曹璐暢 李杰 吳靜遠(yuǎn) 許博文 張瀟瀟

化療誘導(dǎo)的外周神經(jīng)毒性，即藥物誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)是化療常見(jiàn)的一種進(jìn)行性、持久性且目前治療效果欠理想的不良反應(yīng)，呈劑量限制性，發(fā)生率僅次于血液毒性，多見(jiàn)于鉑類、紫杉烷類、埃博霉素、長(zhǎng)春花生物堿、硼替佐米、沙利度胺等。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，但以感覺(jué)神經(jīng)病變?yōu)橹?，可?jiàn)感覺(jué)異常、弱化或缺失，麻木、針刺感、灼燒感、疼痛及運(yùn)動(dòng)異常等癥狀[1]。目前CIPN的發(fā)病機(jī)理尚未完全了解，其預(yù)防和治療策略仍是醫(yī)學(xué)上亟待解決的問(wèn)題。CIPN據(jù)其臨床癥狀與發(fā)病特點(diǎn)，歸屬中醫(yī)“痹證”“血痹”“不仁”等范疇，中醫(yī)藥在降低CIPN發(fā)生率、減輕外周神經(jīng)毒性、改善臨床癥狀等方面優(yōu)勢(shì)顯著。

CIPN與《黃帝內(nèi)經(jīng)》所載痹病外邪侵襲、經(jīng)脈痹阻、氣滯血瘀、著而內(nèi)舍病機(jī)相比類，且在發(fā)病特點(diǎn)、微觀病理方面與臟腑風(fēng)濕相似，符合當(dāng)代臨床認(rèn)識(shí)，故試論臟腑風(fēng)濕學(xué)說(shuō)在CIPN臨證中的應(yīng)用，以望豐富CIPN的臨證論治思路，為中醫(yī)藥改善化療后周圍神經(jīng)毒性奠定理論基礎(chǔ)。

1 CIPN的發(fā)病特點(diǎn)符合臟腑風(fēng)濕論

1.1 外邪侵襲的發(fā)病方式

CIPN患者臨床常見(jiàn)四肢末端麻木感、針刺樣疼痛，此因外來(lái)之風(fēng)、寒、濕、毒侵脾擾心所致。患者素感風(fēng)邪，又加化療之寒、濕、毒邪入體，傷心血脈、礙脾氣機(jī)，寒濕瘀阻，陰邪傷陽(yáng)，阻礙陽(yáng)氣升發(fā)，肢體失煦為麻木刺痛；或風(fēng)邪挾外之寒濕毒、內(nèi)之寒濕瘀邪走竄，風(fēng)寒濕瘀毒五邪溜居，四體失濡失暢而發(fā)為麻木刺痛。CIPN患者陽(yáng)氣虧虛，加之風(fēng)、寒、濕等外邪侵襲而罹病，與臟腑風(fēng)濕正虛感受外來(lái)邪氣而發(fā)病的特點(diǎn)相符合。

1.2 伏氣潛藏的臨床表現(xiàn)

外來(lái)之風(fēng)、寒、濕、毒經(jīng)血脈內(nèi)入臟腑，量微之時(shí)，正氣尚可抗衡，邪氣化為伏氣潛藏。后數(shù)侵而襲，損傷陽(yáng)氣，陽(yáng)虛血澀，加之寒濕毒邪困阻氣機(jī)，日久生瘀，風(fēng)寒濕毒瘀混雜，邪漸盛正愈衰則發(fā)病。胡峰明等[2]研究表明，神經(jīng)毒性發(fā)生率隨化療次數(shù)增多而逐漸增加，結(jié)果具有顯著性差異(P<0.01)，且不同藥物蓄積量的神經(jīng)毒性發(fā)生率有明顯差異(P<0.01)，低、中、高劑量發(fā)生率呈增長(zhǎng)勢(shì)，可見(jiàn)化療次數(shù)越多、蓄積量越大，CIPN發(fā)生率越高。根據(jù)取象比類，藥物蓄積量、化療次數(shù)和發(fā)病的正相關(guān)性與伏氣潛藏特點(diǎn)相合。在化療初期，藥物蓄積量少，或不表現(xiàn)臨床癥狀，但邪氣潛移，暗耗元?dú)猓盍锵?，后邪盛發(fā)病，正邪膠結(jié)，邪氣纏綿難以根除，故CIPN大多不可逆[3]。

