陳鳳華 于民 馬敬倉 劉景順 徐凌忠(通信作者)

274000菏澤市牡丹區(qū)衛(wèi)生健康綜合執(zhí)法大隊1，山東菏澤

274010菏澤市疾病預(yù)防控制中心2，山東菏澤

250014山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院3，山東濟南

為了解2020年9月某兒童接種百白破疫苗(DTaP)和麻腮風(fēng)聯(lián)合減毒活疫苗(MMR)以后發(fā)生腎病綜合征與其接種疫苗的關(guān)系，市級預(yù)防接種異常反應(yīng)(AEFI)調(diào)查診斷專家組對疫苗生產(chǎn)企業(yè)、接種方、受種方相關(guān)資料進行了綜合分析，并得出調(diào)查結(jié)論?，F(xiàn)將有關(guān)情況報告如下。

方法

收集生產(chǎn)企業(yè)、接種方、受種方相關(guān)資料；組成市級AEFI調(diào)查診斷專家組開展調(diào)查診斷，專家成員來自5個臨床和疾病預(yù)防機構(gòu)單位，共9名專家，包括腎臟病內(nèi)科、流行病學(xué)、兒科學(xué)等專業(yè)高級職稱人員，經(jīng)匯總分析、充分討論，得出調(diào)查診斷結(jié)論。

結(jié)果

患者，女，2019年3月16日11:00 出生。其母孕1 產(chǎn)1，順產(chǎn)?；颊叱錾w重3 600 g，外觀無畸形，出生阿氏評分10分。既往接種的疫苗包括3劑次乙肝疫苗、卡介苗、DTaP、MMR、A 群、乙腦疫苗，接種后進行觀察，無不良反應(yīng)報告。

本次疫苗接種情況：2020年9月18日10:00，接種方對該兒童開展身體健康體檢，無發(fā)熱、服用藥物、過敏史、腹瀉等病史，無其他疾病史。接種方醫(yī)生確認(rèn)患兒符合18 個月齡復(fù)種MMR、DTaP 程序，DTaP 為第4 次接種，MMR 為第2 次接種。10:30 時，接種人員分別給予DTaP、MMR 注射，觀察30 min。DTaP：武漢生物制品股份有限公司生產(chǎn)，批號為201905022-1，有效期至2021年5月1日。MMR：上海生物制品股份有限公司生產(chǎn)，批號為201911172，有效期至2021年5月4日。接種方有同批次DTaP 360支、同批次MMR 360支，截止到2020年12月29日開展個案調(diào)查時，已全部使用完畢。同時期全市無其他類似AEFI數(shù)據(jù)報告。

