姜盼盼，王顯紅，董昌宏，包燕霞，權金星

（1.寧夏醫(yī)科大學，寧夏銀川 750004；2.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅蘭州 730030；3. 甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅蘭州 730000）

Janus 激酶3（janus kinase 3, JAK3）是非受體酪氨酸激酶JAK 家族中唯一與細胞因子受體γc 鏈相關聯(lián)的家族成員[1]，在細胞的生長、存活、發(fā)育、分化、增殖、凋亡及免疫調節(jié)方面起重要作用[2]，新的研究發(fā)現(xiàn)，除造血細胞，JAK3 也與血管細胞和腫瘤細胞密切相關，JAK3 過表達誘導血管平滑肌細胞增殖[3]，因此，進一步探討JAK3 與糖尿病、高血壓等引起的增生性血管改變的相關性及機制是必要且可行的。

1 JAK3概述

1.1 JAK3的結構

JAK 家族由4 個成員組成：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。JAK1、JAK2 和TYK2 廣泛表達，與獨特的、大部分不重疊的受體鏈非共價結合，JAK3 表達局限，過去被認為僅限于造血譜系，且僅與常見的γ 鏈（γc）相關，后續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)其是調節(jié)造血細胞發(fā)育、細胞代謝發(fā)育、免疫反應的細胞因子信號傳導的關鍵介體[4-5]。根據(jù)其主要序列，最初從羧基末端開始分為7 個高度保守的JAK 同源結構域（JH1-7），隨后被組分為4 個功能域[6]。這些不同功能域的行使功能不同。JH1 作為其羧基末端催化激酶的結構域由JAK 同源假激酶（JH2）域調節(jié)[7]。JAK3 氨基端FERM 和SH2 結構域促進JAK 與細胞因子受體的結合，而JAK 與細胞因子結合后形成一個活躍的信號復合物，發(fā)揮重要作用[8]。

1.2 JAK3相關信號通路

在各個系統(tǒng)中，JAK3 信號轉導均通過JAK/STAT 途徑發(fā)生，這一途徑通過JAK3 與細胞因子受體結合而被激活，使STAT 蛋白募集并將其磷酸化，STAT 轉錄因子經(jīng)歷二聚化后轉運至細胞核，調節(jié)特定基因的表達[9]。

自身免疫性疾病的發(fā)生與細胞因子密切相關，其中狼瘡性腎炎是一種病因不明的復雜的慢性自身免疫性疾病，細胞因子作為狼瘡性腎炎發(fā)生的關鍵因素，JAK/STAT 通路作為重要途徑介導細胞因子信號轉導[10]。CP-690，550 與JAK3 的三磷酸腺苷特異性阻斷JAK3/STAT 通路，作為一種JAK3 抑制劑，可有效地抑制體液免疫及細胞免疫，目前已批準應用治療類風濕性關節(jié)炎和預防器官移植排斥反應[11-12]。RIPOLL 等[10]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)JAK3/STAT途徑可促進小鼠腎臟的炎癥進展，CP-690，550 可靶向抑制JAK3，從而減緩狼瘡性腎炎的進程，CP-690，550 可能成為治療狼瘡性腎炎和其他自身免疫性疾病的新藥物。

皮膚T 細胞淋巴瘤主要特征是惡性T 細胞在慢性炎癥微環(huán)境中的增殖，其具體病因學并未完全明確，非編碼microRNA-22（miR-22）作為一種新的轉錄后調解因子，在T 細胞淋巴瘤惡性T 細胞中表達下調，miR-22 在惡性T 細胞中的低表達是通過異常的JAK3/STAT 通路對miR-22 轉錄的抑制，STAT5 和STAT3 與miR-22HG 啟動子中的一個STAT結合基序結合并下調該基因表達，因此抑制JAK3-STAT3/STAT5 途徑使miR-22 表達上調可作為T 細胞淋巴瘤治療的靶標[13]。T 細胞淋巴瘤中miR-21 在皮膚和外周血中異常表達，在惡性T 細胞中具有抗凋亡特性。JLINDAHL 等[14]發(fā)現(xiàn)，miR-21 在T 細胞淋巴瘤中由IL-2 和IL-15 細胞因子誘導，并在惡性T細胞中受STAT5 調節(jié)，而JAK3 抑制劑可以抑制miR-21 的表達。

2 JAK3生物學功能及臨床應用

JAK3 屬于一種分子量相對較大的蛋白質，具有1 100 多個氨基酸，表觀分子量為120～140 kD。人類JAK3基因位于19p13.1 染色體上，鼠類位于8 號染色體上，哺乳動物、鳥類、魚類也有發(fā)現(xiàn)JAK3基因，其三維結構目前尚不明確[15]。在常染色體隱性遺傳聯(lián)合嚴重免疫缺陷患者中JAK3 缺乏癥首次被發(fā)現(xiàn)，其機制是JAK3基因突變引起常染色體隱性T-B+NK 表型[16]。

