杜 菲，蔡立柏，高夢(mèng)雅

1.鄭州大學(xué)，河南 450000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy,ILAE)將難治性癲癇定義為合理選擇并正確使用至少兩種耐受性好的抗癲癇藥物后，病人未發(fā)作的持續(xù)時(shí)間沒有達(dá)到治療前最長(zhǎng)發(fā)作時(shí)間間隔的3 倍或者1 年（二者取其時(shí)間長(zhǎng)者）的疾病。癲癇發(fā)病率較高，流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)癲癇發(fā)病率為3.6%～7.0%，其中難治性癲癇占20%～30%[1]。癲癇可導(dǎo)致病人出現(xiàn)認(rèn)知障礙[2]，其發(fā)作的不可預(yù)測(cè)性、長(zhǎng)期需要服用藥物、受到社會(huì)偏見等給病人及其照顧者帶來了沉重的心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[3]。Poorshiri等[4]研究證實(shí)，生酮飲食（ketogenic diet,KD）可以有效減少難治性癲癇發(fā)作頻率，改善病人生活質(zhì)量?，F(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外生酮飲食相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行綜述，以期為生酮飲食方案的科學(xué)制訂和應(yīng)用提供參考。

1 生酮飲食的定義及內(nèi)容

1.1 生酮飲食的定義 生酮飲食是Wilder[5]于1921年提出，是由高脂肪、低糖類、適量蛋白質(zhì)組成，并添加滿足機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育和生理活動(dòng)的必需物質(zhì)，如無糖的多種維生素、鈣離子、葉酸等的特制比例飲食。目前已在全球70 多個(gè)國(guó)家開展應(yīng)用，我國(guó)也已逐漸采用生酮飲食療法治療難治性癲癇，作用是將人體主要產(chǎn)能形式從葡萄糖代謝轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生酮體的脂肪酸代謝。酮體的抗癲癇作用、神經(jīng)保護(hù)作用以及抗炎性介質(zhì)作用廣受關(guān)注[6]。

1.2 生酮飲食機(jī)制 盡管有較多關(guān)于生酮飲食抗癲癇作用機(jī)制的基礎(chǔ)研究，但其確切作用機(jī)制尚未完全明確，目前研究表明可能存在的機(jī)制如下：①在紅藻酸誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，生酮飲食可抑制海馬區(qū)西羅莫司作用位點(diǎn)哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的激活，哺乳動(dòng)物中的mTOR 作為一種蛋白激酶，主要作用是整合能量、營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)因子等信號(hào)調(diào)節(jié)大量細(xì)胞功能，mTOR 信號(hào)通路可能在導(dǎo)致癲癇和腫瘤形成方面起重要調(diào)節(jié)作用，生酮飲食通過抑制mTOR 通路起到抗癲癇作用[7]；②在生酮飲食治療過程中增加了脂肪攝入，而脂肪代謝分解產(chǎn)生大量酮體(丙酮、乙酰乙酸和β-羥丁酸)，這些酮體可影響鈉離子和鉀離子通道，引起神經(jīng)元的去極化和降低神經(jīng)元興奮性，從而起到抗癲癇作用[7]；③生酮飲食可通過激活阿糖腺苷A1 受體調(diào)節(jié)腺苷激酶，發(fā)揮抗癲癇作用[8]。

1.3 生酮飲食方案

1.3.1 經(jīng)典生酮飲食方案 經(jīng)典的酮癥飲食是在1921 年由Wilder[5]提出，是一種高脂肪和低百分比的蛋白質(zhì)和糖類配比飲食，常見比例為4∶1 或3∶1[9]，它是由長(zhǎng)鏈三酰甘油和足夠生長(zhǎng)需要的最少蛋白質(zhì)和嚴(yán)格控制量的糖類組成。是臨床治療小兒難治性癲癇最有效的方法之一。2007 年，巴西圣保羅的圣保羅大學(xué)兒童研究所(USP)對(duì)54 例難治性癲癇患兒進(jìn)行回顧性長(zhǎng)期隨訪研究，以評(píng)估生酮飲食的療效和耐受性，在持續(xù)生酮飲食達(dá)到2 年的29 例患兒中，62.1%的患兒癲癇發(fā)作控制在接受治療前的75%及以上，37.9%的患兒癲癇發(fā)作控制在接受治療前的50%～＜75%[10]。2009年，Neal 等[11]進(jìn)行第1 次隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以評(píng)估生酮飲食的療效，將145 例難治性癲癇兒童隨機(jī)分為兩組，一組立即接受生酮飲食(生酮飲食組)，另一組接受穩(wěn)定劑量的抗癲癇藥物(對(duì)照組)，3 個(gè)月后，生酮飲食組的癲癇發(fā)作率比對(duì)照組降低75%；此外，生酮飲食組中38%的兒童癲癇發(fā)作減少超過50%，7%的兒童癲癇發(fā)作率減少超過90%。表明生酮飲食對(duì)治療難治性癲癇有一定益處。

