葉 常 向 鵬 潘漢升

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)瑞康臨床醫(yī)學(xué)院，廣西南寧市 530011；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院脊柱外科一區(qū)，廣西南寧市 530011)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一種與女性激素水平密切相關(guān)的全身代謝性疾病。相關(guān)激素水平的下降，導(dǎo)致女性的骨代謝和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而出現(xiàn)疼痛、脊柱畸形、多臟器功能障礙、骨質(zhì)疏松性骨折等[1]。目前對于PMOP的治療，多在補(bǔ)充鈣劑與維生素D的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用雙膦酸鹽類、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等骨吸收抑制劑，其中以雙膦酸鹽類為首選用藥。阿侖膦酸鈉屬于三代雙膦酸鹽，具有增加骨含量、提升骨密度等功效，同時(shí)能夠抑制骨吸收，降低人體中骨吸收的實(shí)際速度。有研究表明，雙膦酸鹽和雌激素類藥物都可抑制骨的吸收，與單獨(dú)使用相比，二者聯(lián)合用藥對骨密度的提升作用并不顯著，卻有可能增加藥物副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此多不推薦聯(lián)合用藥[2-3]。而治療骨質(zhì)疏松癥的活性維生素D及其類似物可以顯著地提升骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，且相對安全，更適合老年人及腎功能減退和1α羥化酶缺乏或減少的患者[4]。阿法骨化醇是維生素D3的一種活性形式，其可調(diào)節(jié)機(jī)體對各項(xiàng)身體指標(biāo)成分的吸收，促進(jìn)骨礦化的作用，減少骨吸收。因此，本研究采用Meta分析法評價(jià)阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療PMOP的臨床療效，分析其聯(lián)合治療的優(yōu)勢，為其在PMOP臨床治療中的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、重慶維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥”“阿侖膦酸鈉”“阿法骨化醇膏方”；英文檢索主題詞為“osteoporosis,postmenopausal”，自由詞為“perimenopausal bone loss”“bone loss,postmenopausal”“osteoporosis,post-menopausal”“bone loss,perimenopausal”“calcitriol”“alendronate sodium”，通過OR、AND及NOT等連接詞建立邏輯檢索式。檢索時(shí)間為2000年2月至2021年2月。

1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為已在國內(nèi)外發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。(2)語種為中、英文的文獻(xiàn)。(3)研究對象為PMOP患者，主要基于雙能X線吸收法、定量計(jì)算機(jī)斷層掃描法測量的骨密度結(jié)果，以及是否發(fā)生脊柱或髖部的脆性骨折進(jìn)行診斷。(4)試驗(yàn)組的干預(yù)措施為口服阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇或同時(shí)加用基礎(chǔ)治療，對照組的治療方案為單純阿侖膦酸鈉或單純阿法骨化醇或基礎(chǔ)治療。(5)結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和不良反應(yīng)。 臨床療效包括痊愈、顯效、有效、無效4種，其中將有效、顯效與痊愈歸為陽性結(jié)果；骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物包括骨密度及血清骨特異性堿性膦酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)、骨鈣素、Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(cross-linked carboxy-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen,Ⅰ-CTP)水平。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，若有重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅納入最新發(fā)表的或質(zhì)量高、數(shù)據(jù)完整的文獻(xiàn)；(2)動(dòng)物類實(shí)驗(yàn)； (3)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整且無法向作者索取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(4)研究對象為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和骨疾病患者；(5)綜述、會(huì)議論文、僅進(jìn)行治療前后對比的研究等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究員對納入文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立檢索，再從各數(shù)據(jù)庫導(dǎo)出作者姓名、出版時(shí)間、題目、摘要等，對導(dǎo)出的原始文獻(xiàn)進(jìn)行軟件去重，然后閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要，排除綜述、會(huì)議論文等不相關(guān)的文獻(xiàn)，隨后根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，排除非RCT和僅進(jìn)行治療前后對比的研究，查看文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是否完整及能否準(zhǔn)確獲取，進(jìn)而評估是否納入該文獻(xiàn)。最后對所篩選的文獻(xiàn)及其相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對，以確保納入的文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。如果兩名研究員提取的文獻(xiàn)及相關(guān)數(shù)據(jù)不同，則通過共同討論或請教專家進(jìn)行修正，然后對評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行分類匯總，制作數(shù)據(jù)提取表。