2.1 JAK3與自身免疫性疾病

JAK3 突變通過JAK/STAT 途徑引起信號異常激活對于自身免疫性疾病至關重要。JAK3 抑制劑已成為治療許多自身免疫性疾病有效的藥物療法。

類風濕性關節(jié)炎是一種病因不明的慢性炎癥性自身免疫性疾病。其特征在于存在類風濕因子和抗瓜氨酸肽抗體[17]。在類風濕性關節(jié)炎中滑膜關節(jié)發(fā)生的總體變化包括金屬蛋白酶基因表達水平的升高，這些變化組成類風濕性關節(jié)炎發(fā)生過程的關鍵部分[18]。正常情況下，JAK/STAT 途徑反映其負調節(jié)因子的影響，如激活STAT 的細胞因子信號通路抑制因子及蛋白抑制劑[19]。MALEMUD 等[19]發(fā)現(xiàn)在類風濕性關節(jié)炎中，這兩種調解因子失調使JAK3/STAT 信號持續(xù)激活導致基質金屬蛋白酶基因表達水平的升高、軟骨細胞的凋亡頻率增加，以及滑膜組織的顯著“抗凋亡性”。BORIE 等[20]在嚙齒類動物中的多項研究結果驗證多種JAK3 抑制劑抑制免疫的作用，循證醫(yī)學的證據(jù)表明托法替尼作為美國FDA 首個批準的選擇性JAK3 激酶抑制劑，在用生物制劑治療失敗的類風濕性關節(jié)炎患者中應用其均有臨床效果和統(tǒng)計學意義[21]，目前世界上已經(jīng)開發(fā)了幾種對JAK 酶具有不同選擇性的JAK 抑制劑，以及多種口服的多細胞因子抑制劑靶向治療類風濕性關節(jié)炎[22]。ELWOOD 等[23]發(fā)現(xiàn)在關節(jié)炎模型大鼠中使用選擇性JAK3 抑制劑藥物不影響造血作用，這將會成為治療如類風濕性關節(jié)炎等慢性疾病的關鍵一步。

多發(fā)性硬化癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的一種慢性炎癥性脫髓鞘疾病，屬于自身免疫性疾病。樹突狀細胞作為抗原提呈細胞，可誘導幼稚T 細胞活化，耐受性未成熟的樹突狀細胞（tolDC）可以誘導效應T 細胞的凋亡，JAK3 對樹突狀細胞的成熟和耐受性起著至關重要的作用，JAK3-/-DC 則不能誘導T 細胞的增殖[24-25]，這也就意味著JAK3 抑制劑可能成為治療多發(fā)性硬化癥的一個潛在靶標。ZHOU 等[26]發(fā)現(xiàn)，BD750 作為JAK3/STAT5 抑制劑其作用與CP-690，550 相似，誘導的tolDC 在體內(nèi)和體外抑制促炎性T 細胞免疫，BD750 和tolDC 為多發(fā)性硬化癥和其他自身免疫性疾病提供了進一步的治療選擇。

隨后有研究發(fā)現(xiàn)，依賴于JAK3 的細胞因子信號通路在巨細胞動脈炎的發(fā)生中起關鍵作用，選擇性JAK3 抑制劑可能成為治療急性和慢性大血管炎的一種新藥物[27]。

2.2 JAK3在腫瘤中所扮演的角色

非小細胞肺癌在肺癌中占85%～90%，NSCLC中腺癌和鱗癌是兩個主要亞類[28]，NSCLC 可以利用免疫檢查點如程序性細胞死亡（PD-1）/程序性細胞死亡配體（PD-L1）途徑逃避細胞免疫。阻斷該途徑的抗體為治療NSCLC 提供了新的治療方法[29]。在肺癌患者中鑒定出JAK3p.v7721 種系突變，在體外實驗中，JAK3 突變促進PD-L1 表達，在JAK3 突變的臨床腫瘤標本中，PD-L1 的陽性率也顯著增加[30]。因此，有部分NSCLC 可能獲益于抗PD-1 治療的JAK3 種系激活突變。

