胡夕春，胡志皇，王碧蕓，王佳蕾，陶 榮，張 劍，郭偉劍，陳 潔，羅志國(guó)，李 婷，黃明主，邱立新，桑友洲

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺及泌尿腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；4.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；5.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；6.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；7.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

新型冠狀病毒感染的肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19），簡(jiǎn)稱(chēng)“新冠肺炎”，是因人體感染新型冠狀病毒嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（severe acute respiratory syndrome corona virus 2，SARS-CoV-2）而引起的一種傳染性疾病。自2019年底COVID-19疫情爆發(fā)后，SARS-CoV-2不斷出現(xiàn)變異，目前已至少發(fā)現(xiàn)其Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron等5種主要變體。當(dāng)前，世界大部分國(guó)家仍遭受著COVID-19疫情的嚴(yán)重影響，中國(guó)多地區(qū)也出現(xiàn)了疫情的反復(fù)，這主要是由于Omicron變異株的快速傳播和發(fā)病的相對(duì)隱匿所致。人群的大面積感染及其防控措施，給惡性腫瘤患者的診治帶來(lái)諸多問(wèn)題。雖然中國(guó)已發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第9版）》，國(guó)外也有較權(quán)威的COVID-19診治指南，但由于惡性腫瘤患者有其特殊性，常規(guī)的診療指南難以覆蓋這類(lèi)人群面臨的諸多臨床問(wèn)題［1］。本文將聚焦于惡性腫瘤患者在疫情期間的抗腫瘤治療及其罹患COVID-19后的臨床轉(zhuǎn)歸等問(wèn)題，在國(guó)內(nèi)外研究的基礎(chǔ)上展開(kāi)討論，并為相應(yīng)的管理措施提供建議。

一般而言，惡性腫瘤患者的疫苗接種率較低，因此發(fā)生有癥狀和重癥COVID-19的可能性相比普通人群會(huì)更大。對(duì)于接種過(guò)疫苗的患者而言，化療可能抑制其免疫功能，使其無(wú)法產(chǎn)生保護(hù)性抗體或抗體滴度較低，因此理論上有可能使COVID-19的癥狀加重［2］。此外，其他的系統(tǒng)性抗腫瘤治療（systemic anti-cancer therapy，SACT）對(duì)COVID-19的影響也值得關(guān)注，包括內(nèi)分泌治療、分子靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）治療等。本綜述查閱了公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，盡可能尋找循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)，旨在為臨床決策提供科學(xué)依據(jù)。

本綜述以COVID-19和化療作為主要關(guān)鍵詞，并輔以常見(jiàn)瘤種和其他抗腫瘤治療方法等字段來(lái)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，以探討惡性腫瘤合并COVID-19患者的抗腫瘤治療問(wèn)題。截至2022年4月12日，通過(guò)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索出文獻(xiàn)情況為COVID-19［MeSHMajorTopic］AND chemotherapy［MeSHMajorTopic］，共512篇文獻(xiàn)。擴(kuò)展檢索詞為COVID-19 AND chemotherapy AND breast cancer，共244篇；檢索詞COVID-19 AND chemotherapy AND gastrointestinal cancer，共128篇；檢索詞COVID-19 AND chemotherapy AND lung cancer，共414篇；檢索詞COVID-19 AND chemotherapy AND lymphoma，共179篇；檢索詞COVID-19 AND chemotherapy AND head and neck cancer，共72篇；檢索詞COVID-19 AND chemotherapy AND neuroendocrine cancer，共8篇。

結(jié)合現(xiàn)有科學(xué)證據(jù)及本單位的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，本綜述主要探討以下幾個(gè)問(wèn)題：腫瘤患者接受藥物治療的共性問(wèn)題，常見(jiàn)惡性腫瘤治療過(guò)程中的特殊問(wèn)題，臨床試驗(yàn)患者面臨的特殊問(wèn)題，以及在COVID-19疫情期間如何避免接受抗腫瘤治療患者的感染問(wèn)題。

1 腫瘤患者接受藥物治療的共性問(wèn)題

1.1 化療不良反應(yīng)重，死亡率高

對(duì)感染COVID-19的惡性腫瘤患者，接受化療可增加藥物不良反應(yīng)和死亡率，尤其是同時(shí)使用了抑制細(xì)胞免疫或體液免疫功能的藥物的患者［3］。因此，原則上惰性腫瘤可暫時(shí)延緩使用化療；癥狀重或發(fā)展快的晚期惡性腫瘤，如果化療敏感，可在充分知情的情況下，謹(jǐn)慎給予化療。

1.2 人體病毒清除時(shí)間及其影響因素

人體感染SARS-CoV-2病毒后，會(huì)激活巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等免疫反應(yīng)，以限制病毒增殖并使其清除，從而使人體得到康復(fù)。但是，病毒能否被清除及其清除時(shí)間會(huì)受到宿主及病毒等多方面的影響［4］。研究顯示，體內(nèi)存在保護(hù)性抗體、出現(xiàn)癥狀后及時(shí)救治均有助于病毒的清除，而男性患者、基線高病毒載量、淋巴細(xì)胞數(shù)減少、合并惡性腫瘤（尤其是血液系統(tǒng)腫瘤）等因素則不利于病毒的清除［5-10］。此外，及時(shí)有效的抗病毒治療會(huì)顯著縮短病毒清除時(shí)間。最近有一項(xiàng)針對(duì)非住院的 COVID-19高風(fēng)險(xiǎn)患者的RCT研究，受試者服在用5 d的paxlovid后檢測(cè)病毒載量時(shí)，發(fā)現(xiàn)病毒的清除速度是安慰劑組受試者的10倍，并可顯著降低第28天時(shí)的重癥風(fēng)險(xiǎn)（下降89%）［11］。相反，接受免疫抑制性的抗腫瘤治療則會(huì)導(dǎo)致清除時(shí)間的顯著延 長(zhǎng)［8］。

以上研究表明，惡性腫瘤患者由于免疫功能受損，導(dǎo)致病毒清除時(shí)間延長(zhǎng)，在罹患COVID-19后應(yīng)積極主動(dòng)休息，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，及早啟動(dòng)加快患者體內(nèi)病毒清除的措施。需要指出的是，雖然paxlovid已在中國(guó)獲批應(yīng)用，但這只是一個(gè)有條件的批準(zhǔn)，長(zhǎng)期的安全性數(shù)據(jù)仍然缺乏；此外，該藥是CYP3A的抑制劑，可能與其他抗腫瘤藥物（如多西他賽、阿帕魯胺）存在相互干擾，臨床上應(yīng)予以高度重視。