CIPN的臨床癥狀在化療初期即可出現(xiàn)，并可隨該次化療結(jié)束而逐漸消失。但化療為周期性治療，隨著化療次數(shù)的增加，患者屢感外邪，伏氣與外邪相引，癥狀也可長(zhǎng)期存在，難以逆轉(zhuǎn)。此與臟腑風(fēng)濕內(nèi)伏邪氣與外來(lái)邪氣相引而反復(fù)發(fā)作或與伏留邪氣與內(nèi)在病理產(chǎn)物相夾而纏綿難愈的發(fā)病特點(diǎn)相吻合，伏邪難祛，內(nèi)積難解，日久而成頑疾。

2 CIPN的微觀病理符合臟腑風(fēng)濕表現(xiàn)

CIPN患者臨證常表現(xiàn)為四末麻木、刺痛，遇冷加重，甚或出現(xiàn)肌力下降、肌肉萎縮，舌質(zhì)色黯，脈沉細(xì)弦或澀。研究發(fā)現(xiàn)，鉑類藥物引起的CIPN是由鉑加合物在背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中積累所引起的[4]。其中奧沙利鉑在背根神經(jīng)節(jié)積聚，引起自由基清除能力下降，導(dǎo)致自由基堆積[5]，且顯著增加超氧陰離子的產(chǎn)生并誘導(dǎo)坐骨神經(jīng)和脊髓中脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)和DNA氧化[6]，細(xì)胞內(nèi)高水平的活性氧反過(guò)來(lái)導(dǎo)致酶、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的破壞[7]，并誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)軸突中鈉通道失活的可逆性減慢。順鉑和奧沙利鉑還可在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中產(chǎn)生MAPK相關(guān)凋亡[8]，從而誘發(fā)產(chǎn)生周圍神經(jīng)毒性。長(zhǎng)春新堿可誘導(dǎo)大型髓鞘軸突細(xì)胞骨架的超微結(jié)構(gòu)變化以及背側(cè)感覺(jué)神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中神經(jīng)絲的堆積[9]。化療誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化及白介素-1β、白介素-6和腫瘤壞死因子-α等促炎性細(xì)胞因子的釋放和升高是CIPN神經(jīng)性疼痛的常見(jiàn)機(jī)制[10-12]。

基于中醫(yī)微觀辨證對(duì)CIPN的病理改變進(jìn)行認(rèn)識(shí)，鈉通道失活的可逆性減慢為機(jī)體代謝減退，與陽(yáng)虛的病理現(xiàn)象相符[13]。藥物及其化合物、自由基等在神經(jīng)元、神經(jīng)節(jié)中累積，有形當(dāng)屬實(shí)邪，病性遷延、纏綿、難解；癥狀遇冷加重，與寒濕瘀毒致病特點(diǎn)相近，且與伏邪形成過(guò)程相比類。神經(jīng)元中MAPK相關(guān)凋亡、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化及白介素-1β、白介素-6和腫瘤壞死因子-α等促炎性細(xì)胞因子的釋放和升高，酶、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的破壞等，具有“生、動(dòng)”特性，與伏邪潛藏日久、郁而化熱的病機(jī)相仿。故CIPN的病理變化亦符合臟腑風(fēng)濕正氣虧虛、伏邪內(nèi)留的微觀表現(xiàn)。