1.3.2 中鏈三酰甘油（medium-chain triglyceride,MCT）飲食方案 該方案由Huttenlocher 等[12]于1971 年提出，這種飲食依賴MCT 的熱量，可以使機(jī)體在相同能量下產(chǎn)生更多酮體，因此在飲食配比中允許添加更多糖類和蛋白質(zhì)。傳統(tǒng)的MCT 飲食提供機(jī)體60%的能量，但部分癲癇患兒在接受該治療后會(huì)產(chǎn)生一些胃腸道副作用，如嘔吐、腹瀉、胃痙攣等不良反應(yīng)[11]。為解決該問題，改良后的MCT 方案能量提供調(diào)整為30%的機(jī)體能量來自MCT，30%的能量來自長(zhǎng)鏈脂肪，但其產(chǎn)生的酮體會(huì)相應(yīng)減少。2019 年有研究者將MCT方案應(yīng)用于1 例患有超級(jí)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的19 歲女性病人，在接受治療28 d 后，該病人沒有任何明顯的癲癇活動(dòng)復(fù)發(fā)情況[13]，表明MCT 方案在治療難治性癲癇方面有一定的療效。

1.3.3 改良Atkins 方案(the modified Atkins diet，MAD) Atkins 飲食由美國(guó)Atkins 醫(yī)師發(fā)明，是一種采用高脂飲食的減肥方法。2003 年，約翰霍普金斯醫(yī)院的Kossoff 等[14]對(duì)飲食進(jìn)行改良，可無限期保持限制糖類的飲食“誘導(dǎo)期”，同時(shí)鼓勵(lì)在飲食中增加脂肪，而不像之前僅允許添加脂肪[15]。MAD 方案中的生酮比率為脂肪∶糖類和蛋白質(zhì)為1.0∶1.0～1.0∶1.5，但沒有強(qiáng)制性設(shè)定比例，設(shè)計(jì)MAD 方案的目的是為難治性癲癇病人提供更可口、限制性更低的飲食[16]。2013 年，Sharma 等[17]針對(duì)102 例難治性癲癇病人進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以觀察MAD 是否能改善、控制癲癇發(fā)作，3 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，MAD 飲食在控制癲癇發(fā)作方面比單獨(dú)持續(xù)使用抗癲癇藥物效果更明顯，飲食組的平均癲癇發(fā)作率低于對(duì)照組（P=0.003）。

1.3.4 低血糖生成指數(shù)飲食（low glycemic index treatment,LGIT） 該飲食方案由Pfeifer 等[18]于2005年應(yīng)用于癲癇治療,對(duì)比患兒治療前后的癲癇發(fā)作情況，結(jié)果顯示，50% 的患兒癲癇發(fā)作減少幅度超過90%。LGIT 允許每天自由化攝入糖類，但總量限制在每日40～60 g，且只食用低血糖指數(shù)食物。LGIT 飲食方案與傳統(tǒng)生酮飲食相比不需要精確的測(cè)量食物成分，且口感更好，可以在門診進(jìn)行，大大增加了可實(shí)施性[19]。2009 年，Muzykewicz 等[20]發(fā)表了一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)76 例接受LGIT 治療的難治性癲癇患兒進(jìn)行1年隨訪，結(jié)果顯示，66%的患兒癲癇發(fā)作減少50%及以上。與Lakshminarayanan 等[21]的研究結(jié)果相似，表明LGIT 在控制癲癇發(fā)作方面有效。

2 生酮飲食的療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)病人接受生酮飲食治療前后的病情變化及Engel 分級(jí)制定。①Ⅰ級(jí)：接受治療過程中病人沒有出現(xiàn)影響機(jī)體功能的癲癇發(fā)作；②Ⅱ級(jí)：在治療過程中病人僅出現(xiàn)少數(shù)影響機(jī)體功能的癲癇發(fā)作情況，其發(fā)作緩解率為90%～＜100%；③Ⅲ級(jí)：接受生酮飲食治療后病人的癲癇發(fā)作情況跟治療前相比有較為顯著的改善，發(fā)作緩解率為50%～＜90%；④Ⅳ級(jí)：在進(jìn)行生酮飲食治療前后病人癲癇發(fā)作情況沒有得到很好改善，發(fā)作緩解率＜50%。治療過程中達(dá)到了Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)即可說明該治療方法有效，Ⅳ級(jí)則說明沒有效果[22]。