1.3 確診Omicron變異株感染患者的抗腫瘤治療證據(jù)缺乏

抗腫瘤治療、腫瘤類(lèi)型和COVID-19之間的相互作用是復(fù)雜的，抗腫瘤治療對(duì)COVID-19臨床預(yù)后的影響可能與治療方法、化療強(qiáng)度、變異毒株、患者的身體狀況等有關(guān)。臨床上需要根據(jù)癌癥的輕重緩急、COVID-19變異株的毒性、患者的身體狀況權(quán)衡抗腫瘤治療的利弊并確定治療時(shí)機(jī)。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）均已發(fā)布了合并COVID-19腫瘤患者的總體處理方法推薦，建議確診COVID-19后暫?？鼓[瘤治療，從出現(xiàn)癥狀之日或首次核酸檢測(cè)陽(yáng)性之日起，至少延遲抗腫瘤治療10 d，在癥狀改善后且24小時(shí)內(nèi)無(wú)發(fā)熱時(shí)才可考慮恢復(fù)抗腫瘤治 療［12］。

有研究顯示輕中度COVID-19患者在出現(xiàn)癥狀后約10 d病毒可被清除，但重癥者需要更長(zhǎng)的時(shí)間、可持續(xù)20余天［13］。目前流行的Omicron變異株毒性相對(duì)低，輕癥或無(wú)癥狀的患者居多，理論上化療對(duì)其結(jié)局的影響更?。涣硗釵micron變異株感染者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間也縮短，因此相對(duì)而言，對(duì)該類(lèi)患者的抗腫瘤治療可適當(dāng)放寬，但目前尚缺乏明確的臨床證據(jù)支持。

1.4 抗腫瘤藥物選擇

盡量選擇內(nèi)分泌治療藥物或不良反應(yīng)小的靶向治療藥物，禁用同時(shí)具有抑制細(xì)胞免疫和體液免疫功能的藥物（如利妥昔單抗）。如選擇化療，應(yīng)選擇治療間隙時(shí)間較長(zhǎng)的方案，或口服化療方案，并密切觀察，隨時(shí)調(diào)整給藥方案。為安全起見(jiàn)，化療的起始劑量可降低25%，甚至50%。當(dāng)然，具體的藥物選擇也需考慮其他情況，如治療目標(biāo)、患者年齡、伴隨疾病和臟器功能儲(chǔ)備等因素。

1.5 加強(qiáng)患者的個(gè)體防護(hù)

由于腫瘤患者的就醫(yī)較頻繁，其暴露于風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境的機(jī)會(huì)增加，且罹患COVID-19后的臨床預(yù)后更差，因此，加強(qiáng)腫瘤患者的個(gè)體防護(hù)極為重要。來(lái)自德國(guó)的研究顯示，在COVID-19疫情期間淋巴瘤患者接受高強(qiáng)度化療方案后，通過(guò)保持社交距離和佩戴口罩可顯著減少各類(lèi)感染的發(fā)生率。例如，霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）患者接受eBEACOPP方案化療后，在非COVID-19疫情期間，約5.8%的治療周期會(huì)發(fā)生感染，占總患者數(shù)的43.2%；而在COVID-19疫情期間，約2.1%的治療周期數(shù)會(huì)發(fā)生感染，占總?cè)藬?shù)的24.1%，這表明良好的個(gè)體防護(hù)有助于降低腫瘤患者的感染風(fēng)險(xiǎn)［14］。

2 常見(jiàn)惡性腫瘤的特殊問(wèn)題

2.1 肺癌

由于SARS-CoV-2主要累及患者的呼吸道，尤其是肺部。因此，肺癌患者對(duì)病毒的易感性、COVID-19的嚴(yán)重程度、死亡率及抗腫瘤治療對(duì)預(yù)后的影響等問(wèn)題一直倍受關(guān)注。多項(xiàng)研究表明，COVID-19 在癌癥患者中更為常見(jiàn)，這可能與患者的低免疫力狀態(tài)、更多環(huán)境暴露及抗腫瘤治療的并發(fā)疾病等相關(guān)［15］。而在肺癌患者中，同樣可觀察到這類(lèi)現(xiàn)象，肺癌患者相比其他惡性腫瘤患者的感染率顯著增加（32.1%vs19.0%，P=0.031）［16］，且在感染者中肺癌的預(yù)后更差［17］。

2.1.1 肺癌患者的COVID-19嚴(yán)重程度

由于吸煙史、基礎(chǔ)疾病及肺功能儲(chǔ)備下降，導(dǎo)致肺癌會(huì)增加COVID-19的嚴(yán)重程度。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肺部惡性腫瘤或血液系統(tǒng)腫瘤均會(huì)導(dǎo)致COVID-19的嚴(yán)重程度增加，此外，患者合并淋巴細(xì)胞減少或嗜中性粒細(xì)胞減少可使COVID-19臨床結(jié)局更差［17-19］。印度尼西亞的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值（NLP）是預(yù)測(cè)晚期肺癌合并COVID-19死亡率的有效指標(biāo)［20］。個(gè)別研究也指出，患者本身的特征才是COVID-19嚴(yán)重程度的最大決定因素，而不是腫瘤相關(guān)因素［21］，但由于樣本量較小，更多學(xué)者認(rèn)為肺癌與COVID-19嚴(yán)重程度的相關(guān)性比較明確［22］。

2.1.2 肺癌合并COVID-19的患者死亡率

多項(xiàng)國(guó)際性研究關(guān)注了胸部腫瘤合并COVID-19的患者死亡率問(wèn)題。英國(guó)UKCCMP研究組對(duì)2 515例確診COVID-19的患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肺癌與較高的COVID-19相關(guān)死亡率顯著相關(guān)（OR=1.58，95% CI：1.11～2.25）［23］。此外，一項(xiàng)國(guó)際性登記研究TERAVOLT項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，胸部腫瘤患者在診斷COVID-19后死亡率顯著上升，而其接受重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）照護(hù)的機(jī)會(huì)卻低于其他患者，這提示肺部感染的發(fā)展進(jìn)程比較快［24］。

