蘇春霞，周彩存

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科，上海 200433

據(jù)國家癌癥中心最新統(tǒng)計(jì)，肺癌仍然是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例約82.8萬，占新發(fā)癌癥總數(shù)的24.6%，每年死亡病例約65.7萬，占所有癌癥死亡人數(shù)的29.71%［1］。其中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌患者的80%以上［2］。隨著診療技術(shù)的發(fā)展，晚期NSCLC的治療已逐漸走向精準(zhǔn)化模式［3］：基于臨床診斷和分子分型，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性患者進(jìn)行小分子靶向藥物為基礎(chǔ)的治療，而對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者則進(jìn)行以靶向程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PDL1）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）為基礎(chǔ)的免疫治療。本綜述將對(duì)晚期NSCLC免疫治療現(xiàn)狀予以梳理，探討現(xiàn)階段面臨的問題與挑戰(zhàn)，并思考與展望未來發(fā)展方向。

1 晚期NSCLC免疫治療現(xiàn)狀

1.1 免疫單藥治療

根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society Clinical Oncology，CSCO）發(fā)布的最新指南，帕博利珠單抗或阿替利珠單抗單藥治療被推薦用于PDL1≥50%的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陰性晚期NSCLC患者一線治療。

帕博利珠單抗單藥治療證據(jù)主要來自KEYNOTE-024研究［4-5］，在PD-L1腫瘤細(xì)胞陽性比例（tumor proportion score，TPS）≥50%的EGFR/ALK陰性晚期NSCLC患者中，帕博利珠單抗較化療可顯著提高客觀緩解率（objective response rate，ORR）（44.8%vs27.8%），并延無進(jìn)展生存期（progress-free survival，PFS）（10.3個(gè)月vs6.0 個(gè)月；HR=0.50，95% CI：0.37～0.68）和總生存期（overall survival，OS）（26.3個(gè)月vs13.4個(gè)月；HR=0.62，95%CI:0.48～0.81），且3級(jí)以上治療相關(guān)不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）發(fā)生率更低（26.6%vs53.3%）。

阿替利珠單抗單藥治療則是基于IMpower110研究［6-7］結(jié)果，在PD-L1陽性腫瘤細(xì)胞（tumor cell，TC）≥50%或陽性免疫細(xì)胞（immune cell，IC）≥10%的EGFR/ALK陰性晚期NSCLC亞組患者中，阿替利珠單抗較化療可顯著提高ORR（38.3%vs28.6%），并延長PFS（8.1個(gè)月vs5.0個(gè)月；HR=0.63，95% CI：0.45～0.88）和OS（20.2個(gè)月vs14.7個(gè)月；HR=0.76，95%CI：0.54～1.09），且3級(jí)以上TRAE發(fā)生率更低（12.9%vs44.1%）。

此外，基于EMPOWER-Lung 1研究［8］，NCCN指南還推薦西米普利單抗用于PD-L1 TPS≥50%的EGFR/ALK陰性晚期NSCLC患者的一線治療。研究結(jié)果顯示，西米普利單抗較化療可顯著提高ORR（36.5%vs20.6%），并延長PFS（8.2個(gè)月vs5.7個(gè)月；HR=0.54，95% CI：0.43～0.68）和中位OS［未達(dá)到（not reached，NR）vs14.2個(gè)月；HR=0.57，95%CI：0.42～0.77］，且3級(jí)以上TRAE發(fā)生率更低（37.2%vs48.5%）。

綜上，對(duì)于PD-L1高表達(dá)人群，免疫單藥治療即可帶來顯著的臨床獲益，5年生存率高達(dá)32%［9］，徹底革新了晚期肺癌的治療理念。但是免疫單藥在PD-L1低表達(dá)或不表達(dá)人群中的臨床獲益并不顯著，而PD-L1≥50%的患者僅占NSCLC總?cè)巳旱?9.8%［10］。因此，確立聯(lián)合治療策略對(duì)進(jìn)一步擴(kuò)大受益人群、提高免疫治療的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益具有重要意義。

