虞思來(lái)，倪建佼，朱正飛,

1.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；3.復(fù)旦大學(xué)胸部腫瘤研究所，上海 200032

肺癌是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，新發(fā)肺癌病例占中國(guó)新發(fā)癌癥總數(shù)的20%，每年約有65.7萬(wàn)人死于肺癌［1］。其中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌患者總數(shù)的80%以上，局部晚期NSCLC（locally advanced NSCLC，LA-NSCLC）占NSCLC患者總數(shù)的30%左右，同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）是從20世紀(jì)90年代就被確立的不可手術(shù)LA-NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療［2］。2017年，基于PACIFIC研究［3］的結(jié)果，免疫治療開辟了LA-NSCLC治療的新紀(jì)元：同步化放療后采用程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑度伐利尤單抗免疫鞏固治療1年成為了新的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。如何進(jìn)一步優(yōu)化放化療聯(lián)合免疫治療的綜合治療模式，成為學(xué)術(shù)界研究的熱門話題。本綜述將總結(jié)不可手術(shù)LA-NSCLC治療的研究現(xiàn)狀，探討如何進(jìn)一步優(yōu)化放化療與免疫治療的時(shí)序安排，回顧放療技術(shù)及實(shí)施策略本身的研究進(jìn)展。

1 PACIFIC模式的治療現(xiàn)狀

1.1 PACIFIC研究數(shù)據(jù)更新

過(guò)去的5年中，PACIFIC研究更新了眾多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步證實(shí)該模式安全、有效、性價(jià)比高［3-4］。療效方面，度伐利尤單抗相比于安慰劑可以顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）（HR=0.55；95% CI：0.45～0.68；中位PFS：16.9個(gè)月vs5.6個(gè)月）和總生存期（overall survival，OS）（HR=0.72；95% CI：0.59～0.89；中位OS：47.5個(gè)月vs29.1個(gè)月），5年P(guān)FS率和OS率分別為33.1%和42.9%［3，5-6］。安全性方面，度伐利尤單抗組免疫性肺炎（9.4%）和非肺炎性免疫相關(guān)不良事件（10.7%）整體發(fā)生率較低，3～4級(jí)免疫性肺炎（1.9%）和非肺炎性免疫相關(guān)不良事件（1.7%）發(fā)生率更低，患者耐受性好［6］。絕大多數(shù)免疫介導(dǎo)的不良事件可以通過(guò)全身糖皮質(zhì)激素、內(nèi)分泌替代治療和度伐利尤單抗的中斷/停藥得到很好的控制［7］。成本效益方面，真實(shí)世界研究顯示，PACIFIC模式表現(xiàn)出較好的成本效益［8］以及與PACIFIC研究相一致的安全性和有效性（12個(gè)月OS率和PFS率分別為90%和62%，任意級(jí)別和≥3級(jí)肺炎的發(fā)生率分別為35%和6%）［9］，并且局部控制效果優(yōu)于單獨(dú)的CCRT［10］。

1.2 特殊人群

1.2.1 老年人群

近年來(lái)，PACIFIC模式在老年人群中也被證實(shí)安全有效。PACIFIC研究［11］中，針對(duì)大于等于70歲患者的亞組分析顯示，度伐利尤單抗組和安慰劑組中位PFS分別為12.3和6.1個(gè)月（HR=0.62，95% CI：0.41～0.95），中位OS分別為29.0和26.9個(gè)月（HR=0.78，95% CI：0.50～1.22），3級(jí)肺炎發(fā)生率為7.9%，5級(jí)肺炎發(fā)生率為2.0%，屬于可接受范圍。因此，老年人群在CCRT后接受度伐利尤單抗鞏固治療仍能獲益，并且不良反應(yīng)相對(duì)可控。