3 生酮飲食對(duì)難治性癲癇的治療效果

3.1 降低癲癇發(fā)作頻率 自從生酮飲食療法開展以來，已有大量臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)其對(duì)控制癲癇發(fā)作具有有效性。大部分病人經(jīng)過生酮飲食治療后，起效時(shí)間為1 周到1 個(gè)月，少部分病人需要3 個(gè)月到半年。由于不同病人對(duì)于該治療方案的耐受性以及適應(yīng)性不同，最后產(chǎn)生的療效存在差異。Neal 等[23]對(duì)103 例難治性癲癇患兒開展了一項(xiàng)關(guān)于生酮飲食的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，3 個(gè)月后生酮飲食組基線癲癇發(fā)作率低于接受常規(guī)治療的對(duì)照組，減少了75%；Lambrechts 等[24]對(duì)48例癲癇患兒進(jìn)行為期4 個(gè)月的生酮飲食隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，生酮飲食組報(bào)告癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度評(píng)分下降病人為對(duì)照組的2 倍；Baby 等[25]對(duì)74 例南印度難治性癲癇患兒進(jìn)行生酮飲食的實(shí)用性研究，最后1 次接觸患兒后的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，59.4%的患兒報(bào)告癲癇發(fā)作率減少50%以上。蘇綺璇等[26-27]的研究結(jié)果與上述一致。王偉軍等[28]對(duì)不同種類的生酮飲食方案治療兒童難治性癲癇療效的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，MAD 方案在治療3 個(gè)月時(shí)臨床療效最佳，MCT 方案在治療12 個(gè)月時(shí)臨床療效最佳。12 個(gè)月以內(nèi)經(jīng)典生酮飲食方案治療兒童難治性癲癇平穩(wěn)起效，不良反應(yīng)低，綜合評(píng)估為最佳治療方案。雖然不同國(guó)家、不同人種的試驗(yàn)數(shù)據(jù)有所差異，但均表明生酮飲食在控制難治性癲癇發(fā)作頻率方面具有有效性。

3.2 提高病人生活質(zhì)量 癲癇發(fā)作具有不可控性，其對(duì)病人自身認(rèn)知、情緒、行為、睡眠等具有不利影響，生酮飲食對(duì)于提高難治性癲癇病人的生活質(zhì)量具有一定積極作用。徐文成等[29]對(duì)66 例難治性癲癇患兒進(jìn)行前瞻性病例對(duì)照研究，目的是了解生酮飲食對(duì)難治性癲癇患兒情緒和社會(huì)行為的影響，結(jié)果表明生酮飲食組患兒憂郁、焦慮、能力、注意力、依從性、模仿等方面與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明生酮飲食可改善病人情緒和社會(huì)行為。Ijff 等[30]開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，生酮飲食對(duì)難治性癲癇患兒和青少年認(rèn)知、行為存在積極影響。Hallb??k等[31]的研究證明，生酮飲食可改善難治性癲癇病人的睡眠質(zhì)量?？梢姡嬍吃谔岣甙d癇病人生活質(zhì)量方面具有有效性。

4 生酮飲食的不良反應(yīng)

生酮飲食與藥物治療以及手術(shù)治療相比，安全性較高，有效性較好。但在治療過程中也存在一些不良反應(yīng)。①高脂肪、低糖類的配比導(dǎo)致生酮飲食口感較差，容易使病人在服用前期出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)[32]和代謝性酸中毒[33]反應(yīng)，如惡心、嘔吐、便秘等，便秘形成原因主要是進(jìn)食的食物中粗纖維飲食較少，無法促進(jìn)腸道蠕動(dòng)。但這些情況多輕微。②高脂肪配比會(huì)使病人血脂升高，可能增加動(dòng)脈粥樣硬化、酸中毒、氮質(zhì)血癥、脂代謝紊亂[34]等疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。陳慧等[35]對(duì)行生酮飲食治療的47 例難治性癲癇患兒治療前后的血脂變化進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，低密度脂蛋白水平升高，動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值升高，提示動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，與Zamani 等[36]的研究結(jié)果相似。但該異常情況會(huì)在3～5年后自動(dòng)消失[37]。③生酮飲食會(huì)引起一些罕見不良反應(yīng)，如膽結(jié)石、低鈣血癥、低鎂血癥、心肌病、腎小管性酸中毒等[38]。

5 小結(jié)

隨著難治性癲癇病人數(shù)量逐年增多,人們對(duì)于生酮飲食治療也有了更高要求。目前，臨床上開展生酮飲食治療仍然有許多技術(shù)難題，如缺乏有生酮飲食管理經(jīng)驗(yàn)的營(yíng)養(yǎng)師，無法準(zhǔn)確為難治性癲癇病人提供和選擇食物以及決定添加生酮飲食的時(shí)機(jī)；對(duì)生酮飲食治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)缺乏系統(tǒng)監(jiān)測(cè)；缺乏針對(duì)治療難治性癲癇病人的最佳飲食方案；尚無有效方案提高病人對(duì)生酮飲食的耐受性等。目前，我國(guó)關(guān)于生酮飲食的研究仍處于探索階段，可結(jié)合國(guó)外研究經(jīng)驗(yàn)和結(jié)果制定并完善符合我國(guó)飲食習(xí)慣的治療方案，以促進(jìn)難治性癲癇病人行為、認(rèn)知等功能恢復(fù)，提高其生活質(zhì)量。