1.2 免疫治療聯(lián)合化療

ICI聯(lián)合化療已經(jīng)成為NCCN和CSCO指南推薦的晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，且不需要考慮PD-L1表達(dá)水平。

基于KEYNOTE-189［11-12］/KEYNOTE-407［13-14］研究，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）及中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）分別批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/紫杉醇和鉑類藥物用于EGFR/ALK陰性的Ⅳ期非鱗狀/鱗狀NSCLC的一線治療。研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療較單獨(dú)化療組顯著提高ORR（48.3%vs19.9%；57.9%vs38.4%），并延長PFS（9.0個(gè)月vs4.9 個(gè)月，HR=0.50；6.4個(gè)月vs4.8 個(gè)月，HR=0.56) 和 OS（22.0個(gè)月vs10.6 個(gè)月，HR=0.60；15.9 個(gè)月vs11.3 個(gè)月，HR=0.64），3 級(jí)以上TRAE發(fā)生率相似（67.2%vs65.8%；69.8%vs68.2%），且在所有PD-L1亞組中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療均顯著獲益。

中國自主研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、舒格利單抗、特瑞普利單抗及派安普利單抗在免疫治療聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的臨床研究中均取得了顯著成功。

基于CameL［15］/ORIENT-11［16-17］/RATIONALE 304［18］研究，NMPA批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗/信迪利單抗/替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于EGFR/ALK陰性的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的一線治療。研究結(jié)果顯示，免疫聯(lián)合化療較單獨(dú)化療顯著提高ORR（60.5%vs38.6%；51.9%vs29.8%；57.4%vs36.9%），并延長PFS（11.3個(gè)月vs8.3個(gè)月，HR=0.60；8.9個(gè)月vs5.0個(gè)月，HR=0.482；9.7個(gè)月vs7.6個(gè)月，HR=0.645）和OS（27.9個(gè)月vs20.5個(gè)月，HR=0.73；NRvs16.8個(gè)月，HR=0.60；RATIONALE 304試驗(yàn)未報(bào)道OS結(jié)果），且3級(jí)以上TRAE發(fā)生率相似（69%vs47%；61.7%vs58.8%；67.6%vs53.6%）。

基于CameL-sq［19］/RATIONALE 307［20］研究，NMPA批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗/替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于EGFR/ALK陰性的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的一線治療，研究結(jié)果顯示，免疫治療聯(lián)合化療較單獨(dú)化療可顯著提高ORR（64.8%vs36.7%；72.5%vs49.6%），并延長PFS（8.5個(gè)月vs4.9個(gè)月，HR=0.37；7.6個(gè)月vs5.5個(gè)月，HR=0.524），3級(jí)以上TRAE發(fā)生率相似（73.6%vs71.9%；88.3%vs83.8%）。

基于ORIENT-12［21］研究，NMPA批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類藥物用于EGFR/ALK陰性的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的一線治療，為晚期鱗狀NSCLC的聯(lián)合治療提供了新的選擇。該研究結(jié)果顯示，信迪利單抗聯(lián)合化療較單獨(dú)化療可顯著延長PFS（5.5個(gè)月vs4.9個(gè)月；HR=0.536，95% CI：0.422～0.681），OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但觀察到信迪利單抗聯(lián)合化療具有獲益趨勢(shì)（HR=0.567，95% CI：0.353～0.909），3級(jí)以上TRAE發(fā)生率相似（86.6%vs83.1%）。

基于GEMSTONE-302［22］研究，NMPA批準(zhǔn)PD-L1抑制劑舒格利單抗聯(lián)合培美曲塞/紫杉醇和卡鉑用于EGFR/ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀/鱗狀NSCLC的一線治療。該研究結(jié)果顯示，舒格利單抗聯(lián)合化療較單獨(dú)化療可顯著提高ORR（61.4%vs39.2%），并延長PFS（9.0個(gè)月vs4.9個(gè)月；HR=0.48；95% CI：0.39～0.60）和OS（22.8個(gè)月vs17.7個(gè)月；HR=0.67，95% CI：0.50～0.90），3級(jí)以上TRAE發(fā)生率相似（54%vs56%）。