1.2.2 PD-L1表達(dá)陰性人群

程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/PD-L1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，并作為腫瘤逃避抗原特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)的主要機(jī)制；眾多臨床研究顯示，PD-L1表達(dá)與晚期NSCLC免疫治療的效果呈正相關(guān)［12-13］。不過(guò)，PD-L1表達(dá)與LANSCLC接受PACIFIC模式療效的相關(guān)性，一直存在爭(zhēng)議。PACIFIC研究中，根據(jù)治療前腫瘤細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)水平進(jìn)行的亞組分析［14］顯示，度伐利尤單抗與安慰劑相比，在所有亞組中均顯著改善了PFS；然而，度伐利尤單抗與安慰劑相比，未能改善PD-L1表達(dá)＜1%人群的OS（HR=1.14，95% CI：0.71～1.84，33.1個(gè)月vs45.6個(gè)月）。不過(guò)，在PD-L1陰性人群中，OS結(jié)果的HR可信區(qū)間較寬，且PD-L1的表達(dá)根據(jù)陰性與否并非事先預(yù)設(shè)的分層因素，該結(jié)論有待商榷。在另一項(xiàng)納武單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)CCRT研究（NICOLAS）中，PD-L1＜1%亞組與PD-L1≥1%亞組PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15］。此外，PD-L1表達(dá)的狀態(tài)，會(huì)隨著放化療發(fā)生改變［16］；其在LA-NSCLC患者中的預(yù)后和預(yù)測(cè)價(jià)值，仍有待進(jìn)一步探索。

1.2.3 驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性人群

多項(xiàng)研究表明，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性［尤其是表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變和ALK融合］的NSCLC對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的反應(yīng)較差［17-19］，且更易發(fā)生免疫相關(guān)不良事件［17］。Borghaei等［19］對(duì)晚期NSCLC患者使用納武單抗治療效果的亞組分析中得出，EGFR突變的患者使用納武單抗相對(duì)于多西他賽的HR為1.18。涵蓋5項(xiàng)臨床試驗(yàn)（CheckMate-017、CheckMate-057、KEYNOTE-010、OAK和POPLAR）的一項(xiàng)匯總分析［20］也證實(shí)，僅在EGFR野生型組中觀察到OS延長(zhǎng)，而在EGFR突變組中沒有。近期，多項(xiàng)回顧性研究同樣發(fā)現(xiàn)，EGFR突變的LA-NSCLC似乎不能從度伐利尤單抗鞏固治療中獲益［17，21］，因此針對(duì)這類人群PACIFIC治療模式值得商榷。

另一方面，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的靶向治療，在晚期EGFR突變的NSCLC患者中取得了很好的療效；因此，近年來(lái)不斷有學(xué)術(shù)研究嘗試將EGFR-TKI有機(jī)整合到LA-NSCLC的綜合治療中去。于金明等［22］主持開展的前瞻性隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)RECEL，是截至目前該領(lǐng)域唯一的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，相比于傳統(tǒng)的CCRT，厄洛替尼聯(lián)合根治性胸部放療顯著延長(zhǎng)了患者的中位PFS（24.5個(gè)月vs9.0個(gè)月，P＜0.001），且兩組任意級(jí)別不良事件發(fā)生率基本相當(dāng)（88.9%vs84.2%）。另外，有一些類似的單臂試驗(yàn)，如AKAMATSU 等［23］利用吉非替尼的研究結(jié)果顯示，2年的PFS率為29.6%，客觀緩解率為81.5%，中位PFS為18.6個(gè)月，中位OS為61.1個(gè)月。另一項(xiàng)對(duì)吉非替尼的研究［24］，得到的2年OS率為90.0%，2年的PFS率為37%。目前，對(duì)比放化療后奧希替尼維持治療與安慰劑的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（LAURA、NCT03521154）。

2 免疫治療與放化療時(shí)序優(yōu)化的探索

PACIFIC模式是在同步化放療后進(jìn)行免疫鞏固治療，而免疫治療與放化療的時(shí)序安排還有另外兩種模式，即免疫同步治療和免疫誘導(dǎo)治療。

2.1 免疫鞏固治療

除了PACIFIC研究中的PD-L1抑制劑，也有研究采用PD-1抑制劑進(jìn)行免疫鞏固治療的探索。在LUN 14-179試驗(yàn)［25］中，以帕博利珠單抗作為不可切除的Ⅲ期NSCLC患者CCRT后的鞏固治療：92例有效病例中，中位PFS為18.7個(gè)月，中位OS為35.8個(gè)月；1、2和3年的OS率分別為81.2%、62.0%和48.5%，3/4級(jí)肺炎發(fā)生率為5.4%。通過(guò)對(duì)比LUN 14-179研究和PACIFIC研究可以發(fā)現(xiàn)，LUN 14-179研究的PFS、OS，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況與PACIFIC研究類似，但還需要Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步確認(rèn)。

