柯莎，方云，張偉偉，寇海明，都孟儀，李維

白血病在導(dǎo)致兒童及35歲以下成年人死亡的惡性腫瘤中排首位，盡管診治技術(shù)不斷提高，但以化療和造血干細胞移植為主的治療方案對復(fù)發(fā)難治性急性白血病效果仍不佳，在B淋巴細胞白血病患者中，約65%的成年人和20%的兒童疾病復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)難治的患者預(yù)后差，生存期明顯縮短[1]。隨著嵌合抗原受體T細胞(Chimeric Antigen Receptor T cell，CAR-T)技術(shù)的成熟，顯著改善了血液腫瘤治療的困境[2]。CAR-T療法是通過對來源于患者自身的T細胞進行基因修飾后得到CAR-T，然后在體外培養(yǎng)、增殖，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，特異性識別并殺滅腫瘤細胞的一種新型免疫細胞靶向療法[3]。CAR-T療法作為一項新型治療技術(shù)，較以往治療風(fēng)險更高、并發(fā)癥相對更多，臨床應(yīng)用中并發(fā)癥護理問題十分突出。我院自2015年開展CAR-T治療，在護理過程中發(fā)現(xiàn)，除指南中常見的細胞因子釋放綜合征、CAR-T細胞相關(guān)性腦病綜合征、感染等并發(fā)癥外[4-5]，還常伴隨出凝血異常表現(xiàn)，甚至威脅患者生命，亟需引起重視?，F(xiàn)將出凝血功能障礙的護理總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 2015年12月至2021年3月我科對85例復(fù)發(fā)/難治B淋巴細胞白血病患者采用CAR-T治療，男53例，女32例；年齡14～65(32.2±10.1)歲。其中12例伴費城染色體陽性，15例為造血干細胞移植后復(fù)發(fā)。所有患者經(jīng)過嚴格篩選，簽署知情同意書并通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)接受CAR-T治療。

1.2治療方法 采集患者自體或同種異體外周血單個核細胞，經(jīng)實驗室分離、轉(zhuǎn)染修飾、擴增等步驟，1～2周完成CAR-T制備。所有患者在回輸前接受相同的淋巴耗竭方案：環(huán)磷酰胺250 mg/m2，氟達拉濱 25 mg/m2，d5～d3。21例患者回輸劑量為2×106/kg，64例患者回輸劑量為4×106/kg?；剌敽蟮?、14、28天流式細胞術(shù)檢測骨髓中白血病細胞百分比確定殘留病灶，評估CAR-T療效。細胞回輸后第3天開始隔日檢測凝血功能，對WHO出血評分分級(0=無出血，1=有出血點，2=輕度失血，3=重度失血，4=影響生命體征的大量失血)>1分的患者每日檢測凝血功能直至恢復(fù)正常。

1.3結(jié)果 75例患者在CAR-T回輸后第28天達到完全緩解。治療過程中，80例發(fā)生細胞因子釋放綜合征，其中51例為輕度(≤2級)，29例為重度(≥3級)。42例實驗室檢測出凝血指標(biāo)異常，中位時間為3～10 d，出凝血指標(biāo)異?；颊呔皶r給予評估預(yù)防、出血護理、藥物治療及宣教。在密切監(jiān)測中，12例患者未出現(xiàn)WHO出血評分>1分的出血征象，30例出現(xiàn)>1分出血征象，中位時間為5～14 d，晚于實驗室指標(biāo)出現(xiàn)異常時間。42例患者的出血表現(xiàn)為：軀干或四肢瘀斑28例，口腔黏膜/牙齦出血15例，球結(jié)膜出血12例，鼻黏膜出血10例，血尿5例，血便4例，顱內(nèi)出血2例。給予血小板輸注38例，紅細胞輸注25例，新鮮血漿輸注21例，冷沉淀輸注16例，纖維蛋白原輸注11例，升血小板藥物40例，止血藥物42例。40例患者出凝血功能障礙在CAR-T治療后28 d內(nèi)恢復(fù)正常，2例重度凝血功能障礙持續(xù)到出院前。

2 護理

2.1出血評估及預(yù)防 CAR-T回輸體內(nèi)后識別抗原陽性的靶細胞過程中導(dǎo)致T細胞大量活化、增殖及殺傷靶細胞，釋放大量細胞因子，可引起寒戰(zhàn)、頭痛、惡心、發(fā)熱等一系列臨床癥狀，同時IL-6等細胞因子可直接損傷血管內(nèi)皮、肝臟等器官，導(dǎo)致機體血栓與止血失衡，從而引起出凝血功能障礙，出現(xiàn)皮膚黏膜及臟器出血風(fēng)險[6-8]。在護理實踐中發(fā)現(xiàn)，本組29例并發(fā)重度細胞因子釋放綜合征患者均實驗室檢測出凝血指標(biāo)異常，而51例輕度患者僅16例(31.4%)出現(xiàn)出凝血指標(biāo)異常，提示出凝血功能障礙與細胞因子釋放綜合征分級有密切聯(lián)系，出凝血護理需結(jié)合細胞因子釋放綜合征評估同時進行。CAR-T回輸?shù)?天開始密切監(jiān)測出凝血指標(biāo)，同時每日進行出血評分，發(fā)現(xiàn)異常及時向醫(yī)生匯報。對重度細胞因子釋放綜合征患者，每班進行出血評分，并在護理記錄單記錄，嚴格交接班，包括出血評分、出血部位及出凝血指標(biāo)，并落實醫(yī)生次日是否開具出凝血檢查項目。出凝血護理中需注意個體化原則，CAR-T回輸前采用環(huán)磷酰胺預(yù)處理?？梢鸪鲅园螂籽譡9]。本組3例患者出現(xiàn)回輸時血尿癥狀，給予補液及指導(dǎo)多飲水好轉(zhuǎn)。對出血評分>2分的患者，增加護理巡視頻次，確保病室環(huán)境安全，有防止磕碰或摔倒的安全措施，每班落實跌倒風(fēng)險管理；提醒患者避免使用尖銳物品，禁止使用牙線或牙簽，使用軟毛牙刷，對發(fā)生口腔潰瘍的患者遵醫(yī)囑配制漱口水，提醒患者家屬勿提供含乙醇成分的漱口水，防止患者口腔出血；血小板較低時，患者進軟食，避免理化刺激引起消化道出血；用力排便會導(dǎo)致潛在的顱內(nèi)壓增高引起顱內(nèi)出血，出凝血指標(biāo)異常的便秘患者給予甘油灌腸劑；吸氧患者給予液體石蠟濕潤鼻腔，增加空氣濕度以預(yù)防鼻黏膜出血，病房濕度保持在50%～60%；盡量避免侵入性操作，若不可避免，各種穿刺后增加按壓止血時間(15 min以上)。觀察受壓部位皮膚及黏膜情況；每日評估中心靜脈導(dǎo)管穿刺部位有無滲血、血腫等問題。細胞因子釋放綜合征發(fā)生后，患者基礎(chǔ)情況會進一步變差，本組1例患者因低血壓導(dǎo)致跌倒引起致命性顱內(nèi)出血；3例60歲以上患者持續(xù)血液毒性時間長達28 d以上；1例出院前出現(xiàn)消化道出血，因此住院后期也需做好出凝血護理管理。

