[13]證實(shí)，內(nèi)皮祖細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles secreted by endothelial progenitor cells, EPC-EVs）轉(zhuǎn)移microRNA-199a-3p 以抑制特異性蛋白1（specificity protein 1, SP1），從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的鐵死亡并延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生。也有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)[14]表明，丹參酮IIA（Tanshinone IIA, TSA）通過激活HCAECs 中的Nrf2 來抑制鐵死亡。

綜上所述，鐵死亡參與動脈粥樣硬化形成的諸多環(huán)節(jié)，通過不同路徑抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的鐵死亡可以延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。

2.2 鐵死亡與動脈瘤及動脈夾層

動脈粥樣硬化是動脈瘤及動脈夾層形成的病因之一，鐵死亡同樣可能參與動脈瘤及動脈夾層形成的過程。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與吸煙相關(guān)的主動脈瘤及主動脈夾層，可能是由于相關(guān)煙草提取物（cigarette smoke extract, CSE）引起血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell, VSMCs）鐵死亡引起的，且這一過程可被Fer-1 抑制[15]。這提示鐵死亡可能與主動脈瘤及主動脈夾層患者VSMCs 的功能障礙相關(guān)[16]。

2.3 鐵死亡與心肌梗死

心肌梗死是因冠狀動脈狹窄，粥樣硬化性斑塊破裂形成血栓，冠狀動脈完全閉塞，或冠狀動脈痙攣引起心肌持續(xù)性缺血缺氧導(dǎo)致心肌壞死。及時(shí)的血運(yùn)重建恢復(fù)心肌灌注可逆轉(zhuǎn)這種損害。心肌梗死后造成的微血管損傷及心肌的再灌注均可造成心肌內(nèi)出血（intramyocardial hemorrhage, IMH）[17]。臨床通過及時(shí)恢復(fù)梗死區(qū)心肌血液灌注以緩解病情、改善預(yù)后，而恢復(fù)供血時(shí)發(fā)生的缺血-再灌注損傷也會進(jìn)一步損害心肌。心肌細(xì)胞壞死是心肌梗死中最不可逆的損害。心肌細(xì)胞依賴線粒體有氧呼吸產(chǎn)生三磷酸腺苷作為能量來源。有研究18]也表明線粒體功能障礙是心肌細(xì)胞死亡的重要原因。動物實(shí)驗(yàn)證明Liproxstatin-1（LIP-1）作為鐵死亡的特異性抑制劑能夠保持線粒體結(jié)構(gòu)的完整性從而減少心肌壞死[17，19]。

雖然目前心肌梗死后缺血再灌注損傷機(jī)制尚不明確，但已有研究[20]證實(shí)鐵死亡在心肌梗死后缺血再灌注損傷的再灌注階段起重要作用。ZHAO 等[21]研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress, ERS）、ROS 產(chǎn)生、GPX-4 失活和自噬依賴性鐵質(zhì)途徑調(diào)節(jié)缺血再灌注損傷。臨床研究[22]表明，心肌梗死患者經(jīng)皮再灌注治療后梗死區(qū)鐵水平升高。同時(shí)有研究[22-23]證明，IMH 及心肌鐵殘留是ST 段抬高心肌梗死后左室重構(gòu)不良的獨(dú)立預(yù)測因素。

因此，通過鐵螯合劑或其他途徑阻斷鐵死亡以減少缺血再灌注損傷，可對心肌梗死的預(yù)后產(chǎn)生積極影響，可防止心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。CHAN 等[24]研究表明，原發(fā)性經(jīng)皮冠狀動脈介入治療在再灌注前給予去鐵胺可以迅速改善氧化應(yīng)激，但不能限制梗死區(qū)域大小。PARASKEVAIDIS 等[25]的研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射去鐵胺可保護(hù)心肌免受冠狀動脈旁路移植手術(shù)期間的再灌注損傷和減少脂質(zhì)過氧化。

GAO 等[26]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白和谷氨酰胺可作為鐵死亡的誘導(dǎo)劑，抑制細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體及細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺分解代謝途徑可有效減輕小鼠心肌的缺血再灌注損傷。BABA 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠心肌細(xì)胞缺血再灌注中發(fā)生的鐵死亡可以被雷帕霉素（mTOR）抑制，但其機(jī)制尚不清楚，可能與ROS 減少有關(guān)。FANG 等[28]的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)抑制鐵死亡可延緩心肌梗死缺血再灌注模型小鼠的心室重塑，在短期和長期內(nèi)均可保護(hù)心肌細(xì)胞，防止心力衰竭發(fā)生，這一過程可能與維持線粒體功能有關(guān)。