在真實(shí)世界中，受限于毒性反應(yīng)等因素，并非所有LA-NSCLC患者都有機(jī)會(huì)接受CCRT、CCRT的使用率僅30%～55%［26-29］，而序貫放化療（sequential chemoradiotherapy，SCRT）是一種常見的替代方案。吳一龍等設(shè)計(jì)開展的GEMSTONE-301研究，是全球第一個(gè)探索CCRT或SCRT后免疫鞏固治療的Ⅲ期注冊(cè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，探索的藥物是PD-L1抑制劑舒格利單抗。該研究除接受CCRT患者外，還納入了一部分接受SCRT的患者，覆蓋人群更廣，也更符合中國(guó)的臨床實(shí)踐；另外，GEMSTONE-301研究排除了東亞人群中更常見的EGFR/ALK等突變，減少了這部分患者可能帶來(lái)的異質(zhì)性。結(jié)果顯示，相比于安慰劑對(duì)照組，舒格利單抗組由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的PFS明顯延長(zhǎng)（9.0個(gè)月vs5.8個(gè)月，HR=0.64，95% CI：0.48～0.85，P=0.002 6），并在CCRT和SCRT亞組中均有顯著獲益。不良反應(yīng)方面，舒格利單抗組（N=255）和安慰劑組（N=126）分別有22例（9%）和7例（6%）患者發(fā)生3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件，最常見的是肺炎（3%vs＜1%）［30］。GEMSTONE-301研究與PACIFIC研究在PFS上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，一方面由于前者納入預(yù)后相對(duì)較差、接受了SCRT的受試者，還可能與前者納入的受試者分期更晚有關(guān)（ⅢB/ⅢC患者的比例更高）——GEMSTONE-301研究與PACIFIC研究中，ⅢA期的患者占比分別為不足30%和53%。

2022年歐洲肺癌大會(huì)上，不可切除的Ⅲ期NSCLC患者SCRT后接受度伐利尤單抗鞏固治療的PACIFIC-6研究首次公布了結(jié)果，中位PFS為10.9個(gè)月（95% CI：7.3～15.6），12個(gè)月PFS率為49.6%；中位OS為25.0個(gè)月（95% CI：25.0～無(wú)法計(jì)算），12個(gè)月OS率為84.1%，確認(rèn)的客觀緩解率為17.1%。安全性方面，PACIFIC-6研究與PACIFIC研究基本相似，117例受試者中僅5例（4.3%）在開始治療的6個(gè)月內(nèi)發(fā)生了3/4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)。

2.2 同步免疫治療

PD-1抑制劑和胸部照射的同步實(shí)施，在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)可以增強(qiáng)抗癌免疫反應(yīng)［16］；PACIFIC研究［3］的探索性分析也表明，在CCRT后更早（≤ 14 d）地給予度伐利尤單抗治療可能獲益更多。因此，PD-1/PD-L1抑制劑與CCRT同步實(shí)施，具有潛在的臨床獲益。不過(guò)，幾項(xiàng)臨床前研究表明，胸腔照射同時(shí)給予PD-1抑制劑將顯著增加心肺毒性［31-32］。目前，LA-NSCLC的免疫同步治療模式尚處于早期探索階段，多數(shù)已報(bào)道的臨床研究結(jié)果僅限于安全性和近期療效方面。