最近，基于CHOICE-01研究［23］，NMPA已受理了特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞/紫杉醇和卡鉑用于EGFR/ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀/鱗狀NSCLC的一線治療新適應(yīng)證上市申請(qǐng)，目前正在審批中，國內(nèi)患者有望迎來新的免疫治療選擇。該研究結(jié)果顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合化療較單獨(dú)化療可顯著提高ORR（65.7%vs46.2%），并延長PFS（8.4個(gè)月vs5.6個(gè)月；HR=0.49，95% CI：0.39～0.60）和OS（NRvs17.1個(gè)月；HR=0.69，95% CI：0.52～0.92），且3級(jí)以上TRAE發(fā)生率相似（78.6%vs82.1%）。

另外，基于AK105-302研究，CSCO指南還推薦派安普利單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的一線治療，該適應(yīng)證目前正在申請(qǐng)NMPA批準(zhǔn)中。研究結(jié)果顯示，派安普利單抗聯(lián)合化療較單獨(dú)化療可顯著提高ORR（69.7%vs26.3%），并延長PFS（7.0個(gè)月vs4.2個(gè)月；HR=0.6，95% CI：0.29～0.54）。

綜上，聯(lián)合化療在驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC的非選擇人群中療效顯著，總體有效率達(dá)60%～70%，雖然在一定程度上擴(kuò)大了免疫治療的獲益人群，但仍需要尋找有效的療效評(píng)估生物標(biāo)志物，進(jìn)一步甄別獲益人群以降低社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本。而且總體人群中位PFS僅9個(gè)月左右，提示大部分患者會(huì)發(fā)生免疫治療耐藥，然而目前相關(guān)耐藥機(jī)制尚未明確，缺乏有效克服的策略，限制了免疫治療的進(jìn)一步獲益。因此，需要繼續(xù)探索新的治療策略以進(jìn)一步改善晚期NSCLC的生存。

1.3 免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療

IMpower150研究［6］已證實(shí)免疫+鉑類雙藥化療+抗血管治療的四藥聯(lián)合模式可較單獨(dú)化療顯著改善EGFR/ALK陰性的Ⅳ期非鱗狀NSCLC 患者的生存（OS：19.2 個(gè)月vs14.7 個(gè)月；HR=0.78，95% CI：0.64～0.96），且不增加3級(jí)以上TRAE發(fā)生率（55.7%vs47.7%）。亞組分析提示，肝轉(zhuǎn)移患者從該方案中獲益更顯著（OS：13.2個(gè)月vs9.1個(gè)月；HR=0.67，95%CI：0.45～1.02）［24］。

LEAP-007研究［25］比較了在帕博利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合小分子血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑侖伐替尼一線治療PD-L1 TPS≥1%的轉(zhuǎn)移性NSCLC的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合侖伐替尼可進(jìn)一步提高ORR（40.3%vs27.7%）和PFS（6.6個(gè)月vs4.2個(gè)月；HR=0.78，95% CI：0.64～0.95），遺憾的是OS差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（14.1個(gè)月vs16.4個(gè)月，P=0.797），且3級(jí)以上TRAE發(fā)生率顯著增高（57.9%vs24.4%）。LEAP-006研究［26］旨在對(duì)比帕博利珠單抗+化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合或不聯(lián)合侖伐替尼一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的療效和安全性。目前研究只公布了第一階段（Run-in）的結(jié)果，13例受試者ORR高達(dá)69.2%，疾病控制率（disease control rate，DCR）高達(dá)92.3%，但任意級(jí)別TRAE發(fā)生率高達(dá)92.3%，3級(jí)以上TRAE發(fā)生率高達(dá)53.8%。

