施曉婧 劉卓 陳亞楠 韓雪

對(duì)于晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療目標(biāo)是延長(zhǎng)生存期，提高生存質(zhì)量[1]。目前臨床上可采用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）進(jìn)行二線治療，該藥物為新型白蛋白溶劑型納米紫杉醇，可通過(guò)酸性分泌（SPARC）蛋白吸附于腫瘤細(xì)胞上，將細(xì)胞毒性藥物注入腫瘤細(xì)胞，殺死腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療目的。但由于晚期NSCLC患者病情較重，腫瘤細(xì)胞已擴(kuò)散，單藥化療往往無(wú)法達(dá)到預(yù)期的治療效果[2]。惡性腫瘤生長(zhǎng)繁殖主要特征為血管生成，故可將抗血管生長(zhǎng)作為腫瘤治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)[3]。安羅替尼是一種新型抗腫瘤靶向藥物，可通過(guò)抑制血管生成因子受體，阻斷酪氨酸激酶通路，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞血管生成的作用，與紫杉醇聯(lián)合用于晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者的治療中可能效果更好?；诖?，張家港市第一人民醫(yī)院進(jìn)行相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2019年2月-2021年9月收治的68例晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[4]中晚期非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）體力活動(dòng)狀態(tài)（ECOG）評(píng)分為0～2分，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；（3）經(jīng)CT、磁共振等檢查，檢測(cè)全身病灶數(shù)≥1處；（4）腫瘤屬驅(qū)動(dòng)基因陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；（2）既往3個(gè)月內(nèi)有大咯血史；（3）凝血功能異常；（4）伴有血管侵犯或較難控制的高血壓。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，單藥組34例，男25例，女9例；年齡43～75歲，平均（51.42±7.31）歲；ECOG評(píng)分0～2分，平均（1.12±0.32）分；病理分型：鱗狀細(xì)胞癌11例，腺癌23例；轉(zhuǎn)移部位：肺內(nèi)8例，肝臟9例，骨髓6例，腦3例，胸膜3例，其他5例。聯(lián)合組34例，男23例，女11例；年齡45～75歲，平均（51.33±7.47）歲；ECOG評(píng)分0～2分，平均（1.09±0.31）分；病理分型：鱗狀細(xì)胞癌13例，腺癌21例；轉(zhuǎn)移部位：肺內(nèi)7例，肝臟10例，骨髓5例，腦4例，胸膜5例，其他3例。兩組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究已取得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，獲得患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

單藥組于化療第1、8、15天靜脈滴注注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī) 格：100 mg）100 mg/m2，21 d為1個(gè)治療周期。

聯(lián)合組在單藥組基礎(chǔ)上予以口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180002，規(guī)格：12 mg）12 mg/d，給藥 2 周后停藥1周，21 d為1個(gè)治療周期。

兩組均治療2個(gè)周期，隨訪6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組的臨床療效、生存質(zhì)量、生存狀況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）臨床療效：治療2個(gè)周期后，若患者肺癌腫塊完全消失為完全緩解；肺癌腫塊縮小體積不小于1/2為部分緩解；肺癌腫塊縮小體積小于1/2為疾病穩(wěn)定；肺癌腫塊體積不變或增大為疾病進(jìn)展[5]。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）生存質(zhì)量：采用肺癌患者生存質(zhì)量量表（FACT-L）評(píng)價(jià)兩組治療前及治療2個(gè)周期后的生存質(zhì)量，該量表包括社會(huì)/家庭（0～28分）、情感（0～24分）、功能（0～28分）、生理（0～28分）及附加關(guān)注狀況（0～32分）5個(gè)維度，其中社會(huì)/家庭、情感、功能得分越高，生存質(zhì)量越好；生理及附加關(guān)注狀況得分越高，生存質(zhì)量越差[6]。（3）生存狀況：隨訪6個(gè)月后，統(tǒng)計(jì)兩組無(wú)進(jìn)展生存率，其中無(wú)進(jìn)展生存是指患者從接受治療開始的6個(gè)月內(nèi)并未觀察到疾病進(jìn)展或發(fā)生因任何原因而導(dǎo)致死亡。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況：治療期間，觀察兩組發(fā)生惡心嘔吐、肝腎功能異常、胃納差、中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、血小板減少情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，用Z值表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比

聯(lián)合組的疾病控制率（85.29%）高于單藥組（61.76%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組生存質(zhì)量對(duì)比

治療前，兩組社會(huì)/家庭、情感、功能、生理、附加關(guān)注狀況得分對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2個(gè)周期后，兩組社會(huì)/家庭、情感、功能得分均降低，但聯(lián)合組高于單藥組（P＜0.05），兩組生理、附加關(guān)注狀況得分均升高，但聯(lián)合組低于單藥組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組生存質(zhì)量對(duì)比[分，（±s）]