頭頸部鱗狀細胞癌是一種常見的高度惡性腫瘤，有淋巴結轉移者預后差，生存率低。有研究證實趨化因子受體7（CCR7）在頭頸部鱗狀細胞癌細胞和轉移性淋巴結中高表達，促進了淋巴結的轉移[31]，CCR7 上調增加頭頸部鱗狀細胞癌細胞的遷移和侵襲能力。已有研究[32]表明，JAK3 磷酸化后參與前列腺癌和乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。ZHANG等[33]發(fā)現(xiàn)CCR7 可誘導JAK3 激活，JAK3 激活顯著參與頭頸部鱗狀細胞癌的侵襲和轉移，因此對CCR7 信號介導途徑及JAK3 激活的抑制，為頭頸部鱗狀細胞癌提供了新的治療靶標。

研究發(fā)現(xiàn)，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，10%～16% T 細胞急性淋巴細胞白血病患者JAK3 發(fā)生突變，野生型JAK3 和突變型JAK3 競爭結合共同的γ鏈，抑制其突變型JAK3 致癌潛能，在JAK3 突變的T 細胞急性淋巴細胞白血病患者中有三分之一的攜帶2 個JAK3 突變，其中一些是單等位基因，另一些則是雙等位基因，這些JAK3 雙突變體表現(xiàn)出更高的激活作用，不受野生型JAK3 表達的影響[34]。已有報道，JAK3基因在不同類型的白血病如急性淋巴細胞白血病、急性巨核細胞白血病、少年骨髓單核細胞白血病患者中表現(xiàn)出突變,突變常表現(xiàn)為激活，但活化機制尚不清楚[35]?？傊琂AK3 可能是各種血液惡性腫瘤治療的新的靶標。

除此之外，JAK3 突變與透明細胞腎細胞癌的發(fā)展和轉移風險相關[36]。在宮頸癌中，人乳頭瘤病毒相關宮頸癌細胞表達白細胞介素2（IL-2），IL-2激活增加JAK3 和STAT5 磷酸化，促進宮頸癌細胞增殖[37]。

2.3 JAK3在血管平滑肌細胞中的作用

JAK3 在血管平滑肌細胞中的研究相對較少。平滑肌細胞增殖引起的血管重塑是許多血管疾病的常見過程，例如動脈粥樣硬化、血管瘤、移植后的血管病變、血管成形術后再狹窄等[1]，平滑肌細胞增殖的機制尚未完全明確。已有研究證實JAK3 參與腎纖維化、血管鈣化、心肌缺血和再灌注損傷的進展[38-39]。研究發(fā)現(xiàn)，在體外血小板生成生長因子-BB（PDGF-BB）以及在體內(nèi)血管損傷后的內(nèi)膜血管平滑肌細胞誘導JAK3 的表達，過表達的JAK3 誘導平滑肌細胞的增殖，敲除JAK3 可減少損傷誘導的新內(nèi)膜形成并抑制平滑肌細胞增殖和誘導平滑肌細胞凋亡，其機制可能是通過激活信號轉導子和轉錄激活子3（STAT3），以及c-Jun N端激酶（JNK）來促進平滑肌細胞增殖，JNK 作為生長因子，調節(jié)細胞的生長、分化、凋亡及炎癥反應[40]，阻斷JNK 可抑制平滑肌細胞增殖從而抑制損傷誘導的新內(nèi)膜形成[41]。除此之外，JAK3 還可以影響血管重構期間平滑肌細胞存活，JAK3 可增強Bcl-2 表達抑制Bax，阻止Caspase 裂解阻礙程序性細胞死亡，從而促進SMC 存活。炎癥也作為血管重塑的一個重要原因[42]，JAK3 參與IL-6 介導的誘導巨噬細胞和IL-8 誘導的中性粒細胞趨化性[43-44]，因此靶向JAK3 活性可能是治療血管增殖性疾病的有效方法。

2.4 JAK3在代謝中的作用

MISHRA 等[45]研究發(fā)現(xiàn)，JAK3 在肥胖相關的代謝綜合征中也發(fā)揮重要作用，慢性低度炎癥在肥胖人群的代謝惡化中起關鍵作用。JAK3 的喪失導致體重增加、全身性慢性低度炎癥、血糖動態(tài)平衡受損、高胰島素血癥、肝臟脂肪變性等代謝綜合征[46]。其機制是JAK3 降低人腸上皮細胞Toll 樣受體（TLRs）的表達和激活水平，TLRs 在炎癥介導的胰島素抵抗以及脂肪細胞、肝細胞、免疫細胞相關的代謝中發(fā)揮重要作用[47]。

3 結語

JAK3 在免疫、腫瘤、血管、代謝等方面發(fā)揮重要作用，因此研究開發(fā)出特異性的JAK3 抑制劑為免疫性疾病提供候選藥物及腫瘤治療靶向藥物，且有望為預防和治療血管增殖性疾病、肥胖、高血壓、糖尿病等代謝相關疾病提供新的思路及治療靶點。