西班牙的GRAVID研究納入了447例COVID-19患者，其中85%為肺癌，60%的患者正在接受抗腫瘤治療，幾乎均為一線化療?？傮w而言，350例（78.3%）患者住院，平均住院時(shí)間為13.4 d，9例（2.0%）患者入住ICU，146例（32.7%）患者死亡。晚期腫瘤和在住院期間使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療COVID-19是患者高死亡率的預(yù)測(cè)因素，而抗腫瘤治療與住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)［25］。羅馬尼亞的兩項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，胸部腫瘤合并COVID-19者，比其他腫瘤的死亡率顯著升高（33%），這可能與肺功能的儲(chǔ)備不足相關(guān)，因而特別強(qiáng)調(diào)肺癌合并COVID-19患者的診治流程需得到優(yōu)化，尤其是晚期癌癥以及接受放化療等免疫抑制治療的患者［26-27］。

綜上，多項(xiàng)國(guó)際大型研究均發(fā)現(xiàn)，肺癌是COVID-19確診后高死亡率的風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)該對(duì)這部分患者加強(qiáng)防護(hù)，優(yōu)化診治流程，在條件許可的情況下，對(duì)感染者盡量不使用激素治療，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)療監(jiān)護(hù)以免病情迅速惡化。

2.1.3 肺癌抗腫瘤治療對(duì)COVID-19預(yù)后的影響

多項(xiàng)研究顯示，系統(tǒng)性抗腫瘤治療（SACT）增加了癌癥患者在確診COVID-19后出現(xiàn)嚴(yán)重疾病或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)和靶向治療也是如此［28-29］。一項(xiàng)在圣地亞哥的單中心研究顯示，在246例COVID-19陽(yáng)性住院癌癥患者中，全身性抗腫瘤治療可使患者的死亡率升高至4倍（OR=4.4）［29］；中國(guó)、英國(guó)、土耳其等國(guó)家的研究也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似現(xiàn)象［18，30-31］。

然而，近來(lái)更多學(xué)者認(rèn)為，抗腫瘤藥物的應(yīng)用對(duì)COVID-19結(jié)局的影響極其有限，其相關(guān)性更多來(lái)自于患者和疾病本身的狀態(tài)。Jee等［17］通過(guò)對(duì)MSKCC的309例患者分析，發(fā)現(xiàn)在COVID-19診斷前35 d內(nèi)應(yīng)用細(xì)胞毒性的化療藥與COVID-19的結(jié)局并無(wú)關(guān)聯(lián)（OR=1.10；95% CI：0.73～1.60），而血液系統(tǒng)腫瘤、肺癌、淋巴細(xì)胞減少、嗜中性粒細(xì)胞減少等因素更能預(yù)測(cè)不良的臨床結(jié)局。

此外，ICI的應(yīng)用也未被證明為風(fēng)險(xiǎn)因素。Mandala等［32］分析了293例腫瘤合并COVID-19的患者，發(fā)現(xiàn)接受ICI和化療的患者SAE發(fā)生率較高，而在接受單純靶向治療的患者中未觀察到SAE。通過(guò)對(duì)SAE的病因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其均與COVID-19相關(guān)，而不是與治療相關(guān)。與化療相比，ICI治療似乎不會(huì)顯著增加 SAE的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，雖然部分研究觀察到抗腫瘤治療與COVID-19不良結(jié)局存在關(guān)聯(lián)，但最近的數(shù)據(jù)表明，兩者之間可能不存在明確的因果關(guān)系，尤其是肺癌的靶向治療和免疫治療。

2.1.4 疫情期間患者的管理

如前所述，肺癌患者由于肺功能的儲(chǔ)備下降，在罹患COVID-19后更容易出現(xiàn)重癥肺炎或死亡等嚴(yán)重結(jié)局［22］。因此，在疫情期間需對(duì)肺癌患者的管理高度重視，做好“防篩診治康”的全流程工作［33］。具體建議包括：①落實(shí)好科學(xué)的個(gè)人防護(hù)措施，尤其要對(duì)伴有咳嗽、胸悶、氣喘等癥狀的肺癌患者做好防護(hù)。② 對(duì)于肺功能儲(chǔ)備較差的患者，建議其家屬或同住者增加病毒核酸檢測(cè)的頻次或積極開(kāi)展抗原自測(cè)；對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，適當(dāng)增加核酸檢測(cè)的頻次，以減少其隱匿性感染對(duì)其他肺癌患者的傳播風(fēng)險(xiǎn)［19］。③肺癌患者通常會(huì)多次接受胸部CT檢查，臨床醫(yī)師需留意影像學(xué)是否有COVID-19的可疑病變，對(duì)可疑者應(yīng)開(kāi)展進(jìn)一步的流行病學(xué)調(diào)查并重復(fù)進(jìn)行核酸檢測(cè)。④ 肺癌的治療藥物種類(lèi)較多，在COVID-19疫情期間，病情允許的情況下優(yōu)先考慮單用靶向治療或ICI治療，該方案可能對(duì)COVID-19的臨床結(jié)局影響較小，且單純的靶向治療可減少就診次數(shù)和暴露風(fēng)險(xiǎn)；若病情確需化療，盡量采用不良反應(yīng)較輕的化療方案，也可減量執(zhí)行或應(yīng)用長(zhǎng)效rhG-CSF預(yù)防，以減少其對(duì)潛在感染的不良影響。⑤ 對(duì)于確診COVID-19的肺癌患者，應(yīng)暫停抗腫瘤治療以保證患者及時(shí)清除體內(nèi)病毒，密切觀察病情變化，避免病情快速發(fā)展而錯(cuò)失住院或機(jī)械通氣等救治的機(jī)會(huì)［34］。⑥由于SARS-CoV-2的不斷變異，其臨床表現(xiàn)、病程及轉(zhuǎn)歸也有所差異。目前認(rèn)為，COVID-19康復(fù)者可能有肺、神經(jīng)系統(tǒng)等方面的后遺癥［35］，因此，對(duì)合并肺癌的康復(fù)者進(jìn)行抗腫瘤治療時(shí)，應(yīng)密切復(fù)查肺功能，綜合、動(dòng)態(tài)地評(píng)估腫瘤病情、藥物毒性及肺部功能等情況，必要時(shí)請(qǐng)感染科會(huì)診。