表2 兩組生存質(zhì)量對(duì)比[分，（±s）]

組別 社會(huì)/家庭 情感 功能治療前 治療2個(gè)周期后 治療前 治療2個(gè)周期后 治療前 治療2個(gè)周期后聯(lián)合組（n=34） 16.34±2.83 14.27±2.16* 15.19±2.74 13.16±2.27* 17.41±2.47 15.39±2.34*單藥組（n=34） 16.49±2.72 12.36±2.37* 15.81±2.63 11.54±2.46* 17.55±2.51 13.57±2.80*t值 0.223 3.473 0.952 2.822 0.232 2.908 P值 0.824 0.001 0.345 0.006 0.817 0.005

表2（續(xù)）

2.3 兩組生存狀況對(duì)比

聯(lián)合組6個(gè)月內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率為58.82%（20/34），高于單藥組的32.35%（11/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.802，P=0.028）。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

聯(lián)合組各類不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥組對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

NSCLC標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案通常為含鉑雙藥化療，可延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量[7]。目前，二線治療可采用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），可由數(shù)個(gè)白蛋白結(jié)合紫杉醇納米微粒進(jìn)入腫瘤組織，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[8]。而有研究指出，血管生成在腫瘤進(jìn)展中扮演重要角色，為了進(jìn)一步提高NSCLC患者無(wú)進(jìn)展生存率，可采取抗血管生成藥物與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用作為臨床治療腫瘤的二線用藥[9]。安羅替尼是一種新型人表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸酶抑制劑，具有較強(qiáng)的抗腫瘤血管生長(zhǎng)作用，可減緩腫瘤病灶擴(kuò)張進(jìn)程，與紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)用可能有助于提高NSCLC患者無(wú)進(jìn)展生存率[10]。

在本研究中聯(lián)合組疾病控制率為85.29%，高于單藥組的61.76%（P＜0.05）；聯(lián)合組6個(gè)月內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率為58.82%，高于單藥組的32.35%（P＜0.05）；說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合用于二線治療晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者中，有助于提高疾病控制率，增加無(wú)進(jìn)展生存率。可能的原因是白蛋白結(jié)合型紫杉醇是以白蛋白作為攜帶紫杉醇的載體。該藥物為細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，作用機(jī)制是通過(guò)外層SPARC蛋白作為載體吸附腫瘤細(xì)胞后，將內(nèi)層紫杉醇轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞中，以誘導(dǎo)和促進(jìn)微管組裝，干擾微管的正常動(dòng)態(tài)重排，阻斷細(xì)胞間期和有絲分裂過(guò)程，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[11]。安羅替尼是一種新型抗腫瘤藥物，其抗腫瘤血管生長(zhǎng)作用較強(qiáng)，主要是通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板源、成纖維細(xì)胞、干細(xì)胞、表皮細(xì)胞等細(xì)胞的生長(zhǎng)因子受體，以降低在癌細(xì)胞中高表達(dá)的酪氨酸激酶活性，干擾腫瘤細(xì)胞內(nèi)血管生成過(guò)程，阻遏腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，使其滅亡[12]。兩者聯(lián)用治療晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者可起到協(xié)同作用，可發(fā)揮較好的抗腫瘤作用，有助于提高臨床療效。徐珊珊等[13]通過(guò)對(duì)32例晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者進(jìn)行安羅替尼與紫杉醇聯(lián)合治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，上述兩種藥物聯(lián)用可提高疾病控制率及無(wú)進(jìn)展生存率，臨床效果較好，可進(jìn)一步驗(yàn)證本研究。

在本研究中，聯(lián)合組社會(huì)/家庭、情感、功能得分高于單藥組，聯(lián)合組生理、附加關(guān)注狀況得分低于單藥組（P＜0.05），說(shuō)明安羅替尼聯(lián)合紫杉醇二線治療NSCLC患者有助于改善患者生存質(zhì)量，可能的原因是上述兩種藥物可分別從抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和血管生成兩方面協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用，可有效延緩疾病發(fā)展，減輕疾病帶來(lái)的痛苦，改善病理狀態(tài)，延長(zhǎng)生存期，提高生存質(zhì)量。同時(shí)，在本研究中，聯(lián)合組各類不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且楊煒[14]的研究中指出，對(duì)NSCLC患者使用安羅替尼聯(lián)合注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療，臨床療效確切，可緩解病情進(jìn)展，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，進(jìn)一步說(shuō)明對(duì)晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者，使用羅替尼聯(lián)合紫杉醇進(jìn)行二線治療安全性較好。

綜上所述，將安羅替尼與紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合用于晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC患者的二線治療中，有助于提高疾病控制率，改善生存質(zhì)量，增加無(wú)進(jìn)展生存率，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。