國產(chǎn)的VEGF抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合在晚期NSCLC的治療中也呈現(xiàn)出良好的前景。

SHR-1210-Ⅱ-202（NCT03083041）［27］是一項(xiàng)旨在評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期NSCLC療效的多中心、多隊(duì)列的I/Ⅱ期臨床研究，隊(duì)列1和隊(duì)列3研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療非鱗癌和鱗癌患者療效確切，ORR分別為30.9%和36.0%，中位PFS分別為5.7和6.2個(gè)月，中位OS分別為15.5和13.3個(gè)月。2021年世界肺癌大會(huì)（World Conference on Lung Cancer，WCLC）上報(bào)道了隊(duì)列4的初步結(jié)果［27］，目前入組的25例初治晚期肺鱗癌患者中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼療效顯著，ORR為40%，中位PFS為11.0個(gè)月。目前該治療方案的Ⅲ期臨床研究（NCT04203485）正在進(jìn)行當(dāng)中。

此外，安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗在一線治療晚期非鱗狀NSCLC的Ⅲ期臨床研究AK105-301［28］中也有不俗的表現(xiàn)，ORR達(dá)57.1%，DCR達(dá)90.5%，3級(jí)以上TRAE僅15.4%，期待更多的數(shù)據(jù)公布。安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療EGFR/ALK陰性的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的Ⅰb期臨床研究（NCT03628521）［29］結(jié)果也顯示出良好的療效，ORR為72.7%，中位PFS為15個(gè)月。

雖然免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療在一線治療臨床試驗(yàn)中遭遇了挫折，但可能與研究設(shè)計(jì)及藥物自身特點(diǎn)特別是抗血管生成藥物的使用劑量有關(guān)。已有研究表明，低劑量抗血管生成藥物可更好地使腫瘤血管正?；?，并促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤［30］。此外，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療可能對(duì)肝轉(zhuǎn)移等特殊人群具有良好的療效，且該方案可能是未來實(shí)現(xiàn)“chemo-free”的重要途徑，因此免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療仍然是未來免疫治療發(fā)展的重要方向。

2 晚期NSCLC免疫治療的發(fā)展方向

2.1 發(fā)展新型聯(lián)合治療策略

2.1.1 聯(lián)合其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑

⑴ 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑

CheckMate 227研究［31］比較了雙免疫聯(lián)合（納武利尤單抗+伊匹木單抗）和單獨(dú)化療一線治療EGFR/ALK陰性的Ⅳ期NSCLC的療效及安全性。研究結(jié)果顯示，在PD-L1≥1%的人群中，雙免疫聯(lián)合較單獨(dú)化療可顯著延長患者中位OS（17.2個(gè)月vs14.9個(gè)月；P=0.007），3～4級(jí)TRAE發(fā)生率相似（33%vs36%）。在亞裔人群中同樣觀察到了顯著的臨床獲益。長期隨訪數(shù)據(jù)［32］顯示，雙免疫聯(lián)合治療的生存獲益持續(xù)（4年OS率：29.0%vs18.0%）。

CheckMate 9LA研究［33］比較了雙免疫（納武利尤單抗+伊匹木單抗）聯(lián)合兩周期化療和標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療EGFR/ALK陰性晚期NSCLC患者的療效及安全性。研究結(jié)果顯示，雙免疫聯(lián)合化療較單獨(dú)化療可顯著延長患者中位OS（15.6個(gè)月vs10.9個(gè)月；HR=0.66；95% CI：0.55～0.80；P＜0.000 01），亞裔人群療效及安全性數(shù)據(jù)與全球人群一致。更新的2年隨訪數(shù)據(jù)［34］進(jìn)一步確認(rèn)了雙免疫聯(lián)合化療的持續(xù)生存獲益。