發(fā)病及治療情況：①第1 次住院，于2020年9月23日22:00以主訴“發(fā)熱3 d，水腫2 d”收入院治療。體格檢查體溫36.5℃，脈搏118次/min，呼吸23次/min，血壓104/74 mmHg，體重12.5 kg。一般情況可，全身無明顯水腫，咽部無明顯充血，扁桃體未見腫大，心肺聽診無異常。一般情況尚可，雙眼瞼水腫，結(jié)膜正常，鞏膜無黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。咽部黏膜充血。雙肺呼吸音粗糙，未聞及干濕啰音，無呼吸相延長，未聞及胸膜摩擦音；心無異常；腹部無異常，脊柱、四肢外觀無畸形，四肢活動自如，雙下肢凹陷性水腫，下肢肢端溫暖，毛細血管充盈時間正常，甲床無發(fā)紺、蒼白。神經(jīng)系統(tǒng)無異常。入院后予螺內(nèi)酯、氫氯噻嗪、多巴胺、頭孢唑肟、阿糖腺苷治療。2020年9月24日，尿常規(guī)加沉渣：白細胞(+)，尿蛋白(++++)，白細胞數(shù)量33.2 μL，白細胞(高倍視野)個數(shù)5.976/HPF；尿蛋白/尿肌酐11.38；尿組合3：尿液α1微球蛋白27.9 mg/L，尿液α2巨細胞蛋白＜2.3 mg/L，尿液轉(zhuǎn)鐵蛋白＞38.9 mg/L，尿免疫球蛋白G＞56.6 mg/L，尿微量白蛋白＞340 mg/L，尿液β2微球蛋白0.705 mg/L。2020年9月25日，尿常規(guī)加沉渣：白細胞(+)，尿蛋白(++++)，白細胞數(shù)量30.6 μL，白細胞(高倍視野)個數(shù)5.508/HPF，尿微量白蛋白＞340 mg/L；尿蛋白/尿肌酐9.63。2020年10月1日，尿常規(guī)加沉渣：尿蛋白(++++)，白細胞(高倍視野)6.3/HPF，尿蛋白/尿肌酐6.71；尿微量白蛋白＞340 mg/L；尿24 h 蛋白定量3 046.49 mg(245 mg/kg)；尿液愛迪氏計數(shù)：白細胞個數(shù)36 個/h，紅細胞個數(shù)18 個/h，內(nèi)生肌酐清除率164.51 mL/(min·1.73 m2)。尿液α1微球蛋白27.9 mg/L，尿液α2巨細胞蛋白＜2.3 mg/L，尿液轉(zhuǎn)鐵蛋白＞38.9 mg/L，尿免疫球蛋白G＞56.6 mg/L，尿液β2微球蛋白0.705 mg/L；血細胞分析：白細胞14.60×109/L，紅細胞4.57×1012/L，血紅蛋白126.00 g/L，血小板523×109/L，淋巴細胞比率33.60%，5.93×109/L，中性粒細胞比率59.40%；中性粒細胞計數(shù)8.67×109/L。血凝五項：纖維蛋白原6.74 g/L，D-二聚體測定1.28 mg/L，血沉99 mm/h，細胞形態(tài)：部分粒細胞顆粒粗大，降鈣素原：0.225 ng/L；免疫球蛋白G 1.02 g/L，免疫球蛋白E 634 IU/mL；肺炎支原體IgM 1.27 COI，余陰性。EB 病毒抗體：EB 病毒衣殼抗原IgM抗體26.3 U/mL，余陰性；EB病毒DNA陰性。腎科生化1；鈉129 mmoL/L，氯92.0 mmoL/L，鈣1.96 mmoL/L，磷2.19 mmoL/L，尿素12.1 mmoL/L，總蛋白37.4 g/L，白蛋白22.9 g/L，總膽固醇7.82 mmoL/L，甘油三酯3.97 mmoL/L；肝功、心肌酶未見異常；25 羥維生素D 測定：3.60 ng/L；T 淋巴細胞亞群；輔助性T 細胞38.24%，余正常；未存在乙肝、丙肝、梅毒螺旋體、HIV 感染。肺炎支原體、衣原體RNA 檢測、抗核抗體組合、抗中性粒細胞抗體組合均陰性。心臟超聲：心臟聲像圖未見明顯異常；腸管及腹腔淋巴結(jié)、闌尾超聲提示：腹腔積液少量。泌尿系超聲雙腎體積增大，雙腎腎實質(zhì)回聲增強，皮髓質(zhì)分界不清；肝膽胰脾腹膜后超聲：掃查未見明顯異常。胸片影像學(xué)診斷：雙肺紋理增多X線表現(xiàn)。糞便常規(guī)未見異常；眼科會診：查體欠合作，雙眼角膜透明，瞳孔區(qū)晶體透明，瞳孔圓，家長拒絕做眼底檢查。于2020年9月27日予足量糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解，同服鈣劑、骨化三醇、阿魏酸哌嗪、依那普利治療。于2020年10月5日復(fù)查尿24 h 蛋白定量2 351.25 mg，患兒水腫明顯緩解，尿蛋白減輕。出院診斷：a.原發(fā)腎病綜合征(單純型)；b.EB 病毒感染；c.上呼吸道感染。②第2次住院，于2020年10月12日10:00以主訴“發(fā)現(xiàn)水腫蛋白尿半月余”收入院。體格檢查體溫36.5℃，脈搏118 次/min，呼吸23 次/min，血壓104/74 mmHg，體重12.5 kg。一般情況可，全身無明顯浮腫，咽部無明顯充血，扁桃體未見腫大，心肺聽診無異常。2020年10月13日，尿沉渣定量+尿常規(guī)檢測：紅細胞(-)，蛋白(-)，pH 8.0；肺炎鏈球菌抗原快速檢測：陰性；尿液分析：紅細胞(-)，蛋白(-)，pH 7.5；腎小管功能：RB 蛋白0.10 mg/L，尿NAG 酶8.2 U/g*cr；尿C3、α2-M檢測：正常。2020年10:0014日，尿微量白蛋白1.15 mg/24 hr，尿蛋白定量0.19 g/24 h。2020年10月19日，尿沉渣定量+尿常規(guī)檢測：紅細胞(-)，蛋白(-)，pH 7.5；2020年10月21日，尿 生化：鉀14.1 mmoL/L， 鈉80 mmoL/L， 氯57 mmoL/L， 磷8.13 mmoL/L，尿素111.5 mmoL/L，肌酐1837.3 μmol/L；2020年10月22日，尿沉渣定量+尿常規(guī)檢測：紅細胞陰性(-)，蛋白陰性(-)，pH 8.0。巨細胞蛋白＜2.3 mg/L，尿液轉(zhuǎn)鐵蛋白＞38.9 mg/L，尿免疫球蛋白G＞56.6 mg/L，尿液β2微球蛋白0.705 mg/L。2020年10月23日，患兒尿蛋白轉(zhuǎn)陰，肝功能、血鉀正常，病情好轉(zhuǎn)出院。