因此，諸多研究均表明心肌梗死后心肌缺血再灌注損傷與鐵死亡的過程有一定的相關(guān)性，可通過抑制鐵死亡減輕心肌的缺血再灌注損傷，緩解心肌梗死的進(jìn)展。

2.4 鐵死亡與心力衰竭

心力衰竭即心臟結(jié)構(gòu)或功能疾病導(dǎo)致的心功能受損，使心排血量無法滿足機(jī)體需要，主要表現(xiàn)為體、肺循環(huán)充血及組織灌注量不足。引起心力衰竭的常見病因包括高血壓、心肌梗死、心肌病、糖尿病、退行性心瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病等，依據(jù)生理功能可將心力衰竭分為舒張性和收縮性兩種。近年來，心力衰竭的病因?qū)W、病理生理學(xué)、診斷、治療等多方面已取得很大進(jìn)展，但心力衰竭和鐵死亡關(guān)系的研究尚存在諸多未知。

鐵死亡與心力衰竭過程中心室重構(gòu)有關(guān)。在主動脈束帶（aortic banding,AB）誘導(dǎo)心力衰竭的大鼠模型中，大鼠心肌細(xì)胞數(shù)量減少、有左心室擴(kuò)大和心臟收縮功能障礙，同時(shí)也可觀察到脂質(zhì)過氧化提示物4-羥基壬烯醛（4-hydroxy-trans-2-nonenal, 4-HNE）表達(dá)上調(diào)、不穩(wěn)定鐵池（labile iron pool, LIP）增加，以及鐵死亡關(guān)鍵分子GPX4 和鐵死亡重鏈蛋白1（ferritin heavy chain 1,FTH1）表達(dá)下調(diào)，心肌細(xì)胞內(nèi)存在線粒體收縮、線粒體膜密度增加等鐵死亡相關(guān)線粒體特征性結(jié)構(gòu)改變，表明在心力衰竭的過程中可能伴隨著鐵死亡的發(fā)生[5，30]。

隨著研究的不斷深入，生物信息學(xué)分析也為相關(guān)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)提供支持。基于生物信息學(xué)分析及大鼠模型實(shí)驗(yàn)，CHEN 等[5]發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭發(fā)生過程中敲低TLR4 或NADPH 氧化酶-4（NADPH oxidase-4, NOX4）均可導(dǎo)致GPX4、FTH1 表達(dá)升高，細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵減少，脂質(zhì)過氧化程度降低，左心室重構(gòu)有所抑制，心室功能改善；同時(shí)驗(yàn)證了TLR4是NOX4 的上游分子，證明了TLR4-NOX4 通路是心力衰竭過程中鐵死亡的相關(guān)通路之一。ZHENG等[31]構(gòu)建circRNA-miRNA-mRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，即circSnx12 的下游靶點(diǎn)為miR-224-5p，而miR-224-5p可直接調(diào)控FTH1 轉(zhuǎn)錄。FTH1 是鐵蛋白的主要組成部分之一，在心力衰竭模型小鼠的心肌細(xì)胞中表達(dá)降低，導(dǎo)致大量亞鐵離子釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，可能通過Fenton 反應(yīng)提高活性氧水平，進(jìn)而攻擊心肌細(xì)胞線粒體細(xì)胞膜，導(dǎo)致其功能障礙甚至細(xì)胞死亡。ZHENG 等[32]基于生物信息學(xué)分析，構(gòu)建與心力衰竭相關(guān)的兩個(gè)lncRNA 介導(dǎo)的ceRNA 網(wǎng)絡(luò)，并預(yù)測網(wǎng)絡(luò)中GAS5/miR-18b-5p/PLIN2、GAS5/miR-185-5p/LPCAT3 和GAS5/miR-29b-3p/STAT3 通路可能與鐵死亡有關(guān)，但3 個(gè)通路與鐵死亡是否直接相關(guān)仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。在慢性心力衰竭的進(jìn)程中，混合譜系激酶3（mixed lineage kinase 3, MLK3）可以控制JNK/p53 通路介導(dǎo)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致鐵死亡，最終造成心肌纖維化[33]，但其具體機(jī)制尚不明確。