2.2出血護理 每日晨間護理仔細查體，并與患者溝通有無皮膚黏膜淤斑、牙齦出血等異常反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)出血征象及時匯報醫(yī)生并處理，做到醫(yī)護患協(xié)同管理及個性化護理。皮膚黏膜出血時，給予加壓止血；肢體皮膚或深層組織出血給予抬高肢體，以減少出血；深層組織血腫給予局部壓迫方法促進止血，必要時給予冰敷，冰敷時應(yīng)防止凍傷；口腔及鼻腔出血，局部使用1∶1 000腎上腺素棉球；后鼻腔出血必要時給予鼻腔填塞，根據(jù)患者情況坐位、半臥或側(cè)臥位；血尿、血便立即行隱血試驗，鑒別出血部位。本組8例出現(xiàn)血尿及血便，均予3種止血藥物泵入，每班嚴格交接藥物輸注劑量、開始及結(jié)束時間、輸注速度，密切觀察患者出血變化情況，及時匯報醫(yī)生調(diào)整止血泵；眼及顱內(nèi)出血危險性更高，加強巡查力度，嚴密監(jiān)測生命體征及意識，必要時準(zhǔn)備好各種搶救物品及藥品。此外還需注意出血部位清潔，以預(yù)防感染。本組3例移植后復(fù)發(fā)患者CAR-T后黏膜部位滲血嚴重，每日做好口腔、肛門等部位的清潔護理，患者癥狀均及時得到控制。

2.3出凝血異常藥物治療注意事項 由于出凝血障礙與細胞因子釋放綜合征密切相關(guān)，針對出凝血障礙治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)還是控制細胞因子釋放綜合征[10]。在應(yīng)用托珠單抗和/或激素后，患者異常實驗室凝血指標(biāo)及出血癥狀可得到顯著改善。本組57例使用托珠單抗和/或激素，14 d后24例患者出凝血指標(biāo)得到糾正。使用托珠單抗時注意輸注時間維持1 h以上，觀察頭痛、頭暈等不良反應(yīng)。針對CAR-T相關(guān)性腦病綜合征首選類固醇激素，注意在輸血、發(fā)熱對癥處理過程中，激素的規(guī)范使用，避免影響CAR-T療效，同時警惕高劑量激素引起消化道潰瘍甚至出血。對出血評分>1分，伴有活化部分凝血活酶時間和凝血酶原時間延長、血小板和纖維蛋白原水平降低、D二聚體和纖維蛋白原降解物水平增高患者，積極予以血液制品輸注，本組共111例次進行了輸血干預(yù)。輸注血液制品時嚴格遵守輸血規(guī)程，避免由于輸血反應(yīng)加重細胞因子釋放綜合征。凍干人纖維蛋白原能快速提升纖維蛋白原水平，對出血患者療效顯著，配藥時切忌劇烈振搖以免蛋白變性，同時采用帶有濾網(wǎng)裝置進行輸注，滴注速度以60 gtt/min左右為宜。IL-11、重組促血小板生成素等升血小板藥物皮下注射時，注意更換部位，增加按壓時間，避免引起血腫；對口腔、皮膚創(chuàng)面等出血局部外用云南白藥、黃柏等中藥可取得較好止血效果。

2.4健康教育 CAR-T治療為個體化療法，充分向患者及其家屬告知可能發(fā)生的不良反應(yīng)。當(dāng)患者發(fā)生出血時，往往會更加緊張不安，每日進行心理評估。健康教育過程中，設(shè)置飲食、活動、癥狀觀察、出血指導(dǎo)、藥物指導(dǎo)五大類出凝血健康教育內(nèi)容，責(zé)任護士循環(huán)指導(dǎo)相關(guān)內(nèi)容，增加患者的熟悉程度。本中心每月組織健康教育大講堂，采用線上加線下模式及微信公眾號進行相關(guān)內(nèi)容推送，有效促進護患協(xié)同管理。

3 小結(jié)

出凝血功能障礙是CAR-T治療嚴重并發(fā)癥之一。臨床護理過程中需主動識別不良反應(yīng)，通過觀察實驗室指標(biāo)及評估做到出凝血并發(fā)癥早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早處理，從而提高CAR-T治療成功率。