ETOP NICOLAS研究［33］評(píng)估PD-1抑制劑納武單抗同步聯(lián)合CCRT治療Ⅲ期NSCLC的安全性和有效性：在80例入組患者中，34%（19例2級(jí)和8例3級(jí)）的受試者在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肺炎。盡管NICOLAS研究中肺炎發(fā)病率高于PACIFIC研究，但與歷史對(duì)照相當(dāng)［34］。納武單抗聯(lián)合CCRT治療局部晚期ⅢA-B期NSCLC患者的中位PFS為12.7個(gè)月，中位OS為38.8個(gè)月，2年OS為63.7%。ⅢA期患者的OS明顯高于ⅢB期患者，2年OS分別為81%和56%（P=0.037）［35］。DETERRED研究［36］評(píng)估了阿替利珠單抗聯(lián)合CCRT同步治療LA-NSCLC的安全性和可行性，接受CCRT同步免疫治療的30例患者中，2級(jí)和3級(jí)肺炎的發(fā)生率分別是13%和3%，與PACIFIC研究相當(dāng)。帕博利珠單抗同步模式也有類似的探索［37］，一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，3級(jí)及以上不良事件發(fā)生率為18%，21例接受至少1劑帕博利珠單抗的患者中位PFS為18.7個(gè)月，19例接受至少2劑帕博利珠單抗治療的患者中位PFS為21.0個(gè)月。KEYNOTE-799試驗(yàn)［38］中，將患者分為A隊(duì)列（鱗癌+非鱗癌）及B隊(duì)列（僅非鱗癌），接受帕博利珠單抗與CCRT免疫同步治療，兩組的客觀緩解率分別為70.5%和70.6%，且與PD-L1表達(dá)、腫瘤組織學(xué)類型無(wú)關(guān)；≥3級(jí)的肺炎發(fā)生率分別為8.0%和6.9%，提示該綜合治療模式不良反應(yīng)可耐受。截至目前，一些更大規(guī)模的免疫同步治療模式的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括PACIFIC 2（NCT 03519971）和EA 5181（NCT 04092283）。

2.3 免疫誘導(dǎo)治療

雖然現(xiàn)在學(xué)術(shù)界更多關(guān)注放療的免疫調(diào)節(jié)作用，一些證據(jù)也顯示出免疫治療本身的反應(yīng)對(duì)放療的效果會(huì)產(chǎn)生影響。例如，在動(dòng)物模型中，腫瘤放療的效果在一定程度上依賴于功能性T細(xì)胞反應(yīng)［39-40］，增強(qiáng)功能性T細(xì)胞免疫反應(yīng)可以使放療更加有效［39-41］。另一方面，PD-1抑制劑可以通過(guò)改造腫瘤局部免疫微環(huán)境，從而提高NSCLC患者接受包括挽救性化療在內(nèi)的常規(guī)治療的療效［42-45］。這些研究結(jié)果奠定了免疫誘導(dǎo)治療的理論基礎(chǔ)，目前該治療模式已處于早期臨床探索中。

AFT-16［46］（NCT03102242）研究是一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，LA-NSCLC患者在接受4個(gè)周期的阿替利珠單抗誘導(dǎo)治療后接受CCRT，然后繼續(xù)接受阿替利珠單抗鞏固治療。結(jié)果顯示，阿替利珠單抗誘導(dǎo)治療開始后12和18個(gè)月的PFS率分別為66%和57%，中位PFS為23.7個(gè)月，18個(gè)月的OS率為84%。由此可見，免疫誘導(dǎo)治療模式呈現(xiàn)出了初步的療效，有待更大范圍隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

3 放療技術(shù)和策略的考量

放療作為潛在根治性的治療手段，在不可手術(shù)LA-NSCLC中的地位舉足輕重。在免疫治療時(shí)代之前，放療技術(shù)本身及其實(shí)施策略的進(jìn)步促進(jìn)了不可手術(shù)LA-NSCLC療效的不斷提高，而放療與免疫治療在生物學(xué)上又具有相互的協(xié)同效應(yīng)，因此在免疫治療時(shí)代，放療技術(shù)和使用策略方面亟需進(jìn)一步優(yōu)化，本文將從靶區(qū)范圍、放療劑量和射線選擇方面分別進(jìn)行闡述。

