盧孫山，陳星同，顧健騰

（陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院 麻醉科，重慶400038）

中國已經(jīng)進入老年化時代，老年患者?；加泄顷P(guān)節(jié)炎與類風濕性關(guān)節(jié)炎。膝關(guān)節(jié)疾病帶來的疼痛和行動不便嚴重影響老年患者的生活質(zhì)量，越來越多的老年患者接受人工全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)來緩解病痛，提升生活幸福指數(shù)[1]。止血帶廣泛應用于人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，能為術(shù)者提供更好的手術(shù)視野，并在一定程度上減少術(shù)中出血和縮短手術(shù)時長；應用止血帶在收獲上述優(yōu)點的同時也容易造成醫(yī)源性缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury, IRI）[2]。目前，通過限制止血帶充氣壓力和使用時長，較好地控制了下肢醫(yī)源性缺血再灌注對患者的影響。但考慮到老年患者的重要臟器功能較青年人群退化，各器官功能儲備較差，圍手術(shù)期風險較中青年患者高[3]，故下肢醫(yī)源性缺血再灌注對遠端器官的損傷問題不容忽視，特別是對心、肺、肝、腎、腦5 大核心遠端器官的損傷更是圍手術(shù)期器官功能保護的研究焦點。本文對已發(fā)表的文獻進行綜述，探討醫(yī)源性下肢缺血再灌注對遠端器官功能的影響及其機制的研究進展。

1 下肢缺血再灌注對心臟的損傷

氧自由基生成、鈣離子超載，以及內(nèi)皮細胞自穩(wěn)態(tài)失衡在下肢缺血再灌注對心臟的損傷中扮演重要角色。缺血再灌注后細胞產(chǎn)生活性氧自由基，其與心肌細胞膜上的不飽和脂肪酸結(jié)合，導致細胞膜脂質(zhì)過氧化，形成脂質(zhì)過氧化物，引起細胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，對心肌細胞造成實質(zhì)性傷害[4]。自由基還會與膜不飽和脂肪酸結(jié)合，致其與蛋白質(zhì)比例失調(diào)，引起細胞膜的形態(tài)和流動性改變，細胞膜的通透性增強，Ca2＋從細胞外向細胞內(nèi)流動加強[5]。已有研究顯示，Ca2＋超負荷會導致細胞凋亡[6]。在下肢缺血再灌注中，細胞內(nèi)儲能喪失，肌漿中的Ca2＋不能通過質(zhì)膜和肌漿膜上的鈣泵攝入肌漿網(wǎng)或者泵出，再加上Ca2＋從細胞外向細胞內(nèi)流動加強，兩者共同導致肌細胞內(nèi)Ca2＋超負荷[7]。此外，IRI 產(chǎn)生的炎性介質(zhì)，會引發(fā)炎癥反應的級聯(lián)效應，進而激活中性粒細胞，釋放金屬蛋白酶、彈性酶、明膠酶、肝素酶、膠原酶、絲氨酸蛋白酶等20 多種蛋白水解酶，從而引起心肌的再灌注損傷[8]。

2 下肢缺血再灌注對肺臟的損傷

肺臟與外界接觸面積最大，接受心臟排血量最多，對下肢缺血再灌注最敏感。中性粒細胞大量堆積于肺組織是缺血再灌注導致的繼發(fā)性肺損傷的主要病理生理基礎。有研究表明，大量中性粒細胞在肺內(nèi)微循環(huán)中的聚集會增加肺微血管的通透性，導致血漿蛋白滲出增加，同時促進血栓素A2釋放[9-10]。還有實驗表明，下肢肌肉在遭受缺血再灌注打擊后，內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、肥大細胞和白細胞血能合成并釋放一種強烈的化學趨化物白三烯B4（leukotriene B4, LTB4），使缺血組織聚集大量的白細胞，釋放氧自由基，導致遠端肺組織血管屏障遭到溶酶體酶的破壞，肺損傷進一步加重[11]。此外，激活的中性粒細胞會釋放大量炎性介質(zhì)，如白細胞介素1（Interleukin-1, IL-1）、IL-6、IL-8 及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α），這些釋放的炎性介質(zhì)會導致早期和長期的缺血再灌注損傷[12]。