3 名家學(xué)術(shù)觀點(diǎn)及臨床經(jīng)驗(yàn)支持“臟腑風(fēng)濕”與CIPN相關(guān)

徐芃芃[14]對(duì)50例CIPN患者進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)分類與判定，結(jié)果顯示CIPN患者體質(zhì)分布以陽(yáng)虛質(zhì)為主，與藥物累積量呈正相關(guān)(P<0.05)，且陽(yáng)虛質(zhì)患者臨床癥狀出現(xiàn)較晚，程度最重。張培宇根據(jù)臨證經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為化療早期營(yíng)衛(wèi)俱虛，風(fēng)寒外邪入里塞絡(luò)，痰瘀隨之而生，風(fēng)寒濕痰瘀阻滯絡(luò)脈而見(jiàn)CIPN癥狀，風(fēng)寒濕瘀稽留日久而成痹證，即外邪侵襲、內(nèi)外邪氣相兼發(fā)病[15]。楊曉燕[16]總結(jié)各醫(yī)家觀點(diǎn)，認(rèn)為“虛”“瘀”“風(fēng)寒”“濕”“毒”為CIPN的主要病因病機(jī)。仝小林等[17]認(rèn)為疾病免疫復(fù)合物的形成與伏邪致病過(guò)程類似，可將其視為伏邪，而CIPN神經(jīng)節(jié)中自由基堆積、神經(jīng)元中神經(jīng)絲堆積及軸突細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化等微觀改變與免疫復(fù)合物形成過(guò)程相似，故可等同為伏邪。

張培宇臨床辨治CIPN注重祛除內(nèi)外邪氣，以溫陽(yáng)通絡(luò)、補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)除濕為主，療效肯定[15]。姜毅治療CIPN從陽(yáng)虛血瘀著手，治療采用溫陽(yáng)活血通絡(luò)法，可改善患者臨床癥狀，降低周圍神經(jīng)毒性分級(jí)[18]。李元青等[19]對(duì)56例CIPN患者行黃芪桂枝五物湯合身痛逐瘀湯加減干預(yù)1個(gè)月，結(jié)果與安慰劑對(duì)照組相比，干預(yù)組周圍神經(jīng)毒性分級(jí)較對(duì)照組提高(P<0.05)，EORTC QLQ-C30疲乏評(píng)分明顯下降(P<0.01)，提示溫陽(yáng)化瘀、祛風(fēng)除濕法可改善CIPN癥狀，降低神經(jīng)毒性分級(jí)。丁蓉等[20]將48例接受奧沙利鉑化療的患者隨機(jī)分為單純化療的對(duì)照組與化療聯(lián)合當(dāng)歸四逆湯口服的治療組，結(jié)果顯示治療組可改善中醫(yī)證候總有效率，降低周圍神經(jīng)毒性(P均<0.05)，表明益氣養(yǎng)血、散寒通脈法可減輕CIPN發(fā)生程度。

當(dāng)代各醫(yī)家對(duì)CIPN的臨證經(jīng)驗(yàn)及認(rèn)識(shí)重在風(fēng)寒濕瘀毒虛，正虛外邪入體，阻礙氣機(jī)則內(nèi)外邪相膠加，日久成痹，且微觀病理變化具有伏邪特性。臨床采用溫陽(yáng)、活血、祛風(fēng)、除濕等治法可收獲一定療效，在臨床證據(jù)方面亦論證了臟腑風(fēng)濕與CIPN的相關(guān)性。

4 從“臟腑風(fēng)濕”探討CIPN病機(jī)

臟腑風(fēng)濕以“正虛外感風(fēng)寒濕邪，邪氣遺留，伏而后發(fā)或再感而發(fā)”為病機(jī)特點(diǎn)，對(duì)符合此發(fā)病機(jī)制的疾病具有一定廣適性，仝小林院士指出以臟腑風(fēng)濕理論為基礎(chǔ)論治部分源于外感的疑難雜癥多可收獲效驗(yàn)[17]。CIPN受外來(lái)化療寒濕毒邪侵害，以陽(yáng)氣虧虛為本，風(fēng)寒濕毒浸淫為標(biāo)，伏氣潛藏為要，與臟腑風(fēng)濕病機(jī)相合。