2.2 乳腺癌

2.2.1 死亡率和高危因素

腫瘤患者對(duì)COVID-19易感，且一旦感染預(yù)后差。一項(xiàng)歐洲的多中心研究共納入890例合并COVID-19的腫瘤患者，其中乳腺癌患者是占比最大的瘤種，該研究結(jié)果顯示與其他瘤種相比，乳腺癌合并COVID-19的死亡率最低（24/258,15.2%），其他影響COVID-19死亡的高危因素包括男性、高齡、多發(fā)合并癥，但化療、靶向治療和免疫治療并不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)［36］。一項(xiàng)前瞻性登記研究分析表明，合并COVID-19的乳腺癌患者的死亡率主要取決于患者的合并癥，而非既往的放射治療或當(dāng)前的抗腫瘤治療。該研究一共納入15 600例早期或晚期乳腺癌患者，其中59例診斷為COVID-19患者，其中22%（13/59）的患者需要激素治療，47%（28/59）需要入院治療，10%（6/59）為重癥轉(zhuǎn)入ICU治療，76%（45/59）的COVID-19結(jié)局為痊愈，7%（4/59）死于COVID-19，在單因素分析中發(fā)現(xiàn)高血壓、年齡＞70歲為合并COVID-19的乳腺癌患者轉(zhuǎn)入ICU或死亡的高危因素，因此在評(píng)估乳腺癌患者COVID-19 的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，必須特別注意合并癥［37］。相對(duì)于其他癌癥，乳腺癌同時(shí)罹患COVID-19患者可較為積極地選擇抗腫瘤治療。

2.2.2 化療對(duì)合并COVID-19的乳腺癌患者的影響

與以往的SARS-CoV-2變異株不同，目前流行的Omicron變異株的R0遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于既往毒株但典型的肺炎癥狀輕，且其人體免疫學(xué)應(yīng)答特征與2020年主要流行的毒株有顯著不同。目前對(duì)于已經(jīng)感染Omicron變異株且同時(shí)合并乳腺癌的患者而言，重啟抗腫瘤治療的最佳時(shí)間、COVID-19患者化療的安全性以及化療是否會(huì)誘發(fā)患者二次感染未見(jiàn)報(bào)道，缺乏可靠的臨床數(shù)據(jù)。一項(xiàng)來(lái)自湖北的2020年回顧性研究共收集了45例合并COVID-19的乳腺癌患者，其中73.3%（33/45）為非重癥感染患者，26.7%（12/45）為重癥感染患者，其中6.7%（3/45）發(fā)生死亡。單因素分析結(jié)果顯示年齡＞75歲、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分與COVID-19嚴(yán)重程度相關(guān)（P＜0.05）,多因素分析結(jié)果顯示在COVID-19出現(xiàn)癥狀的前7天內(nèi)使用過(guò)化療的患者轉(zhuǎn)為重癥的概率顯著升高（RR=13.886，P=0.049；HR=13.909，P=0.043），并伴有感染相關(guān)指標(biāo)的上升，如LDH、CRP、PCT升高，淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞下降，可能化療導(dǎo)致免疫抑制，使得體內(nèi)病毒可以持續(xù)釋放，加重了化療反應(yīng)和感染概率［38］。而在確診COVID-19 4周以前接受的化療則相對(duì)安全，研究顯示在這個(gè)時(shí)間段以前接受的化療與死亡率不相關(guān)［23］。該研究和其他小樣本回顧性分析均基于2020年的數(shù)據(jù)，對(duì)于感染Omicron變異株且同時(shí)合并乳腺癌的患者也只能作為參考。

2.2.3 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑有可能用于治療COVID-19

最近的基礎(chǔ)研究表明，治療乳腺癌的常用內(nèi)分泌治療藥物——選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERM）有可能也是一種潛在治療COVID-19的策略。SERM通過(guò)與ER相關(guān)的非經(jīng)典途徑抑制病毒復(fù)制。托瑞米芬是第一代非甾體SERM，在阻斷各種病毒感染方面具有潛在作用，包括SARSCoV、中東呼吸綜合征冠狀病毒和埃博拉病毒感染［39］。既往有研究表明，托瑞米芬可能通過(guò)抑制S糖蛋白從而抑制SARS-CoV-2復(fù)制［40-41］。SERM憑借其抗ER和抗病毒的聯(lián)合功能，可能成為合并COVID-19的乳腺癌患者的有效治療方法［42］，臨床試驗(yàn)NCT04353180正在探索使用他莫昔芬、異維A酸、甲氧芐氨嘧啶三藥聯(lián)合治療COVID-19患者的療效和安全性，但目前該研究結(jié)果暫未公布。這些臨床前的證據(jù)支持使用SERM治療乳腺癌，需要引起臨床醫(yī)師注意的是，三苯氧胺有引起靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，而COVID-19的患者其靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，因此對(duì)于使用他莫昔芬治療COVID-19的乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，須密切關(guān)注血栓栓塞事件。

2.2.4 乳腺癌患者在COVID-19病程期間應(yīng)暫緩免疫治療

COVID-19導(dǎo)致的重癥肺炎與細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)，即過(guò)度不可控制的炎癥因子釋放至肺引發(fā)嚴(yán)重的肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征，而合并COVID-19的乳腺癌患者接受免疫治療是否會(huì)進(jìn)一步誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。一項(xiàng)意大利研究探討了抗腫瘤治療在合并COVID-19的腫瘤患者中的安全性，結(jié)果顯示與 SARS-CoV-2陰性患者相比，SARS-CoV-2 陽(yáng)性患者的死亡率顯著升高（8/89vs3/204，P=0.004），且所有死亡均為COVID-19所致，嚴(yán)重不良事件更為常見(jiàn)（P=0.000 8）。其中免疫治療SARS-CoV-2 陰性和陽(yáng)性患者的 SAE發(fā)生率存在差異（3.7%vs17.3%）［32］，但該研究并未納入乳腺癌患者。另一項(xiàng)針對(duì)意大利醫(yī)師的問(wèn)卷調(diào)查的研究結(jié)果顯示，COVID-19流行并不影響醫(yī)師對(duì)選擇免疫治療的臨床決策，但對(duì)于已經(jīng)診斷為COVID-19的患者仍建議先暫停使用免疫治療，或延長(zhǎng)周期間隔［43］。然而也有研究顯示在確診COVID-19四周以前接受免疫治療甚至可以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)［23］。