1.4 質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 采用改良的Jadad評分量表[5]對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評分，內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生(0～2分)、是否采用隨機(jī)化隱藏(0～2分)、是否使用盲法(0～2分)、是否描述撤出與退出及其數(shù)目和理由(0～1分)4個(gè)方面。由兩名研究員依據(jù)Jadad評分量表準(zhǔn)則單獨(dú)進(jìn)行評分，然后核對評分，如有異議則由第三人(專家)確定。量表總分為7分，將得分為0～3分的研究歸為低質(zhì)量研究，得分為4～7分的研究歸為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用國際 Cochrane 協(xié)作組提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，繪制森林圖和漏斗圖。二分類變量以比值比(odds risk，OR)及其95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)型變量以均數(shù)差(mean difference,MD)及其95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.05且I2<50%時(shí)，認(rèn)為各研究間的異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(異質(zhì)性較小)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P≤0.05和/或I2≥50%時(shí)，認(rèn)為各研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(異質(zhì)性較大)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)分析指標(biāo)異質(zhì)性明顯，盡可能采用亞組分析。Meta分析結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得文獻(xiàn)77篇，其中中文文獻(xiàn)42篇，外文35篇。通過軟件及人工去重后排除文獻(xiàn)10篇，剩余67篇文獻(xiàn)；通過閱讀標(biāo)題和摘要去除文獻(xiàn)34篇(包含干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)10篇，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和其他相關(guān)性不大的文獻(xiàn)24篇)，剩余文獻(xiàn)33篇；最后根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除非RCT 2篇，通讀全文后排除文獻(xiàn)17篇，最終納入研究文獻(xiàn)14篇。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 最終納入14篇文獻(xiàn)[6-20]。共有8篇文獻(xiàn)[6，10-13，15，17-18]分析了臨床療效指標(biāo)；共有2篇文獻(xiàn)[9-10]分析了血清骨鈣素水平；共有11篇文獻(xiàn)[6，8，10-13，15-19]分析了骨密度；共有4篇文獻(xiàn)[10，13，15，17]分析了血清BALP水平；共有3篇文獻(xiàn)[7，15，17]分析了血清Ⅰ-CTP水平；共有7篇文獻(xiàn)[10，12-17]分析了不良反應(yīng)。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 (1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生:8篇文獻(xiàn)只提到隨機(jī)化，4篇文獻(xiàn)使用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法；(2)隨機(jī)化隱藏:所有的研究都沒有提及隨機(jī)化隱藏；(3)盲法：僅有1篇文獻(xiàn)有提到盲法；(4)撤出與退出：有8篇文獻(xiàn)對因用藥后所產(chǎn)生的不良反應(yīng)及個(gè)人原因等不能完成研究的患者進(jìn)行了比較詳細(xì)的描述(包含數(shù)目和理由)。經(jīng)Jadad評分量表評價(jià)，有2篇文獻(xiàn)的Jadad評分為4分，1篇文獻(xiàn)的Jadad評分為5分，為高質(zhì)量研究；8篇Jadad評分量表評分為3分，3篇Jadad評分量表評分為2分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)。見表1。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效：共有8篇文獻(xiàn)[6，10-13，15，17-18]分析了臨床療效。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間的異質(zhì)性較小(P=0.94，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗(yàn)組的臨床療效更好[OR=4.76(95%CI：2.81,7.76)，P<0.001]。見圖2。

圖2 臨床療效的Meta分析結(jié)果

2.4.2 血清骨鈣素水平：共有2篇文獻(xiàn)[9-10]分析了骨鈣素指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間的異質(zhì)性較大(P<0.001，I2=91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示， 與對照組相比，試驗(yàn)組在提升血清骨鈣素水平方面效果更好[MD=1.20(95%CI：0.18，2.21)，P=0.02]。見圖3。