4.1 CIPN與“四體風(fēng)濕”的關(guān)系

臟腑風(fēng)濕作為一種病機(jī)學(xué)說(shuō)，可應(yīng)用于多種疾病。根據(jù)發(fā)病部位的不同故病名有所差異，如發(fā)于中焦脾胃的“脾胃系風(fēng)濕病”，發(fā)于下焦的“胞宮風(fēng)濕病”等。CIPN患者痹氣留滯臟腑，氣血郁阻不濡四末，且邪氣伏潛，日久痹氣從臟腑外發(fā)五體，邪氣由里達(dá)外，溜居四末而見(jiàn)四肢麻冷等癥，病本在臟腑，病末在四肢，故應(yīng)屬“臟腑風(fēng)濕”下“四體風(fēng)濕病”范疇[21]。

4.2 “四體風(fēng)濕”理論下CIPN的病機(jī)分析

4.2.1 陽(yáng)氣虛郁為罹病根源 CIPN患者臨床常見(jiàn)四肢末端麻木、寒冷、甚或疼痛，并有遇冷加重、得溫緩解的特點(diǎn)[22]，《醫(yī)門法律》載“偏枯不仁，要皆陽(yáng)氣虛餒，不能充灌所致”，指出不仁之癥病源為陽(yáng)虛，而陽(yáng)虛之由包括陽(yáng)氣虧虛的“真”陽(yáng)虛與陽(yáng)氣郁滯所致的“假”陽(yáng)虛?！峨s病源流犀燭》言“麻，氣虛是本……陽(yáng)氣虛敗，不能運(yùn)動(dòng)”，且研究發(fā)現(xiàn)大多腫瘤患者早期常見(jiàn)脾腎陽(yáng)虛、氣血兩虛等[23]證，故陽(yáng)虛內(nèi)損、四體失煦為發(fā)病之一源；《靈樞·刺節(jié)真邪》謂“衛(wèi)氣不行，則為不仁”，化療損困內(nèi)陽(yáng)，風(fēng)寒濕毒滯塞氣機(jī)，陽(yáng)郁不達(dá)，外見(jiàn)麻木，如《四圣心源》論“陽(yáng)虧土濕，中氣不能四達(dá)……則生麻木”。王悅[24]研究發(fā)現(xiàn)CIPN與患者焦慮抑郁呈中度正相關(guān)，而焦慮抑郁的病機(jī)重在陽(yáng)虛氣郁[25]，故陽(yáng)郁不達(dá)、四體失養(yǎng)為發(fā)病之二源。臨床CIPN陽(yáng)虛與陽(yáng)郁常常并見(jiàn)，陽(yáng)氣既虛且郁，虛為本，郁為標(biāo)，痹氣陰毒內(nèi)伏，陰陽(yáng)失和，故CIPN以陽(yáng)氣虛郁為患病的根本。

4.2.2 四淫襲虛為致病關(guān)鍵因素 《素問(wèn)·風(fēng)論篇》：“風(fēng)氣與太陽(yáng)俱入，行諸脈俞，散于分肉之間，與衛(wèi)氣相干，其道不利……衛(wèi)氣有所凝而不行，故其肉有不仁也?！闭龤馓擆H、衛(wèi)陽(yáng)失固則風(fēng)邪易至，風(fēng)擾四肢則有不仁?！端貑?wèn)·風(fēng)論篇》謂“脾風(fēng)之狀，多汗惡風(fēng)，身體怠惰，四肢不欲動(dòng)”，研究發(fā)現(xiàn)：CIPN患者除四肢末端麻木、疼痛外，常伴有疲倦、乏力、惡風(fēng)、汗出等全身癥狀，與脾風(fēng)癥狀相合[26]，且臨床應(yīng)用散寒祛風(fēng)藥物可降低CIPN發(fā)生率，縮短周圍神經(jīng)毒性發(fā)生時(shí)間[27]。