調(diào)查診斷結(jié)論：2021年2月6日，經(jīng)市級AEFI調(diào)查診斷核查，確認(rèn)疫苗生產(chǎn)企業(yè)、接種方、受種方均無過錯；疫苗免疫機制為體液免疫應(yīng)答反應(yīng)，腎病綜合征為細胞免疫機制，兩者類型不相同；受種方兒童從疫苗接種與低蛋白質(zhì)血癥的時間短暫，臨床表現(xiàn)不符合接種疫苗導(dǎo)致身體損害的進程，依據(jù)山東省AEFI 有關(guān)處置規(guī)范，認(rèn)為該兒童腎病綜合征與其接種的DTaP、MMR無關(guān)，為偶合癥。

討論

根據(jù)2015-2018年全國疑似AEFI 監(jiān)測統(tǒng)計，DTaP AEFI 發(fā)生率在2.72/10 萬劑～3.56/10 萬劑，主要嚴(yán)重AEFI類型分別為過敏性皮疹、血管性水腫、無菌性膿腫、血小板減少性紫癜；而MMR AEFI發(fā)生率在3.31/10 萬劑～4.08/10 萬劑，主要嚴(yán)重AEFI 類型分別為過敏性皮疹、血管性水腫、熱性驚厥和過敏性休克；偶合癥發(fā)生率在0.49/10萬劑～0.55/10萬劑，無腎病綜合征數(shù)據(jù)[1-3]。2005-2015年，國內(nèi)8 篇文獻報告8例接種疫苗后出現(xiàn)腎病綜合征，有7 例確定為偶合癥，涉及疫苗種類不一致，有2 篇文獻報告2 例接種DTaP 偶合腎病綜合征均為男性兒童，接種劑次分別為第3 次和第4 次，同時合并感染因素，均無過敏反應(yīng)癥狀，在接種疫苗1～2 d出現(xiàn)明顯低蛋白血癥[4-11]；有2 篇文獻報告2 例偶合腎病綜合征涉及麻疹疫苗、風(fēng)疹疫苗，在接種疫苗1 d、3 d 后發(fā)病，未合并感染因素，均無皮膚過敏反應(yīng)癥狀[8-9]。宋梅等[11]報告1 例檢驗結(jié)果有HBsAg(+),未顯示AEFI 調(diào)查診斷結(jié)論，故判斷該病例感染乙肝病毒不是疫苗所導(dǎo)致。

經(jīng)過核查，接種單位、疫苗生產(chǎn)企業(yè)、受種方均無過錯。根據(jù)接種方兒童臨床表現(xiàn)及治療效果，腎病綜合征診斷成立。目前，腎病綜合征發(fā)病機制與T 細胞、B 細胞、循環(huán)滲透性因子等紊亂有關(guān)，仍未完全闡明[12]；該受種者兒童血清中IgE 顯著升高，在南京陸軍醫(yī)院血生化檢查IgE 達到518 g/L，超出正常值范圍；在疫苗接種后與抗體產(chǎn)生之間需要1周到數(shù)周時間的潛伏期，疫苗免疫機制與腎病綜合征細胞免疫機制不同[13]；根據(jù)該兒童于2020年9月20日出現(xiàn)發(fā)熱，次日出現(xiàn)眼瞼水腫，逐漸累及面部、腹部、雙下肢，晨重暮輕，尿量減少；2020年9月23日在某市第二人民醫(yī)院門診檢查，白細胞19.88×109/L高于正常水平，總蛋白(37 g/L)、白蛋白(15.5 g/L)均低于正常水平，說明該兒童存在低蛋白質(zhì)血癥，可以判斷該兒童已通過大量蛋白尿的病理方式，血漿蛋白漏出已經(jīng)持續(xù)了相當(dāng)長的時間，與病歷記錄上的“少尿”“無尿”癥狀不一致。從發(fā)病時間、臨床表現(xiàn)上不符合接種疫苗導(dǎo)致身體損害的進程。根據(jù)腎病綜合征兒童接種滅活疫苗對腎臟病沒有特殊危害，以及是否使用免疫抑制劑、腎臟疾病的病程等可以使用減毒活疫苗的共識，同時參考國內(nèi)外未確定疫苗與腎病綜合征的因果關(guān)系，診斷為偶合癥[14]。