圖3 血清骨鈣素水平的Meta分析

2.4.3 骨密度:共有11篇文獻(xiàn)[6，8，10-13，15-19]分析了骨密度。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間的異質(zhì)性較大(P<0.001，I2=87%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗(yàn)組在改善骨密度方面的效果更好[MD=0.07(95%CI：0.05，0.09)，P<0.001]。根據(jù)骨密度測定部位進(jìn)行亞組分析，分析腰椎骨密度的研究之間，以及分析股骨頸骨密度的研究之間的異質(zhì)性仍較大(P<0.001，I2=92%；P=0.010，I2=67%)，分析髖部骨密度的研究間的異質(zhì)性較小(P=0.81，I2=0%)，采用相應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在改善腰椎骨密度、股骨頸骨密度、髖部骨密度方面均優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見圖4。

圖4 骨密度的Meta分析

2.4.4 血清BALP水平：共有4篇文獻(xiàn)[10，13，15，17]分析了血清BALP水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間的異質(zhì)性較大(P=0.04，I2=64%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗(yàn)組在降低血清BALP水平方面的效果更好[MD=-4.50(95%CI：-6.48，-2.52),P<0.001]。見圖5。

圖5 血清BALP水平的Meta分析

2.4.5 血清Ⅰ-CTP水平：共有3篇文獻(xiàn)[7，15，17]分析了血清Ⅰ-CTP水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間的異質(zhì)性較小(P=0.26，I2=26%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗(yàn)組在降低血清Ⅰ-CTP水平方面的效果更好[MD=-0.08(95%CI：-0.12,-0.04),P<0.001]。見圖6。

圖6 血清Ⅰ-CTP水平的Meta分析

2.4.6 不良反應(yīng)：共有7篇文獻(xiàn)[10，12-17]分析了不良反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間的異質(zhì)性較小(P=0.64，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.83(95%CI：0.51,1.37)，P=0.47]。見圖7。

圖7 不良反應(yīng)的Meta分析

2.5 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚 本研究只對納入臨床療效作為指標(biāo)的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，因此對8篇文獻(xiàn)[6，10-13，15，17-18]進(jìn)行偏倚分析。結(jié)果顯示，漏斗圖呈大致倒置對稱的形狀，表明所納入的研究無明顯發(fā)表偏倚，見圖8。

圖8 漏斗圖

3 討 論

PMOP是一種與女性激素水平和年齡相關(guān)的生理退行性疾病，其治療過程漫長，有研究表明PMOP患者容易并發(fā)焦慮、睡眠不足、擔(dān)憂、恐懼等一系列精神疾患，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折[20]。這顯著增加了患者的負(fù)擔(dān)，因此需要加強(qiáng)對絕經(jīng)后女性、既往有骨質(zhì)疏松性骨折病史的女性等高險(xiǎn)人群進(jìn)行早期篩查和系統(tǒng)防治，以有效地降低該人群的骨折或再骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高其生活質(zhì)量。目前，PMOP的防治是綜合性的，主要通過調(diào)節(jié)生活方式、補(bǔ)充鈣劑和補(bǔ)充維生素D等基礎(chǔ)治療，同時(shí)聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松癥的藥物進(jìn)行干預(yù)。