CIPN患者以數(shù)犯虛風(fēng)之體接受化學(xué)藥物治療，在藥毒消減癌腫的同時(shí)，外來(lái)寒濕之氣直中三陰，折損陽(yáng)氣，并阻遏陽(yáng)氣疏達(dá)，寒、濕、毒邪日久淫溢，外聚四末，脈絡(luò)瘀阻而為麻木、疼痛。CIPN患者素感風(fēng)邪，加之寒濕藥毒襲虛，風(fēng)寒濕毒四淫相加，稽留體內(nèi)，痹阻氣機(jī)，日久流竄而外散，是臟腑風(fēng)濕致病的關(guān)鍵病因。

4.2.3 伏氣潛蓄為發(fā)病重要過(guò)程 《靈樞·賊風(fēng)》曰“不離屏蔽，不出室穴之中，卒然病者……此皆嘗有所傷于濕氣，藏于血脈之中，分肉之間，久留而不去……血?dú)饽Y(jié)，與故邪相襲，則為寒痹”，若疾病假愈遺根，病氣伏藏，適逢邪引或正虛則可復(fù)發(fā)。CIPN受風(fēng)、寒、濕、毒外邪侵襲，著而不去，化為痹氣潛藏于臟腑、血脈、分肉之間，重感化療之寒、濕、毒邪，或伏留的水濕、痰飲、瘀血、濁毒等病理產(chǎn)物暗耗正氣，待正邪平衡破壞之時(shí)則再次發(fā)病，此為臟腑風(fēng)濕發(fā)病的重要過(guò)程。

5 基于臟腑風(fēng)濕論證CIPN臨床辨治

針對(duì)CIPN陽(yáng)氣虛郁夾雜的病機(jī)特點(diǎn)，其臨證治法應(yīng)在固本清源、少火溫陽(yáng)的基礎(chǔ)上，注重“通陽(yáng)消陰、透痹和絡(luò)”，祛除伏阻的痹氣陰邪，暢通陽(yáng)氣運(yùn)行之機(jī)，邪去正自安。根據(jù)伏藏風(fēng)寒濕瘀毒邪氣的偏重不同，治法有宣風(fēng)和痹、溫陽(yáng)托痹、除濕達(dá)痹、活血通痹之別。

5.1 宣風(fēng)和痹

《諸病源候論》載“積聚者，由陰陽(yáng)不和，腑臟虛弱，受于風(fēng)邪，搏于腑臟之氣所為也”，龍之章指出“治病風(fēng)藥斷不可少”，風(fēng)邪作為百病之長(zhǎng)，不僅可致外感疾患，兼夾他邪伏竄臟腑經(jīng)絡(luò)，亦可發(fā)為積聚類不仁痹病。張培宇認(rèn)為CIPN患者早期感受外來(lái)風(fēng)寒，以風(fēng)邪為主，日久風(fēng)寒濕相摶，滯而成痹，臨證注重祛風(fēng)散邪[15]。賈志洋[28]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，息風(fēng)通絡(luò)是中醫(yī)藥防治CIPN的重要治法之一。史哲新教授臨床善用搜風(fēng)通絡(luò)法辨治周圍神經(jīng)病變，常以止痙散為底方靈活加減[29]。藥理研究證實(shí)多數(shù)風(fēng)藥具有抗腫瘤作用[30]，其中防風(fēng)所含色原酮對(duì)多種刺激引起的疼痛呈明顯抑制作用[31]，僵蠶中磷脂與鞘脂類化合物可能通過(guò)刺激神經(jīng)生長(zhǎng)因子合成以發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)作用[32]，對(duì)CIPN具有一定療效。