3.1 靶區(qū)范圍

放療對(duì)免疫系統(tǒng)是一把雙刃劍，一方面放療通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫源性死亡，釋放抗原、改造免疫微環(huán)境，從而促進(jìn)抗癌免疫反應(yīng)的發(fā)生［47-50］，這一點(diǎn)在免疫治療時(shí)代尤為關(guān)鍵。另一方面輻射對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生一些負(fù)面影響，如導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)中淋巴細(xì)胞減少、免疫系統(tǒng)正常功能受損，從而可能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［51］。因此，盡可能減少高劑量放療對(duì)胸部免疫系統(tǒng)的殺傷，具有重大臨床意義。此外，無(wú)論是在免疫治療時(shí)代前還是免疫治療時(shí)代，降低放療不良反應(yīng)是永恒不變的主題，縮小靶區(qū)則是其中重要一環(huán)。免疫治療與放療的聯(lián)合可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的不良反應(yīng)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中免疫治療同步胸部放療的急性死亡率更高，且心肌組織內(nèi)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)增多［32］。臨床試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，不良事件在聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的患者中比在單獨(dú)放療的患者中更頻繁地發(fā)生［52］。因此，在免疫治療時(shí)代需要探索更適合的放療靶區(qū)范圍以減輕不良反應(yīng)，促進(jìn)放療與免疫治療的協(xié)同作用。

3.2 累及野放療

淋巴結(jié)是腫瘤轉(zhuǎn)移重要的中轉(zhuǎn)站，同時(shí)也是抗癌免疫反應(yīng)啟動(dòng)必要的結(jié)構(gòu)。既往研究［53］表明，對(duì)淋巴結(jié)的直接照射可以部分地解釋淋巴細(xì)胞減少癥，因?yàn)榱馨徒Y(jié)既是淋巴細(xì)胞的儲(chǔ)存庫(kù)，也是抗原特異性淋巴細(xì)胞克隆擴(kuò)增的場(chǎng)所。Tang等［54］報(bào)道，較大的腫瘤靶區(qū)與淋巴細(xì)胞最低值有顯著相關(guān)性。放療過(guò)程中，循環(huán)淋巴細(xì)胞在通過(guò)心臟的過(guò)程中接受了大劑量的放射線，加之經(jīng)肺循環(huán)，因此更容易受輻射影響［53］。此外，有新的證據(jù)［54-56］表明，淋巴細(xì)胞的損耗可能預(yù)示NSCLC患者較差的療效。免疫治療的核心功能依賴于腫瘤組織中有足夠的抗腫瘤細(xì)胞，腫瘤組織中免疫細(xì)胞的破壞將導(dǎo)致免疫治療的失敗［57-58］，而放療相關(guān)的淋巴細(xì)胞減少會(huì)影響肺癌患者的總生存率［59］。

在免疫治療時(shí)代前，大量證據(jù)表明，累及野照射（involved field irradiation，IFI）代替選擇性淋巴結(jié)照射（elective node irradiation，ENI），是LA-NSCLC更好的一種治療策略［60-64］。IFI相比ENI不良反應(yīng)少，放射性肺炎發(fā)生率低，同時(shí)有研究表明，IFI可使OS增加［61］。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究［65］比較了IFI與ENI治療不能手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者同時(shí)接受放化療的情況。結(jié)果顯示，與ENI組（60～64 Gy）相比，IFI組（68～74 Gy）的總生存率（90%vs79%，P=0.032）和5年局部控制率（51%vs36%，P=0.032）更高。盡管劑量較高，但I(xiàn)FI組的放射性肺炎發(fā)生率低于ENI組（17%vs29%，P=0.044）。然而，鑒于IFI組的規(guī)定劑量較高，更好的結(jié)果是由于較高的輻射劑量還是由于IFI，仍然存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)大型回顧性研究，進(jìn)一步比較了IFI和ENI的優(yōu)劣。在接受標(biāo)準(zhǔn)CCRT的ⅢB/C期不可手術(shù)的NSCLC患者中，采用傾向得分匹配方法比較了兩者的療效和安全性［66］，結(jié)果表明，ENI（323例）和IFI（323例）亞組5年的選擇性淋巴結(jié)復(fù)發(fā)發(fā)生率、中位局部PFS和中位PFS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，IFI組不良事件發(fā)生率（白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、放射性食管炎等）顯著低于ENI組。