一些已知藥物的作用途徑也可能與抑制鐵死亡的相關(guān)過程有關(guān)。LIU 等[30]在誘導(dǎo)心力衰竭的細(xì)胞和模型小鼠中應(yīng)用葛根素后發(fā)現(xiàn)，鐵超載和脂質(zhì)過氧化物積累均減少，認(rèn)為葛根素的抗心力衰竭作用可能通過抗鐵死亡作用實(shí)現(xiàn)。他汀類藥物亦可通過抑制鐵死亡發(fā)揮心肌保護(hù)作用[34]。針對糖尿病小鼠射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭模型，KITAKATA 等[35]發(fā)現(xiàn)伊麥格雷明可恢復(fù)心臟代謝應(yīng)激小鼠受損的未折疊蛋白反應(yīng)及GPX4 的表達(dá)，抑制鐵死亡和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭發(fā)生。

由此可見，細(xì)胞及動物實(shí)驗(yàn)證明了鐵死亡通過減少細(xì)胞數(shù)量及心肌細(xì)胞纖維化等方式參與了心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，針對鐵死亡的調(diào)控可能為心力衰竭的干預(yù)和治療提供潛在可能。

2.5 鐵死亡與心肌病

心肌病是由多種病因引起的心肌病變導(dǎo)致心肌出現(xiàn)的心肌機(jī)械和/或心肌電活動障礙的一組異質(zhì)性疾病，可分為遺傳性心肌病、獲得性心肌病和混合性心肌病。但以下所論述的心肌病并不包括由冠心病、心臟瓣膜病等其他心血管疾病所繼發(fā)的心肌病理改變。

鐵超載可導(dǎo)致早期的限制型心肌病和晚期擴(kuò)張型心肌病[36]。鐵蛋白H（Ferritin H, Fth）缺乏小鼠的心肌細(xì)胞鐵死亡調(diào)節(jié)因子Slc7a11 降低，高鐵飲食時(shí)可出現(xiàn)鐵代謝紊亂，導(dǎo)致肥厚型心肌病[37]。ZHANG等[38]則發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑xCT 可保護(hù)心肌細(xì)胞，xCT基因敲除的小鼠可發(fā)生鐵死亡導(dǎo)致的心肌肥大從而引起肥厚型心肌病。鐵死亡抑制劑Fer-1 可減輕上述兩個(gè)過程導(dǎo)致的心肌細(xì)胞肥大。此外，鐵死亡可能參與了藥物導(dǎo)致心肌病的過程?；熕幬锒嗳岜刃牵―oxorubicin, DOX）可誘發(fā)心肌病，該過程與鐵死亡相關(guān)。TADOKORO 等[39]在DOX 誘導(dǎo)的心肌病小鼠及DOX 體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)了GPX4 的下調(diào)，并表明線粒體中DOX-Fe2+復(fù)合物誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致了線粒體依賴的鐵死亡，提出DOX 心臟毒性的主要原因是導(dǎo)致了線粒體依賴的鐵死亡。E3 泛素連接酶MITOL/MARCH5 對線粒體的正常功能維持起重要作用，研究表明[40]MITOL/MARCH5 可通過調(diào)節(jié)GSH 的穩(wěn)態(tài)，降低心肌細(xì)胞對DOX 的易感性，抑制DOX 相關(guān)的心肌病發(fā)生。通過投射電子顯微鏡，LIU等[41]證實(shí)了DOX 相關(guān)性心肌病中鐵死亡的發(fā)生，并發(fā)現(xiàn)酰基輔酶A 硫酯酶1（Acot1）是該過程中抑制鐵死亡發(fā)生的關(guān)鍵基因。FANG 等[28]還通過DNA 測序發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞鐵代謝的調(diào)控與Nrf2/Hmox1 通路相關(guān)，并證明線粒體靶向抗氧化劑MitoTEMPO 可顯著抑制DOX 相關(guān)心肌病的發(fā)生。ZHANG 等[42]則發(fā)現(xiàn)地塞米松通過調(diào)節(jié)高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1, HMGB1）發(fā)揮DOX 誘導(dǎo)心肌病大鼠鐵死亡的保護(hù)作用。另外，DOX 處理可導(dǎo)致甲基轉(zhuǎn)移酶METTL14 表達(dá)下調(diào)，通過METTL14/KCNQ1OT1/miR-7-5p 軸調(diào)控DOX 相關(guān)心肌病中的鐵死亡[40]。