2.2.5 COVID-19病程期間的患者管理

對(duì)于已經(jīng)感染Omicron變異株且同時(shí)合并乳腺癌的患者而言，重啟抗腫瘤治療的最佳時(shí)間、COVID-19患者化療的安全性以及化療是否會(huì)誘發(fā)患者二次感染未見(jiàn)報(bào)道，缺乏可靠的臨床數(shù)據(jù)。目前根據(jù)患者疾病狀態(tài)，可將這部分患者治療的優(yōu)先級(jí)別分為以下三個(gè)類(lèi)別：優(yōu)先級(jí) A：患者病情危及生命，臨床不穩(wěn)定；優(yōu)先級(jí) B：患者病情不嚴(yán)重，但延遲治療超過(guò)6～8周可能會(huì)影響總生存期；優(yōu)先級(jí) C：患者病情穩(wěn)定，可以在 COVID-19大流行期間延期治療［44-45］。但對(duì)于復(fù)雜多變的情況，仍強(qiáng)烈建議進(jìn)行多學(xué)科討論。根據(jù)既往對(duì)于感染其他病毒、細(xì)菌患者使用化療的臨床經(jīng)驗(yàn)判斷，對(duì)于無(wú)癥狀感染者以及輕癥感染者，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的感染病程的同時(shí)，可以考慮給予抗腫瘤治療，優(yōu)選內(nèi)分泌治療或口服化療藥物，次選靜脈化療藥物；優(yōu)選3周方案，次選每2周或每周方案；優(yōu)選單藥治療，次選聯(lián)合藥物治療；對(duì)于老年患者或者有其他合并癥的患者，應(yīng)平衡3周方案所帶來(lái)的化療毒性和來(lái)院次數(shù)；若必須使用靜脈化療藥物，建議使用對(duì)癥支持治療，降低化療后帶來(lái)的毒性，如注射長(zhǎng)效升白細(xì)胞藥物預(yù)防粒細(xì)胞缺乏帶來(lái)的感染風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于重癥感染者，建議推遲化療，待患者從重癥感染轉(zhuǎn)為輕癥感染或康復(fù)后，可重啟化療。重啟化療可根據(jù)患者是否存在COVID-19后遺癥降低劑量或更換抗腫瘤治療方案［46］。需要強(qiáng)調(diào)的是，以上這些建議并不旨在影響臨床醫(yī)師的治療決策判斷，也不是治療共識(shí)或指南。隨著時(shí)間的推移，COVID-19 流行的嚴(yán)重程度和流行的病毒株均可能會(huì)有所不同，這些建議應(yīng)該隨著COVID-19 流行嚴(yán)重程度和流行的病毒株的變化而變化。同時(shí)，需要注意這些建議應(yīng)結(jié)合每個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的資源和所在地區(qū) COVID-19 的流行情況來(lái)考慮。

2.3 消化系統(tǒng)惡性腫瘤

2.3.1 抗腫瘤治療對(duì)COVID-19嚴(yán)重性及治療結(jié)局的影響

回顧性多因素分析顯示接受化療的COVID-19患者更容易發(fā)生死亡事件，國(guó)內(nèi)武漢報(bào)道了對(duì)107例罹患COVID-19的腫瘤患者（肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤最為常見(jiàn)）的觀察結(jié)果，接受化療的患者確診COVID-19后重癥率高、生存期短［47］。

與此相反，也有不少研究顯示化療等抗腫瘤治療與COVID-19的不良結(jié)局無(wú)關(guān)。有研究分析了2020年3月18日—2020年4月26日共800例診斷為癌癥合并癥狀性COVID-19的患者（其中包含150例消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者），226例(28%)患者死亡，死亡風(fēng)險(xiǎn)與患者年齡增長(zhǎng)［HR=9.42（95% CI：6.56～10.02），P＜0.000 1］、男性［HR=1.67（95% CI：1.19～2.34），P=0.003］、存在其他合并癥如高血壓［HR=1.95（95% CI：1.36～2.80），P＜0.001］和心血管疾?。跦R=2.32（95% CI：1.47～3.64），P＜0.05］顯著相關(guān)。281例（35%）患者在COVID-19檢測(cè)陽(yáng)性前4周內(nèi)接受過(guò)細(xì)胞毒化學(xué)治療。校正年齡、性別和合并癥后，與近期未接受過(guò)化療的癌癥患者相比，過(guò)去4周內(nèi)接受過(guò)化療對(duì)COVID-19疾病死亡率無(wú)顯著影響［HR=1.18（95% CI：0.81～1.72），P=0.380］；在過(guò)去4周內(nèi)使用免疫治療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、放療對(duì)患者的死亡率也無(wú)顯著影響［48］。研究結(jié)果為合并COVID-19的腫瘤患者繼續(xù)給予有效的抗腫瘤治療提供了依據(jù)。

一項(xiàng)納入5 121例合并COVID-19的癌癥患者的Meta分析顯示，接受抗腫瘤治療的患者與未接受抗腫瘤治療的患者之間的死亡率沒(méi)有顯著差異。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，化療可能會(huì)顯著增加死亡率。在實(shí)體瘤患者中，未觀察到死亡率的顯著差異。此外，抗癌治療對(duì)新冠肺炎感染的癌癥患者的ICU入院率、嚴(yán)重率或呼吸支持率沒(méi)有影響［49］。

最近發(fā)表的一項(xiàng)2 515例合并COVID-19的腫瘤患者分析，同樣沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在COVID-19確診前4周內(nèi)接受化療、免疫治療、內(nèi)分泌治療、靶向治療與較高的死亡率之間存在關(guān)聯(lián)；而且免疫治療還可能具有保護(hù)作用，與較低的死亡率相關(guān)；不同瘤種的多因素分析顯示接受化療的非結(jié)直腸癌消化系統(tǒng)腫瘤患者與較好的生存有關(guān)［50］。