展望未來(lái)，在免疫治療時(shí)代，由于未發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的正常淋巴結(jié)在機(jī)體抗癌免疫反應(yīng)的激活和維持過(guò)程中發(fā)揮著不可替代的作用，而正常淋巴結(jié)的照射會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的減少，從而造成患者生存期折損［53］，因此IFI更應(yīng)該成為首選的放療理念。

3.3 不勾畫CTV

除了IFI，省略臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）是另一種減少目標(biāo)體積的策略。傳統(tǒng)上，計(jì)劃靶區(qū)（plan target volume，PTV）是通過(guò)從腫瘤靶區(qū)（gross target volume，GTV）、CTV和內(nèi)部靶區(qū)（internal target volume，ITV）逐步擴(kuò)展生成的，然而一些研究［67-68］證明，根除亞臨床病灶所需的劑量低于用于控制常見上皮性腫瘤肉眼可見腫瘤的劑量。考慮到這一點(diǎn)，我們對(duì)LA-NSCLC靶區(qū)勾畫過(guò)程中省略CTV（不勾畫CTV，PTV直接由GTV擴(kuò)展而來(lái)）的新模式進(jìn)行了劑量學(xué)研究［69］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)可以為亞臨床區(qū)域提供足夠的劑量覆蓋，省略CTV可以減少對(duì)正常組織的劑量。隨后，我們團(tuán)隊(duì)［70］和國(guó)內(nèi)外其他研究組開展的回顧性研究，均證實(shí)了省略CTV的可行性和初步療效：55例接受省略CTV的調(diào)強(qiáng)放療的LA-NSCLC患者，對(duì)比50例接受傳統(tǒng)調(diào)強(qiáng)放療的患者，在局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、PFS、OS和3～4級(jí)放射性食管炎及血液系統(tǒng)不良反應(yīng)方面，兩者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；省略CTV組的放射性肺炎發(fā)生率顯著降低（P=0.044）［71］。Kilburn等［72］評(píng)估了110例省略CTV的調(diào)強(qiáng)放療的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者的復(fù)發(fā)部位，發(fā)現(xiàn)只有2例在臨床靶區(qū)發(fā)生復(fù)發(fā)（PTV擴(kuò)大1 cm），進(jìn)一步證實(shí)了省略CTV的新模式是一種可行的策略［72］。

除了在治療開始前通過(guò)省略CTV來(lái)一定程度地縮小照射野、降低不良反應(yīng)發(fā)生率，另一種思路是通過(guò)在治療中期進(jìn)行基于正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）的療效評(píng)估，據(jù)此開展靶區(qū)和計(jì)劃的微調(diào)。Jiang等［73］對(duì)Ⅲ期NSCLC放化療期間縮野放療的可行性進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)接受縮野放療的患者中急性癥狀性放射性肺炎的發(fā)生率往往較低（實(shí)驗(yàn)組vs對(duì)照組：18.0%vs23.4%，P=0.51），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)明顯下降（66.0%vs95.7%，P＜0.001），中位PFS明顯延長(zhǎng)（14.0個(gè)月vs11.0個(gè)月，P=0.006），但兩組的中位OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為30.0個(gè)月，P=0.58）。

結(jié)合上文提及的放療對(duì)免疫系統(tǒng)的負(fù)面影響，通過(guò)省略CTV和治療過(guò)程中縮小靶區(qū)等方式有望進(jìn)一步降低放療對(duì)淋巴細(xì)胞的影響，從而更好地發(fā)揮放化療與免疫治療之間的協(xié)調(diào)作用。