以上實(shí)驗(yàn)都從不同的方面表明，心肌細(xì)胞鐵死亡參與了限制型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、藥物性心肌病等病理過程。通過合理抑制心肌細(xì)胞的鐵死亡可以有效延緩心肌病的進(jìn)程，側(cè)面證明了鐵死亡與心肌病的因果關(guān)系。

2.6 鐵死亡與心臟瓣膜病

心臟瓣膜是位于心房-心室、心室-大動脈之間的薄片狀結(jié)構(gòu)，表面為內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)層為致密的結(jié)締組織。盡管心臟瓣膜相關(guān)疾病進(jìn)程中仍缺乏鐵死亡的直接完整證據(jù)，但小葉內(nèi)出血和鐵代謝紊亂、活性氧的產(chǎn)生及鐵死亡相關(guān)通路的證據(jù)皆提示了鈣化相關(guān)的瓣膜退行性病變中可能有鐵死亡的存在。

在主動脈瓣退行性病變中觀察到了小葉內(nèi)出血（intraleaflet haemorrhage, ILH），且ILH 被認(rèn)為是導(dǎo)致主動脈瓣退行性狹窄中瓣膜鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[43]。ILH 和組織間的鐵沉積可以導(dǎo)致瓣膜組織的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞的成骨分化，對瓣膜鈣沉積起到促進(jìn)作用[44]。研究證明來自血紅素的鐵可以通過Fenton 和habe-weiss 反應(yīng)催化ROS 的生成，從而誘導(dǎo)DNA、蛋白質(zhì)和脂類的氧化損傷[44]。ROS 的產(chǎn)生和積累在瓣膜鈣化和狹窄進(jìn)程中起到關(guān)鍵作用[45]。

新近研究發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜鈣化的過程中，鐵死亡過程可能由Nrf2/HO-1 軸調(diào)控。Nrf2 參與了多個(gè)氧化反應(yīng)的調(diào)節(jié)。正常情況下Nrf2 與Keap1 分子結(jié)合，通過泛素化途徑降解。氧化還原狀態(tài)下Nrf2 穩(wěn)定性升高，進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[46]。在主動脈瓣鈣化過程中，不穩(wěn)定狀態(tài)的血紅素通過Nrf2 誘導(dǎo)瓣膜間質(zhì)細(xì)胞中HO-1 的轉(zhuǎn)錄，分解不穩(wěn)定的血紅素，降低瓣膜細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平，從而對瓣膜組織起到保護(hù)作用[47]。盡管該通路具體機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究，但該結(jié)果提示了可能有效干預(yù)瓣膜鈣化進(jìn)程的潛在靶點(diǎn)。此外，在二尖瓣及其他瓣膜疾病，如瓣膜炎癥、心內(nèi)膜炎、黏液樣退行性二尖瓣病變中也觀察到了小葉內(nèi)出血的情況[48]。但小葉內(nèi)出血與心臟瓣膜不同病理變化之間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。

2.7 鐵死亡與其他心血管疾病

糖尿病心肌病、肺動脈高壓等心血管病的發(fā)生也在一定程度上與鐵死亡有關(guān)。高糖水平在糖尿病心肌病的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用，長期高血糖可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞ROS 蓄積，凋亡水平的升高和炎癥細(xì)胞的趨化，是糖尿病心肌病的主要病理機(jī)制[49]。發(fā)生在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞（pulmonary artery endothelial cells, PAEC）的鐵死亡已在野百合堿（Monocrotaline,MCT）誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠模型中得到證實(shí)，鐵死亡的PAEC 通過HMGB1/TLR4 通路介導(dǎo)肺動脈重塑，并激活炎癥小體NLRP3 刺激炎癥因子表達(dá)，參與MCT 誘導(dǎo)的肺動脈高壓的進(jìn)展[50]。

3 小結(jié)和展望

鐵死亡是一種特殊的細(xì)胞程序性死亡方式，在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。心血管疾病的發(fā)展過程存在著鐵代謝紊亂、脂質(zhì)過氧化物集聚、ROS 積累等鐵死亡特征，調(diào)控鐵死亡可以影響心血管疾病進(jìn)程，干預(yù)鐵死亡過程可能是心血管疾病治療的新策略。然而鐵死亡對心血管疾病發(fā)展的影響程度仍不明確，具體機(jī)制仍不清楚，且在不同的心血管疾病中鐵死亡的作用及機(jī)制可能存在差異，這些都需要更深入的研究。