抗骨質(zhì)疏松癥藥物分為骨形成促進(jìn)劑(如甲狀旁腺激素)和骨吸收抑制劑(如雙膦酸鹽、雌激素類等)，由于其作用機(jī)制不同，兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果是否較單獨(dú)應(yīng)用更好，以及如何聯(lián)合應(yīng)用的效果最好，均尚無定論。對于骨吸收抑制劑，相關(guān)研究表明阿侖膦酸鈉和雌激素對骨密度均有良好的影響，兩者聯(lián)合使用較單獨(dú)使用能更顯著地增加骨密度，且患者的耐受性良好[21-23]。以上研究結(jié)果均表明，激素替代治療聯(lián)合阿侖膦酸鈉在增加腰椎骨密度方面具有協(xié)同作用。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，激素替代治療聯(lián)合阿侖膦酸鈉能增加腰椎、髖部的骨密度，但其效果與單純激素替代治療無明顯差異[24-26]。而對于骨形成促進(jìn)劑與骨吸收抑制劑之間的聯(lián)合使用效果，有研究顯示，單獨(dú)使用甲狀旁腺激素/特立帕肽對骨密度和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(如堿性膦酸酶、Ⅰ-CTP等)的改善作用優(yōu)于與阿侖膦酸鈉聯(lián)合使用，表明阿侖膦酸鈉可能削弱甚至抑制了甲狀旁腺激素激動(dòng)劑特立帕肽的促骨形成作用[26-27]。以上研究表明，抗骨質(zhì)疏松癥藥物之間的聯(lián)合治療并不一定較單一治療療效好，還可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

根據(jù)2020年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)制定的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥藥物治療指南[28]，雙膦酸鹽類藥物仍為治療PMOP患者的首選藥物，而阿法骨化醇能調(diào)節(jié)人體鈣、磷的平衡，增加人體對鈣和磷的吸收，有效地改善鈣的初始攝入量，因而可以有效改善骨質(zhì)疏松癥。但對于抗骨質(zhì)疏松癥藥物的使用劑量，有研究表明，采用低劑量阿侖膦酸鈉治療PMOP，在提升骨密度方面的效果與常規(guī)用藥無明顯差異，但低劑量用藥具有劑量小、用藥簡單、患者依從性高、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，值得推薦[29-30]。李頌兵等[31]的研究表明，與低劑量比較，高劑量骨化三醇治療PMOP患者療效更好。因此對于藥物的使用劑量，臨床醫(yī)生還需結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行選擇。有相關(guān)研究表明，阿侖膦酸鈉與阿法骨化醇聯(lián)合治療PMOP患者，不僅能有效地改善患者的骨密度，還能有效地改善患者的握力[32-33]。因此，為進(jìn)一步探討阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇對PMOP患者的治療效果及安全性，本研究系統(tǒng)評價(jià)了二者聯(lián)合應(yīng)用對PMOP患者的臨床療效、骨密度及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響，并分析不良反應(yīng)發(fā)生情況，旨在為臨床醫(yī)生的合理用藥提供參考依據(jù)。本研究共納入14篇RCT，結(jié)果表明，相比于單純阿侖膦酸鈉或單純阿法骨化醇或基礎(chǔ)治療，采用阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療PMOP患者，能提高患者的臨床療效和血清骨鈣素水平，改善患者的骨密度，降低患者的血清BALP和Ⅰ-CTP水平(均P<0.05)，但兩種治療方法的不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療PMOP具有很好的臨床療效，且安全性高。

綜上所述，阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療PMOP具有很好的臨床療效，由于鈣劑和阿侖膦酸鈉具有協(xié)調(diào)作用，故可適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑。需要注意的是，低劑量與常規(guī)劑量阿侖膦酸鈉的療效并無明顯差異，但由于低劑量用藥的劑量小、簡單、患者依從性高、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，故可以優(yōu)先考慮；而與低劑量阿法骨化醇相比，高劑量阿法骨化醇的療效更好。由于抗骨質(zhì)疏松癥藥物之間的作用機(jī)制不同，在聯(lián)合應(yīng)用時(shí)還需充分考慮藥物的相互作用、不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)條件。本研究也存在一定的局限性，例如，分析骨密度和BALP的文獻(xiàn)存在較高的異質(zhì)性，可能存在一定的抽樣誤差；分析Ⅰ-CTP、骨鈣素的文獻(xiàn)納入的樣本量小，可能對分析結(jié)果有一定的影響；另外，本研究所納入的文獻(xiàn)中，高質(zhì)量文獻(xiàn)偏少，多以低質(zhì)量文獻(xiàn)為主，且大部分文獻(xiàn)均未采用盲法。因此，今后還有待深入研究以驗(yàn)證所得的結(jié)論。