3.4 放療劑量-分割模式

放療技術(shù)的進(jìn)步以及縮小靶區(qū)的可行性，使得我們對(duì)于劑量-分割模式的選擇有了更大的余地。然而在免疫治療時(shí)代前對(duì)于放療劑量-分割模式的優(yōu)化并沒有改善LA-NSCLC患者的生存，但在免疫治療時(shí)代這點(diǎn)需要重新考量，如大分割放療具有更強(qiáng)的免疫增敏效應(yīng)。一項(xiàng)臨床前研究［74］表明，與傳統(tǒng)的分割方案相比，大分割放療可以更好地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫源性死亡，從而更強(qiáng)地激活抗癌免疫反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，NSCLC患者接受立體定向放療后，CD8+T細(xì)胞和干擾素-γ水平升高，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平下降［75］。因此，在免疫治療時(shí)代對(duì)于放療劑量-分割模式的優(yōu)化需要新的探索。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展改變了NSCLC的藥物治療方式，但對(duì)于放療劑量的個(gè)體化精準(zhǔn)確定在臨床實(shí)踐中仍然滯后。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，具有相同腫瘤組織學(xué)和疾病分期但分子生物學(xué)特征不同的患者，其腫瘤細(xì)胞的放射敏感性存在較大的差異［76-79］?；诨颊叩哪[瘤放射敏感性來(lái)個(gè)性化地調(diào)整放射劑量，是一種值得探索的放療策略。在肺癌中，已發(fā)現(xiàn)大量集中于DNA損傷修復(fù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與放射敏感性相關(guān)的分子改變，如p53、ATM、BRCA1、BRCA2、ERCC1、XRCC3和Rad51的基因突變或單核苷酸多態(tài)性［80-83］。近期，一項(xiàng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究［84］發(fā)現(xiàn)，NSCLC中STK11/LKB1突變與放療抵抗相關(guān)，在接受標(biāo)準(zhǔn)CRT的Ⅲ期NSCLC中，STK11/LKB1突變的患者局部復(fù)發(fā)率（local recurrence rate，LRR）更高、DFS更短、OS更短，研究證實(shí)LKB1的丟失可促進(jìn)肺癌細(xì)胞對(duì)放射治療的抵抗性。

目前，僅有基因表達(dá)校正的放療劑量（genomic-adjusted radiation dose，GARD）是提示可行的放射敏感性預(yù)測(cè)算法，它由基于基因表達(dá)的放射敏感性指數(shù)和線性二次模型推導(dǎo)而來(lái)。通過(guò)訓(xùn)練線性回歸模型來(lái)預(yù)測(cè)來(lái)自9個(gè)不同疾病部位的48個(gè)癌細(xì)胞系［85-87］在2 Gy照射下的存活率。對(duì)來(lái)自5個(gè)不同隊(duì)列的患者的GARD評(píng)分進(jìn)行了測(cè)量，并證明其與乳腺癌、肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和胰腺癌的臨床結(jié)果獨(dú)立相關(guān)［88］?；谶@些數(shù)據(jù)，可以對(duì)原發(fā)腫瘤［89］和淋巴結(jié)［90］進(jìn)行個(gè)性化輻射劑量放療。近期的一項(xiàng)研究［91］利用GARD模型預(yù)測(cè)放療效果，通過(guò)使用實(shí)際照射劑量和依據(jù)GARD評(píng)分優(yōu)化而來(lái)的虛擬劑量，來(lái)檢驗(yàn)GARD評(píng)分與預(yù)后之間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GARD評(píng)分作為一個(gè)連續(xù)變量與首次復(fù)發(fā)的時(shí)間（HR=0.98）和總生存率（HR=0.97）顯著相關(guān)，該結(jié)論僅適用于接受了放療的患者；生物統(tǒng)計(jì)學(xué)模型還顯示，接受了依據(jù)GARD評(píng)分優(yōu)化的虛擬劑量的患者，相比于實(shí)際照射劑量，能誘導(dǎo)產(chǎn)生更好的治療效果和更長(zhǎng)的總生存期。該研究表明，放射治療的生物學(xué)效應(yīng)而非物理劑量應(yīng)成為放射治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。另一項(xiàng)大型回顧性研究［92］，利用GARD模型來(lái)解釋RTOG0617臨床試驗(yàn)失敗的潛在原因，得出了與現(xiàn)實(shí)結(jié)果相一致的結(jié)論。當(dāng)下GARD模型主要應(yīng)用于回顧性研究和療效預(yù)測(cè)的層面，尚缺乏利用GARD評(píng)分優(yōu)化放療劑量用于前瞻性干預(yù)性臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。將腫瘤基因組、蛋白質(zhì)組等多組學(xué)信息納入放療劑量決策中，基于GARD評(píng)分等模型來(lái)指導(dǎo)個(gè)性化放療處方劑量，是未來(lái)重要的研究方向。而免疫治療時(shí)代的個(gè)體化劑量還需要考慮劑量對(duì)于免疫微環(huán)境的影響，顯得更為復(fù)雜。