POSEIDON研究［35］中比較了雙免疫（PDL1抑制劑度伐利尤單抗+CTLA-4抑制劑替西木單抗）治療聯(lián)合化療和單獨(dú)化療一線治療EGFR/ALK陰性的Ⅳ期NSCLC的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，雙免疫治療聯(lián)合化療較單獨(dú)化療可顯著延長PFS（6.2個(gè)月vs4.8個(gè)月；HR=0.72，95%CI：0.60～0.86）和OS（14.0個(gè)月vs11.7個(gè)月；HR=0.77，95% CI：0.65～0.92）。但亞組分析顯示，度伐利尤單抗+替西木單抗+化療方案的獲益主要為非鱗癌的患者，鱗癌患者的PFS/OS獲益均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

雖然以上研究提示PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑可以提高EGFR/ALK陰性的晚期NSCLC患者的療效并延長生存期，但設(shè)置的對(duì)照組均為單獨(dú)化療組，而非PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療組；單純橫向比較臨床研究數(shù)據(jù)可以看到PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑較PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療并沒有明顯療效優(yōu)勢(shì)。迄今也未見相關(guān)的頭對(duì)頭比較的大型臨床研究報(bào)道。

此外，KEYNOTE -598研究［36］比較了帕博利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗一線治療EGFR/ALK陰性且PD-L1 TPS≥50%的Ⅳ期NSCLC的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，雙免疫聯(lián)合治療較單藥未能延長患者生存期（OS：21.4個(gè)月vs21.9個(gè)月；PFS：8.2個(gè)月vs8.4個(gè)月），反而毒性明顯增加（3級(jí)以上TRAE發(fā)生率：35.1%vs19.6%）。但是該研究主要對(duì)象為帕博利珠單抗的強(qiáng)獲益人群，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑在PD-L1低表達(dá)或不表達(dá)人群中的療效仍值得進(jìn)一步探索。

綜上，CTLA-4抑制劑在晚期NSCLC中的治療地位尚不明確，未來還需更多的臨床研究予以驗(yàn)證。

⑵ 淋巴細(xì)胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）抑制劑

LAG-3 也是一種主要在T 淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的抑制性受體［37］。最近，基于RELATIVITY-047研究［38］，美國FDA批準(zhǔn)LAG-3抑制劑relatlimab聯(lián)合納武利尤單抗用于治療不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，使LAG-3抑制劑成為繼CTLA-4抑制劑、PD-1/PD-L1抑制劑之后，全球批準(zhǔn)的第3類ICI。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04623775）［39］，旨在評(píng)估relatlimab聯(lián)合納武利尤單抗及化療一線治療晚期NSCLC的療效和安全性。其他LAG-3抑制劑也相繼進(jìn)入臨床研究，結(jié)果值得關(guān)注。

⑶ 具有免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體（T cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）抑制劑

TIGIT是CD226共刺激信號(hào)分子的特異性負(fù)調(diào)節(jié)子，在CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、天然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞中表達(dá)，發(fā)揮免疫抑制作用［40］。

CITYSCAPE研究［41］是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究，比較了TIGIT單抗tiragolumab聯(lián)合或不聯(lián)合阿替利珠單抗一線治療EGFR/ALK陰性且PD-L1 TPS≥1%的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，雙免疫聯(lián)合治療較單藥可顯著延長患者的PFS（5.6個(gè)月vs3.9個(gè)月；HR=0.62，95% CI：0.42～0.91）和OS（23.2個(gè)月vs14.5個(gè)月；HR=0.69，95%CI：0.44～1.07）。探索性分析發(fā)現(xiàn)，雙免疫聯(lián)合治療獲益人群主要為PD-L1 TPS≥50%的患者（PFS：16.6個(gè)月vs4.1個(gè)月；HR=0.29，95% CI：0.15～0.53；OS：NRvs12.8個(gè)月；HR=0.23，95% CI：0.10～0.53），而PD-L1 TPS 1%～49%的患者從雙免疫聯(lián)合治療中獲益并不明顯。SKYSCRAPER-01研究則是在此基礎(chǔ)上開展的一項(xiàng)旨在PD-L1 TPS≥50%患者中進(jìn)一步驗(yàn)證該治療方案的全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)。遺憾是，最新公布的中期分析結(jié)果顯示，該研究未能達(dá)到PFS的主要終點(diǎn)，另一主要終點(diǎn)OS數(shù)據(jù)尚未成熟。