2.3.2 疫情期間的治療建議

基于ASCO、NCCN發(fā)布的總體推薦，建議確診COVID-19后暫?？鼓[瘤治療［51］。另基于多數(shù)較大樣本的研究結(jié)果顯示化療等抗腫瘤治療與COVID-19的不良結(jié)局無(wú)關(guān)，而且免疫治療、非結(jié)直腸癌消化系統(tǒng)腫瘤的化療還可能有保護(hù)作用，以及目前Omicron變異株的相對(duì)低毒性（以輕癥與無(wú)癥狀為主），對(duì)于一些特殊病例，如腫瘤負(fù)荷大或發(fā)展迅速、已危及生命急需抗腫瘤治療者，在腫瘤內(nèi)科醫(yī)師與感染科醫(yī)師等會(huì)診及充分知情的前提下，或可采用積極的抗腫瘤治療，盡量選擇毒性低的靶向治療、免疫治療；避免高強(qiáng)度的化療，因其可帶來(lái)嗜中性粒細(xì)胞甚至淋巴細(xì)胞的降低，而合并淋巴細(xì)胞減少或嗜中性粒細(xì)胞減少可使COVID-19臨床結(jié)局更差［17-19］，另外，總共有4例腫瘤患者使用了常規(guī)劑量短效G-CSF來(lái)治療粒細(xì)胞降低，發(fā)生了臨床病情迅速惡化，推測(cè)可能與G-CSF帶來(lái)的細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)［4］，因此如需使用G-CSF，建議使用小劑量或長(zhǎng)效G-CSF。

2.4 淋巴瘤

2.4.1 淋巴瘤合并COVID-19患者的生存結(jié)局較差

淋巴瘤患者如果接受了含有清除B細(xì)胞的抗體（如抗CD20單抗）的治療，其COVID-19的預(yù)后更差。一項(xiàng)基于2020年COVID-19淋巴瘤患者化療后合并COVID-19的研究顯示，患者死亡率增加，無(wú)論是惰性淋巴瘤還是侵襲性淋巴瘤，標(biāo)化死亡率較普通人群或者是淋巴瘤無(wú)COVID-19合并癥患者顯著上升，惰性淋巴瘤患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為2.19（95% CI：1.07～4.48），侵襲淋巴瘤患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為2.56（95% CI：1.34～4.89）［3］。年齡大于60歲（HR：3.17～10.1，vs＜50歲），有2種以上基礎(chǔ)合并癥（HR=1.44），接受含有單克隆抗體治療（HR=2.02），都是患者合并COVID-19后死亡率增高的預(yù)后不良因素，而接受傳統(tǒng)化療的患者合并COVID-19后死亡風(fēng)險(xiǎn)臨界性增高（HR=1.50）［52］。如果患者接受抗CD20抗體的免疫治療后合并COVID-19，住院時(shí)間延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)到2.26（95% CI：1.42～3.60），死亡風(fēng)險(xiǎn)增高，HR為2.17（95% CI：1.04～4.52），總體預(yù)后更差，6個(gè)月內(nèi)死亡率高達(dá)31%，疾病狀態(tài)為復(fù)發(fā)/難治的患者合并COVID-19時(shí)發(fā)生中度/重癥肺炎比例更高，死亡率更高［53］。

2.4.2 患者對(duì)疫苗接種的體液反應(yīng)受損

接受靶向B 細(xì)胞治療的淋巴瘤患者對(duì)COVID-19疫苗接種的體液反應(yīng)受損，影響一些保護(hù)性抗體的產(chǎn)生，例如接受含有靶向B細(xì)胞藥物方案治療后三個(gè)月內(nèi)的患者接種SARS-CoV-2疫苗后抗SARS-CoV-2 IgG抗體的產(chǎn)生率僅為11%，而健康人群抗體產(chǎn)生率達(dá)到91%～100%［54］?；熀驝OVID-19患者與實(shí)體腫瘤化療后感染患者相比臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重，如在調(diào)整了年齡和性別的潛在混雜變量后，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者需要高流量氧氣吸入的可能性顯著增加（OR=1.82，95% CI：1.11～2.94）,非有創(chuàng)通氣（OR=2.10，95% CI：1.14～3.76），重癥監(jiān)護(hù)病房入院（OR=2.73，95% CI：1.43～5.11），嚴(yán)重或危重病程（OR=1.57，95%CI：1.15～2.15）［48］。因此臨床醫(yī)師需要警惕既往接受靶向B細(xì)胞單抗治療的患者合并Omicron感染時(shí)患者可能會(huì)有更多更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，甚至?xí)?dǎo)致更差的臨床結(jié)局。

2.4.3 病毒變異后的預(yù)后數(shù)據(jù)尚不夠充分

COVID-19對(duì)淋巴瘤化療患者臨床表現(xiàn)與生存結(jié)局影響的資料絕大多來(lái)自于2020年的回顧性研究，需要注意的是目前流行的Omicron變異株的毒力和人體免疫學(xué)應(yīng)答特征與2020年的病毒株有顯著不同。國(guó)外文獻(xiàn)回顧中并無(wú)報(bào)道淋巴瘤患者罹患COVID-19后在未康復(fù)期間接受化療的安全性資料。目前缺少可借鑒的資料用于評(píng)估是否需要對(duì)淋巴瘤患者合并Omicron感染時(shí)進(jìn)行化療。如患者提出化療需求，建議醫(yī)師根據(jù)淋巴瘤疾病風(fēng)險(xiǎn)、免疫抑制風(fēng)險(xiǎn)、當(dāng)?shù)乜捎玫尼t(yī)療資源，平衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益來(lái)做出具體決定。

2.4.4 患者管理的建議

由于淋巴瘤是一組高度異質(zhì)性的疾病，相比于實(shí)體瘤，總體而言具有進(jìn)展更快、化療強(qiáng)度更大、化療方案的免疫抑制作用更大、合并COVID-19的患者臨床結(jié)局更差的特點(diǎn)，實(shí)施化療更應(yīng)該考慮患者個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。當(dāng)淋巴瘤患者合并Omicron感染提出化療需要時(shí)，以下意見(jiàn)可供臨床決策時(shí)參考：

⑴ 惰性淋巴瘤：初診的惰性淋巴瘤患者臨床表現(xiàn)為無(wú)癥狀，或者化療后（非BTK抑制劑）處于無(wú)癥狀期，合并COVID-19時(shí)建議暫緩治療。合并顯著臨床癥狀時(shí)，建議評(píng)估患者是否適合BTK抑制劑治療，如果適合，應(yīng)優(yōu)先考慮BTK抑制劑的治療。有研究發(fā)現(xiàn)BTK抑制劑可顯著減少慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL），WM患者重癥COVID-19肺炎的發(fā)生率和住院的需求［55-56］。但需要注意如果臨床已經(jīng)表現(xiàn)為中/重癥的患者或者合并其他感染時(shí)，BTK抑制劑具有顯著的免疫抑制作用，可能對(duì)感染的恢復(fù)產(chǎn)生影響。BTK抑制劑維持用藥的惰性淋巴瘤患者合并COVID-19臨床表現(xiàn)為無(wú)癥狀/輕癥時(shí)可以繼續(xù)使用BTK抑制劑治療。對(duì)于臨床癥狀顯著，不適合BTK抑制劑治療的患者可以選擇不含有B細(xì)胞抗體藥物的化療方案，并建議降低化療劑量。