3.5 射線選擇

目前國(guó)內(nèi)添置了不少粒子治療設(shè)備。粒子放療主要包括質(zhì)子和重離子放療。與光子放療相比，粒子放療的主要優(yōu)勢(shì)在于其精準(zhǔn)的劑量分布能力。布拉格峰現(xiàn)象帶來(lái)獨(dú)特的劑量分布特征，允許粒子高度整合和高劑量遞送至腫瘤，并且避免周圍正常組織的損傷。這些特性使得粒子放療成為L(zhǎng)A-NSCLC的一種治療選擇，可以避免傷及病灶附近的心臟、脊髓和食管等重要器官，在減少胸部關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的劑量方面優(yōu)于光子治療［93］。與傳統(tǒng)治療方法相比，質(zhì)子治療在LA-NSCLC患者中是否能獲得更好臨床結(jié)果仍不確定。美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)大型回顧性研究表明，與光子療法相比，質(zhì)子療法在Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC患者中具有顯著的OS改善，而在傾向匹配分析的隊(duì)列中，OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［94］。在對(duì)比被動(dòng)散射質(zhì)子放療（passive scattering proton therapy，PSPT）和調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，未能證明質(zhì)子治療在降低毒性方面優(yōu)于IMRT，≥3級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或PSPT毒性更高［95-96］。更高劑量（20～80 Gy）的暴露和缺乏足夠的質(zhì)子治療計(jì)劃經(jīng)驗(yàn)可能是不佳的臨床結(jié)果的原因［96］。目前，對(duì)于碳離子治療的臨床試驗(yàn)較少，一項(xiàng)對(duì)于不可切除LA-NSCLC的非隨機(jī)前瞻性研究指出，接受碳離子治療的患者2年的局部控制率和OS分別為93.1%和51.9%，3級(jí)放射性肺炎1例（1.6%）［97］，具有較好的療效和安全性。

免疫治療時(shí)代，粒子治療可能具有更廣闊的應(yīng)用前景。粒子放療相比于光子放療，有更大的潛力誘導(dǎo)免疫源性死亡，尤其是重離子放療［98］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，單獨(dú)使用碳離子治療比光子放療可更有效地減少肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量［99-100］，而與免疫治療聯(lián)合使用時(shí)，兩種輻射類型都可抑制轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)，但碳離子的效率更高［100］。因此，在免疫治療時(shí)代粒子治療在LA-NSCLC中的探索值得期待。

4 結(jié)論

隨著免疫治療開啟了LA-NSCLC治療的新紀(jì)元，化療、放療和免疫治療三者綜合運(yùn)用的重要性逐漸凸顯。PACIFIC研究獲得巨大成功后，其后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)了該治療模式在不同人群中的應(yīng)用前景和潛在的缺陷，尤其是在PD-L1表達(dá)陰性和EGFR突變?nèi)巳褐猩行杼剿鞲玫木C合治療模式。此外，免疫治療與放化療的時(shí)序安排是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，有待未來(lái)進(jìn)一步優(yōu)化和探索。在放療的技術(shù)進(jìn)步和實(shí)施優(yōu)化方面，減少靶區(qū)體積的策略（如IFI和省略CTV）可以實(shí)現(xiàn)更好的正常組織保留，同時(shí)保存免疫功能。個(gè)體化放療是未來(lái)重要的發(fā)展方向，根據(jù)每種腫瘤的遺傳背景和每個(gè)患者的免疫狀態(tài)，給予個(gè)體化的放療劑量或?qū)⒊蔀榭赡?。另外，粒子放療的劑量分布?yōu)勢(shì)以及更強(qiáng)的激活抗癌免疫反應(yīng)的潛能，使其成為免疫治療時(shí)代的一個(gè)有吸引力的選擇，有待更多大型的臨床研究探索其療效上的優(yōu)勢(shì)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。