TIGIT作為PD-1/PD-L1之外的又一重要免疫檢查點(diǎn)，其免疫抑制作用已在臨床前研究中得到充分證實(shí)。Tiragolumab的失敗存在多方面的原因，可能與藥物自身設(shè)計(jì)特點(diǎn)有關(guān)，不能因此否定TIGIT靶點(diǎn)的研究價(jià)值。目前，TIGIT抑制劑研發(fā)處于相當(dāng)活躍的狀態(tài)，期待更多的數(shù)據(jù)明確其在晚期NSCLC中的治療價(jià)值。

⑷ 其他

除上述免疫檢查點(diǎn)以外，臨床前研究已發(fā)現(xiàn)一系列新興的免疫檢查點(diǎn)［42］，包括T細(xì)胞免疫球蛋白和含有黏蛋白結(jié)構(gòu)域的蛋白3（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3）、T細(xì)胞活化的V結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白抑制因子（V-domain immunoglobulin suppressor of T cell activation，VISTA）、CD73、B7-H3、B7-H4、自然殺傷細(xì)胞族蛋白2A（natural killer group protein 2A，NKG2）、具有脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域的分子（poliovirus receptor-related immunoglobulin domain containing，PVRIG）等，相關(guān)抑制劑也均在研發(fā)之中，但目前尚缺少在晚期NSCLC中應(yīng)用的臨床研究數(shù)據(jù)。

2.1.2 腫瘤免疫治療雙/三特異性抗體

近年來，隨著藥物研發(fā)技術(shù)的提升，最新開發(fā)的抗體經(jīng)過改造，能夠識(shí)別兩個(gè)甚至三個(gè)分子靶標(biāo)，被稱為腫瘤免疫雙/三特異性抗體。這種抗體可以通過同時(shí)靶向腫瘤免疫環(huán)節(jié)中的兩個(gè)或三個(gè)關(guān)鍵分子，增強(qiáng)腫瘤免疫殺傷功能。目前腫瘤免疫雙特異性抗體藥物研發(fā)層出不窮，主要包括T細(xì)胞銜接雙抗（如針對(duì)CD3/EpCAM）、以PD-1/PD-L1為基礎(chǔ)的雙重免疫通路調(diào)控的雙抗（如針對(duì)PD-L1/CTLA-4、PD-L1/OX40、PD-L1/CD47）和阻斷免疫檢查點(diǎn)及腫瘤微環(huán)境中抑制性分子的雙抗（如針對(duì)PD-L1/TGF-β）。

M7824是同時(shí)靶向PD-L1和TGF-β的雙特異性抗體，Ⅰ期臨床研究（NCT02517398）［43］結(jié)果顯示，M7824在PD-L1 TPS≥1%的晚期經(jīng)治NSCLC患者中ORR為36%，而在PD-L1 TPS≥80%的患者中ORR更是高達(dá)85.7%。但M7824與帕博利珠單抗頭對(duì)頭比較的Ⅲ期臨床研究卻因經(jīng)研究獨(dú)立委員會(huì)評(píng)估不太可能達(dá)到預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)而提前終止。