⑵ 侵襲性淋巴瘤疾病本身需要限期治療，初發(fā)伴有顯著癥狀，或復(fù)發(fā)/難治患者伴有癥狀性進(jìn)展時(shí)，根據(jù)淋巴瘤病情嚴(yán)重程度，腫瘤進(jìn)展速度與COVID-19的嚴(yán)重情況和康復(fù)速度進(jìn)行綜合評(píng)估后決定是否可以適當(dāng)推遲治療。如推遲治療，期間需要密切關(guān)注患者疾病進(jìn)展情況，間斷評(píng)估患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)給予低強(qiáng)度口服藥物緩解腫瘤癥狀。如低強(qiáng)度化療藥物不能控制疾病進(jìn)展需要限期實(shí)施化療，臨床醫(yī)師決策時(shí)需要考慮是否暫時(shí)避免B細(xì)胞抗體藥物的使用、化療劑量是否可以適當(dāng)下調(diào)等問(wèn)題。

⑶ 對(duì)于少數(shù)高度侵襲性的淋巴瘤如伯基特淋巴瘤，或者淋巴瘤合并危及生命的并發(fā)癥（如噬血細(xì)胞綜合征），這些患者疾病進(jìn)展非常迅速，往往在數(shù)周內(nèi)危及生命，疾病本身需要緊急治療。若合并Omicron感染，疾病進(jìn)展或者延緩治療導(dǎo)致患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大，通常需要考慮對(duì)疾病更早的治療。

⑷ 對(duì)于擬行造血干細(xì)胞移植或者CAR-T治療的患者，這些治療會(huì)造成患者嚴(yán)重的免疫受損，需要暫緩至患者COVID-19康復(fù)后再實(shí)施［57］。

2.5 頭頸及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

2020年發(fā)表在Lancet的研究分析了800例合并COVID-19的腫瘤患者（頭頸部腫瘤占3%），其中281例 患者在確診COVID-19之前的4周內(nèi)接受了化療，與近期未接受過(guò)化療的患者相比，化療對(duì)COVID-19疾病的死亡率沒(méi)有顯著影響。此外，過(guò)去4周內(nèi)使用免疫治療、內(nèi)分泌治療、靶向治療對(duì)患者死亡率同樣沒(méi)有顯著影響。合并COVID-19的腫瘤患者死亡主要受年齡、性別和其他合并癥（高血壓、心血管疾病等）的影響［58］。同期發(fā)表在Lancet的另一項(xiàng)研究（928例合并COVID-19的腫瘤患者，其中頭頸部腫瘤占3%、內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤占4%）得到相似的結(jié)論［59］。同年發(fā)表的一項(xiàng)研究對(duì)309例合并COVID-19腫瘤患者（頭頸部腫瘤占4.5%、內(nèi)分泌/神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占0.3%）分析發(fā)現(xiàn)在確診COVID-19之前的5周內(nèi)接受化療與COVID-19結(jié)局無(wú)相關(guān)性［17］。

2022年的一項(xiàng)研究對(duì)2 515例合并COVID-19的腫瘤患者（頭頸部腫瘤占2%）分析同樣沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在COVID-19確診前4周內(nèi)接受化療、免疫治療、內(nèi)分泌治療、靶向治療與較高的死亡率之間存在關(guān)聯(lián)［50］。綜上所述，盡管合并COVID-19的腫瘤患者預(yù)后較差，但其中與抗腫瘤治療導(dǎo)致的不良預(yù)后并無(wú)明確的相關(guān)性。

3 臨床試驗(yàn)患者的特殊問(wèn)題

3.1 入組新臨床試驗(yàn)可能性減少

文獻(xiàn)報(bào)道2020年2月在中國(guó)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)其新受試者數(shù)量同比下降 68%，在其他受疫情影響的國(guó)家也出現(xiàn)了類(lèi)似趨勢(shì)［60］。由于COVID-19大流行，國(guó)內(nèi)外許多研究機(jī)構(gòu)及申辦方在疫情嚴(yán)重的時(shí)期采取了暫停入組等措施［61］。美國(guó)一篇關(guān)于COVID-19流行期間結(jié)直腸腫瘤患者管理辦法的文章也提出，建議推遲參加需要多次活檢和頻繁進(jìn)行醫(yī)療活動(dòng)的臨床試驗(yàn)［51］。由于各地封控或醫(yī)療擠兌，無(wú)法前往醫(yī)院獲得潛在的臨床試驗(yàn)機(jī)會(huì)。進(jìn)行互聯(lián)網(wǎng)推送臨床試驗(yàn)信息，或病史資料進(jìn)行遠(yuǎn)程審查可使?jié)撛诨颊叩玫礁嘀委煼桨浮?/p>

3.2 推遲或取消訪視用藥

對(duì)于已入組的臨床試驗(yàn)患者是否能在COVID-19流行期間繼續(xù)治療也是一個(gè)需要討論的問(wèn)題。目前，美國(guó)有關(guān)乳腺腫瘤和結(jié)直腸腫瘤患者管理的文章均推薦已入組患者的治療應(yīng)盡量保證，尤其鼓勵(lì)預(yù)后不佳的晚期腫瘤患者參加臨床試驗(yàn)［45，51］。然而受疫情影響，受試者的治療過(guò)程也會(huì)遇到重重阻礙。如受試者出行受疫情影響或研究中心出現(xiàn)醫(yī)療擠兌，無(wú)法按照方案進(jìn)行訪視。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院對(duì)2020年2月—2020年4月所有臨床試驗(yàn)隨訪者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)實(shí)際來(lái)院隨訪僅占比62%，而通過(guò)電話/視頻與遠(yuǎn)程與研究醫(yī)師進(jìn)行及時(shí)溝通訪視，可增加受訪比例［62］。如物流不暢導(dǎo)致研究藥物短缺?？赏ㄟ^(guò)不同地區(qū)的同一臨床試驗(yàn)的研究中心發(fā)放。對(duì)于靜脈化療藥物的臨床試驗(yàn)，也可以轉(zhuǎn)到疫情控制好的研究中心接受治療。為保障受試者權(quán)益，特殊情況下可考慮寄送試驗(yàn)藥物給受試者，或協(xié)助受試者轉(zhuǎn)診至其他中心完成隨訪等［63］。