5.2 溫陽(yáng)托痹

《醫(yī)門法律》載“偏枯不仁，要皆陽(yáng)氣虛餒，不能充灌所致”，陽(yáng)虛失煦，陽(yáng)郁不達(dá)，氣血不濡四末則為不仁。王泳等[33]認(rèn)為CIPN為本虛標(biāo)實(shí)之證，陽(yáng)虛為本，痹阻為標(biāo)，臨證辨治常以黃芪桂枝五物湯加減以振奮固護(hù)陽(yáng)氣。張毅鵬[34]認(rèn)為陽(yáng)虛是腫瘤發(fā)生的內(nèi)在關(guān)鍵，化療后陽(yáng)氣更傷，臨床善用溫陽(yáng)散寒法，靈活選用陽(yáng)和湯加減治療，對(duì)CIPN具有預(yù)防與改善作用。黃兆勝等[35]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯可以提高小鼠痛閾值，具有抗炎鎮(zhèn)痛效果。此外，有藥理研究顯示黃芪多糖可以保護(hù)神經(jīng)[36]，干姜乙醇提物具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)[37]。

5.3 除濕達(dá)痹

《雜病源流犀燭·麻木源流》言“麻木，風(fēng)虛病亦兼寒濕痰血病也”，風(fēng)邪襲虛挾濕走竄，溜居絡(luò)脈，伏而內(nèi)結(jié)，氣血不通、不榮四末絡(luò)脈而為麻木。何健等[38]通過(guò)研究CIPN的中藥內(nèi)治組方規(guī)律，發(fā)現(xiàn)祛風(fēng)濕通絡(luò)是其重要的臨床治則之一。張金波[39]臨證以清熱化濕、養(yǎng)血活血通絡(luò)為法，采用柏川熏洗液外治CIPN療效肯定。藥理研究表示，桑枝總黃酮具有抗氧化活性，其作用機(jī)制側(cè)重于自由基的清除，并可抗炎、鎮(zhèn)痛[40-41]；薏苡仁提取物可以清除自由基，清除能力與濃度呈正相關(guān)，并有鎮(zhèn)痛、抗炎等作用[42]。

5.4 活血通痹

《素問(wèn)·痹論篇》載“榮衛(wèi)之行澀……皮膚不營(yíng)，故為不仁”，血行滯澀，不榮四末發(fā)為麻木刺痛。謝邦翔[43]認(rèn)為化療后耗氣傷陽(yáng)，血行不利，臨證多以益氣活血方化裁治療，對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)速度具有顯著改善作用。陳榮生等[44]認(rèn)為血脈瘀阻是CIPN的關(guān)鍵要素，臨床以養(yǎng)血活血通絡(luò)、益氣溫陽(yáng)為法，善用通脈活血湯加減治療，對(duì)CIPN具有預(yù)防與拮抗作用。藥理研究證實(shí)，姜黃所含姜黃素具有抗炎鎮(zhèn)痛效應(yīng)[45]，川芎所含川芎嗪可減少氧自由基含量，并能減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷[46]。

6 小結(jié)

基于臟腑風(fēng)濕學(xué)說(shuō)論治CIPN，以陽(yáng)氣虛郁、風(fēng)寒濕毒瘀邪氣伏潛為病機(jī)切入點(diǎn)，臨證注重通陽(yáng)消陰、透痹和絡(luò)，靈活選用宣風(fēng)和痹、溫陽(yáng)托痹、除濕達(dá)痹、活血通痹四法，動(dòng)態(tài)調(diào)整扶正祛邪力度，不僅有助于CIPN癥狀的緩解，且基于伏邪理論的辨治對(duì)防治腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移也有功用[47]，體現(xiàn)了“異病同治”之奧秘，該理論在未來(lái)有待于進(jìn)一步深入挖掘研究。