國產(chǎn)的靶向PD-L1和CTLA-4的雙特異性抗體KN046和AK104也在臨床研究中初步顯示出療效。ENREACH-LUNG-01是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照性、多中心Ⅲ期臨床研究，旨在比較KN046聯(lián)合化療和單獨(dú)化療一線治療EGFR/ALK陰性的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的療效和安全性，最近公布的中期分析顯示已成功地達(dá)到預(yù)設(shè)的PFS終點(diǎn)，具體數(shù)據(jù)尚未公布。NCT04646330研究［44］是一項(xiàng)多中心Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在探索AK104聯(lián)合安羅替尼在晚期NSCLC中的療效。研究結(jié)果顯示，在17例PD-L1陽性的初治晚期NSCLC患者中，ORR達(dá)到70.6%，DCR達(dá)到94.1%；特別是在6例PD-1/PD-L1抑制劑耐藥患者的治療中，盡管ORR僅為16.7%，但DCR高達(dá)100%，使PD-1/PD-L1單抗治療失敗的患者獲得新的希望。

腫瘤免疫三特異性抗體則通常在雙抗的基礎(chǔ)上再增加一個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，有利于將藥物重定向至腫瘤局部，增加結(jié)合特異性，提升藥物靶向腫瘤細(xì)胞的準(zhǔn)確性，降低脫靶毒性。但由于其藥物開發(fā)難度較大，目前仍處于起步階段，尚缺少在晚期NSCLC中的臨床研究數(shù)據(jù)。

隨著藥物研發(fā)技術(shù)提升，在免疫特異性抗體上引入2個(gè)、3個(gè)甚至多個(gè)靶點(diǎn)，可以通過同步調(diào)控腫瘤免疫應(yīng)答的不同環(huán)節(jié)，兼顧藥物的靶向性和功能活性，有助于實(shí)現(xiàn)藥物高效低毒的研發(fā)目標(biāo)，這將成為未來免疫治療藥物研究的重要方向。

2.2 發(fā)展新型免疫治療策略

2.2.1 細(xì)胞免疫療法

細(xì)胞免疫療法是指通過分離自體或異體的免疫效應(yīng)細(xì)胞，在體外進(jìn)行改造、擴(kuò)增、激活并且回輸，從而起到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方式。

嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor Tcell，CAR-T）療法是指通過基因工程技術(shù)在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其表達(dá)特異性識(shí)別腫瘤抗原的受體，從而更加精準(zhǔn)高效地殺傷腫瘤細(xì)胞［45］。CAR-T療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中取得了顯著的療效，但目前在包括肺癌在內(nèi)的實(shí)體瘤中療效并不理想，主要原因包括缺乏特異性腫瘤抗原、T細(xì)胞趨化定植能力弱、免疫抑制性腫瘤微環(huán)境等。隨著對(duì)腫瘤免疫分子機(jī)制研究的深入以及基因改造技術(shù)的成熟，近年來也發(fā)展了多種用于肺癌治療的CAR-T技術(shù)。目前已進(jìn)入肺癌治療臨床試驗(yàn)的CAR-T療法的靶抗原包括CEA、DLL3、EGFR、GPC3、HER2、MSLN、MUC1、PD-L1、PSMA和ROR1等，但大多尚處于臨床Ⅰ期研究階段。靶向CD47、EphA2、LunX和MAGE-A1的CAR-T也在臨床前研究中展現(xiàn)了對(duì)肺癌細(xì)胞的強(qiáng)大殺傷能力［46］。

NK細(xì)胞是除T細(xì)胞和B細(xì)胞之外的另一種具有殺傷腫瘤細(xì)胞能力的免疫細(xì)胞，利用基因工程技術(shù)對(duì)NK細(xì)胞進(jìn)行改造的CAR-NK療法在近年來也受到了重視。與CAR-T相比，CAR-NK具有起效快、廣譜抗癌、不需要采用患者自體細(xì)胞，制備周期短且安全性好等優(yōu)勢(shì)。近幾年CAR-NK細(xì)胞在血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤中也取得了重大進(jìn)展［47-48］。

基于廣泛的臨床前研究，細(xì)胞免疫療法已成為一個(gè)令人鼓舞的癌癥治療先進(jìn)研究領(lǐng)域，目前也正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估 CAR-T/CAR-NK療法在人類癌癥中的臨床安全性和有效性，有望為腫瘤治療帶來新的突破。