3.3 影響不良事件監(jiān)測(cè)和處理

因受疫情影響存在醫(yī)療擠兌，受試者不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和處理不同程度延遲或缺失，無(wú)法正確評(píng)估藥物安全性，無(wú)法準(zhǔn)確暫?；驕p少研究藥物用量，可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件發(fā)生。可考慮受試者在其他地區(qū)進(jìn)行檢查，并將報(bào)告通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)傳輸給研究醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估，并指導(dǎo)用藥［61］。如涉及特殊檢查或評(píng)估需返院才能完成的，在研究者評(píng)估可行的前提下，應(yīng)盡量指導(dǎo)受試者如期順利返院隨訪［63］。

3.4 影像學(xué)檢查缺失或延遲

無(wú)法按方案要求及時(shí)評(píng)估藥物療效，使得更多受試者可能已經(jīng)出現(xiàn)疾病進(jìn)展而無(wú)法及時(shí)退出臨床試驗(yàn)，開(kāi)始新的抗腫瘤治療?？赏ㄟ^(guò)在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行影像學(xué)檢查，通過(guò)刻盤(pán)或遠(yuǎn)程傳輸，由研究醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估。但需注意CT/MRI 檢查盡量確保在滿足試驗(yàn)影像學(xué)手冊(cè)要求的基礎(chǔ)上，與既往影像學(xué)檢查的技術(shù)參數(shù)保持一致，使前后數(shù)據(jù)具有可比性，提高研究者根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完成的影像學(xué)資料進(jìn)行評(píng)估確認(rèn)的準(zhǔn)確度，并在受試者充分知情并同意后，保留溝通記錄［64］。

3.5 COVID-19患者是否可以參加抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)

COVID-19患者不建議參加抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)，可等待康復(fù)后篩選入組。原因如下：①抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)往往將合并COVID-19作為排除標(biāo)準(zhǔn)；② COVID-19患者使用抗腫瘤試驗(yàn)藥物時(shí)，尤其是應(yīng)用化療試驗(yàn)藥時(shí)，可能因抑制抗病毒免疫反應(yīng)而產(chǎn)生COVID-19加重或器官損傷加重的安全性問(wèn)題；免疫抑制劑以及其他有肺相關(guān)毒性的試驗(yàn)藥物也為COVID-19患者帶來(lái)巨大的風(fēng)險(xiǎn)［61］；③新藥臨床試驗(yàn)中采用的是未上市藥物，療效、安全性、特殊臨床情況下的安全性數(shù)據(jù)均不及已上市藥物，在COVID-19患者中使用的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。④ 對(duì)于任何惡性腫瘤患者來(lái)說(shuō)，活動(dòng)性疾病都會(huì)顯著增加COVID-19發(fā)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)［65］。

4 互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院和遠(yuǎn)程診療模式的推廣

應(yīng)積極推廣互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院和其他遠(yuǎn)程診療模式，以減少人員聚集，預(yù)防潛在交叉感染。醫(yī)院應(yīng)以接診預(yù)約患者為主，如有特殊情況可急診，或通過(guò)網(wǎng)絡(luò)、電話等與主診醫(yī)師聯(lián)系，盡可能限制現(xiàn)場(chǎng)掛號(hào)服務(wù)。根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院的服務(wù)可囊括病情咨詢(xún)、治療后隨訪、檢查預(yù)約、復(fù)診配藥等項(xiàng)目，有條件的醫(yī)院還可開(kāi)展線下轉(zhuǎn)診、藥物郵寄、診治資料的復(fù)印與郵寄等。遠(yuǎn)程診療盡量在當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)人員的協(xié)助下開(kāi)展，以提高診治工作的準(zhǔn)確性和安全性。

需要指出的是，雖然互聯(lián)網(wǎng)給醫(yī)患帶來(lái)了較大的便利，但也需要防范其醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤患者的病情發(fā)展較快，尤其是晚期惡性腫瘤，而抗腫瘤治療又可能帶來(lái)一系列不良反應(yīng)，因此，在進(jìn)行互聯(lián)網(wǎng)診療時(shí)應(yīng)詳盡問(wèn)診，充分溝通，對(duì)患者的腫瘤情況、合并疾病、治療效果、不良反應(yīng)等做到心中有數(shù)，必要時(shí)建議患者轉(zhuǎn)為線下診治，就近診治。

5 總結(jié)

COVID-19是一種傳染性很強(qiáng)的病毒性疾病，對(duì)世界各國(guó)的醫(yī)療衛(wèi)生體系均造成了巨大沖擊。由于中國(guó)高效的管理和防控體系，目前疫情僅在局部地區(qū)出現(xiàn)反復(fù)，希望在國(guó)家科學(xué)精準(zhǔn)的防控下最大程度地減少對(duì)人民生命、生活和財(cái)產(chǎn)的影響。腫瘤患者往往免疫功能較低，一旦感染COVID-19，對(duì)其原發(fā)疾病的診斷和治療都有影響，特別是造血系統(tǒng)腫瘤和胸部腫瘤，因此推薦多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的聯(lián)合診治，既要積極清除患者體內(nèi)的病毒，又要兼顧腫瘤疾病和其他伴隨疾病的診治。

在抗腫瘤藥物治療方面，目前的證據(jù)顯示乳腺癌的內(nèi)分泌治療是較為安全的，尤其是SERM類(lèi)藥物甚至有可能用于治療COVID-19；而肺癌方面的證據(jù)提示，靶向治療是較為安全的；來(lái)自于淋巴瘤方面的證據(jù)則提示抑制淋巴細(xì)胞的CD20單抗存在安全隱患，需引起足夠重視。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，不建議在COVID-19患病期間使用，而在確診COVID-19前曾使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者，其預(yù)后反而可能更好，但需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。部分研究，主要是來(lái)自于造血系統(tǒng)腫瘤的數(shù)據(jù)顯示，全身化療有增加重癥肺炎和患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，建議在充分知情的前提下盡量選擇口服化療或嘗試減量化療。而對(duì)于大多數(shù)已確診COVID-19且需要化療的腫瘤患者來(lái)說(shuō)，建議暫緩化療和保證患者及時(shí)清除病毒或啟動(dòng)其他類(lèi)型的抗腫瘤治療，待疾病康復(fù)后再行化療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。