3 下肢缺血再灌注對肝臟的損傷

肝臟存在著兩套入肝血流和一套出肝血流，血流量大。肝臟具有較強的代償功能，下肢缺血再灌注時肝臟不會出現(xiàn)明顯的功能障礙，更多的表現(xiàn)為肝功能指標異常，故對其重視程度不高[13]。肝臟經(jīng)IRI 打擊后，肝內(nèi)血管中有大量中性粒細胞黏附、聚集，游離到間質(zhì)的中性粒細胞也會增多，大量的黃嘌呤脫氫酶會轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，產(chǎn)生大量氧自由基，導致“呼吸爆發(fā)”[14]。同時，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）活性與谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase,GSH-PX）活性降低，清除氧自由基的能力下降，氧自由基大量堆積，發(fā)生肝損傷[15]。在動物實驗中，通過檢測肝組織和血漿TNF-α的變化，發(fā)現(xiàn)IRI誘導的模型組大鼠TNF-α水平高于陰性對照組，提示IRI 可能是中性粒細胞、鈣超載、氧自由基及TNF-α 等因素共同作用的結(jié)果[16]。還有研究結(jié)果顯示，IRI 家兔模型的纖溶系統(tǒng)受到抑制，凝血功能增強，血液處于高凝狀態(tài)，中央靜脈與末端門靜脈的血管直徑縮小，提示肝臟微循環(huán)功能障礙，白細胞在肝血竇與肝靜脈中的黏附增加，紅細胞在靜脈內(nèi)的速度降低，紅細胞在肝血竇中灌注下降，導致臟器損傷[17-18]。在缺血、缺氧條件下，組織細胞內(nèi)三羧酸循環(huán)與有氧代謝均受到抑制，無氧酵解、無氧代謝占主要地位，細胞組織內(nèi)產(chǎn)生大量的乳酸、丙酮，進而形成細胞質(zhì)的酸性環(huán)境。細胞質(zhì)酸堿度的改變極大地影響了各種酶的活性，也破壞正常肝組織的功能和結(jié)構(gòu)。此外，ATP 消耗增加還會大量生成黃嘌呤、次黃嘌呤，產(chǎn)生活性氧自由基，引起氧化應激反應，進一步加重肝組織損傷[19]。

4 下肢缺血再灌注對腎臟的損傷

氧自由基在腎臟IRI 中也發(fā)揮重要作用。下肢缺血再灌注產(chǎn)生的氧自由基會引起細胞膜磷脂降解，炎性介質(zhì)大量生成，中性粒細胞大量黏附于血管內(nèi)皮。在腎臟IRI 中，機體內(nèi)一氧化氮合酶誘導產(chǎn)生一氧化氮，進而與超氧陰離子自由基反應形成羥自由基；具有強氧化性的一氧化氮自由基和羥自由基促使細胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而損傷腎組織[20]。一方面氧自由基大量生成；另一方面氧自由基清除劑，如SOD 和GSH-PX 等的活性在缺血、低氧時受到抑制，不能有效清除氧自由基，引起氧自由基大量堆積。 脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（malondialdehyde, MDA）能反映氧自由基的生成和清除能力。有研究證實，在醫(yī)源性IRI 中，MDA 的增加與腎功能受損有關(guān)[21]。在缺血再灌注對腎臟的損傷環(huán)節(jié)中，中性粒細胞不僅釋放趨化物質(zhì)，而且自身也參與炎癥反應；中性粒細胞的激活增加氧爆發(fā)，大量溶酶體和自由基釋放，又加重組織損傷[22]。此外，腎臟IRI 時，各種黏附分子、炎性介質(zhì)、炎性遞質(zhì)大量釋放，并作用于內(nèi)皮細胞，內(nèi)皮細胞功能發(fā)生紊亂，導致內(nèi)皮細胞損傷。血小板活化因子與LTB4也是作用于腎臟的細胞因子，會引起腎臟IRI 進一步加重[23]。

5 下肢缺血再灌注對腦的損傷

下肢缺血再灌注導致大腦神經(jīng)元損傷的機制與上述器官損傷的機制大體一致，氧自由基活化和脂質(zhì)過氧化不容忽視。受自由基激活和氧化的影響，大腦血管內(nèi)皮細胞損傷，細胞膜通透性增加，血腦屏障遭受破壞，Na+、Ca2+及大分子物質(zhì)的滲透增加，引起腦細胞水腫和部分腦組織缺血。大腦水腫和缺血又反過來影響腦細胞的營養(yǎng)和能量代謝。能量代謝障礙時，神經(jīng)元細胞內(nèi)的線粒體遭到破壞，溶酶體裂解，釋放大量溶酶使神經(jīng)元自溶[24]。腦組織缺血還會誘發(fā)興奮性氨基酸的釋放，這類氨基酸會加速神經(jīng)元細胞壞死，干擾和抑制蛋白質(zhì)合成，破壞DNA 結(jié)構(gòu)[25]。缺血再灌注對神經(jīng)元的損傷也會造成細胞內(nèi)Ca2+超載，線粒體內(nèi)含磷酸根的化合物與過多Ca2+結(jié)合形成不溶性磷酸鈣，線粒體氧化磷酸化受到干擾，從而改變線粒體酶活性，引起線粒體功能障礙，導致神經(jīng)元能量耗竭；并且線粒體膜磷脂降解過程中，一系列反應被激發(fā)，最終導致線粒體腫脹，甚至崩解[26]。總之，線粒體功能下降會降低細胞代謝水平，使神經(jīng)元最終發(fā)生遲發(fā)性死亡[27]。

6 小結(jié)

綜上所述，下肢缺血再灌注導致遠端器官損傷的病理生理基礎仍是中性粒細胞聚積、氧自由基生成、鈣離子超載、細胞膜通透性改變、炎性介質(zhì)激活及級聯(lián)反應發(fā)生。通過對其致傷機制及潛在干預靶點的深入研究，未來有望探尋到有效的防治措施，減輕醫(yī)源性下肢缺血再灌注導致的遠端器官損傷，從而降低圍手術(shù)期并發(fā)癥，實現(xiàn)圍手術(shù)期器官功能保護。