2.2.2 溶瘤病毒

溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）是一類可以選擇性地感染和殺死癌細(xì)胞，但不傷害正常細(xì)胞的天然或重組病毒［49］。到目前為止，全球已經(jīng)批準(zhǔn)了4個(gè)OV藥物。雖然許多臨床前研究和臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明OV療法是一種有前途的癌癥治療方式。在安全性、效力、選擇性、給藥方法和生產(chǎn)等方面，OV療法已經(jīng)得到顯著改善，進(jìn)一步明確了OV可以作為強(qiáng)有力的癌癥治療候選藥物。然而，OV作為單藥治療可能無法觸發(fā)完全的癌癥治療應(yīng)答，因此聯(lián)合ICI或細(xì)胞免疫療法等策略是未來探索的方向。

2.2.3 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗［50］是指通過利用腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原，來激活體內(nèi)針對(duì)癌癥的免疫系統(tǒng)，并產(chǎn)生特異性的免疫保護(hù)，根據(jù)效果可以分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。由于腫瘤細(xì)胞具有高度的時(shí)間和空間異質(zhì)性，而且存在復(fù)雜的免疫逃逸調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，因此迄今研發(fā)的絕大多數(shù)腫瘤疫苗在人體中效果有限。但是我們相信隨著對(duì)腫瘤演化規(guī)律研究的深入，未來會(huì)出現(xiàn)更多優(yōu)秀的腫瘤疫苗。

3 總結(jié)與展望

目前晚期NSCLC患者的免疫治療已經(jīng)進(jìn)入新的發(fā)展階段：①PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療成為驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期患者一線的標(biāo)準(zhǔn)方案；②PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療及化療模式也占有一席之地；③新的ICI正在不斷涌現(xiàn)，并逐步進(jìn)入臨床，但目前主要以聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療為主；④ 腫瘤免疫治療雙/三特異性抗體成為未來發(fā)展的重點(diǎn)關(guān)注方向；⑤ 細(xì)胞免疫療法展現(xiàn)出良好的前景；⑥ 溶瘤病毒、腫瘤疫苗等其他免疫療法的研發(fā)方興未艾。

各種治療手段的發(fā)展也仍然面臨很多挑戰(zhàn)與困難：①通過生物標(biāo)志物檢測(cè)來篩選獲益人群、闡明耐藥機(jī)制并探索克服策略、對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行有效管理是進(jìn)一步提高PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療治療效率需要解決的難題；② 聯(lián)合劑量、模式的優(yōu)化則是推動(dòng)PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療發(fā)展亟待解決的關(guān)鍵問題；③新型免疫檢查點(diǎn)分子的挖掘以及不同ICI聯(lián)合策略的探索是豐富以ICI為基礎(chǔ)的免疫治療方式的重要途徑；④ 提高藥物研發(fā)技術(shù)，引入更多特異性靶點(diǎn)，同時(shí)降低細(xì)胞因子風(fēng)暴等可能的不良反應(yīng)則是在研發(fā)腫瘤免疫多靶點(diǎn)特異性抗體時(shí)需要重點(diǎn)考慮的問題；⑤ 尋找有效的腫瘤抗原、克服實(shí)體瘤的物理和免疫屏障、降低免疫毒性以及縮短制備周期是未來發(fā)展細(xì)胞免疫療法的重點(diǎn)方向；⑥深入解析腫瘤生長演化規(guī)律則是促進(jìn)溶瘤病毒和腫瘤疫苗發(fā)展的重要?jiǎng)恿Α?/p>

綜上所述，免疫治療的發(fā)展日新月異，同時(shí)也充滿機(jī)遇與挑戰(zhàn)，我們期待未來出現(xiàn)越來越多有效的治療方式，同時(shí)也期待精準(zhǔn)化免疫治療時(shí)代的早日來臨。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。