周吉銀，劉 強(qiáng)

(1 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)評(píng)價(jià)中心，北京 100101)

2015年我國(guó)實(shí)施嚴(yán)格的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查，有利于我國(guó)中藥新藥研發(fā)規(guī)范進(jìn)程，經(jīng)專(zhuān)家分析中藥新藥臨床試驗(yàn)存在的相關(guān)問(wèn)題，針對(duì)性提出新理念，即中藥人用經(jīng)驗(yàn)[1]。中藥新藥研發(fā)?；谝延信R床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)是其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和顯著特點(diǎn)，常在傳統(tǒng)經(jīng)方基礎(chǔ)上結(jié)合臨床應(yīng)用以總結(jié)獲得新的有效方藥，再針對(duì)該有效方藥進(jìn)行開(kāi)發(fā)，因此，中藥新藥研發(fā)中應(yīng)重視并切實(shí)發(fā)揮這一獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[2]。提出中藥人用經(jīng)驗(yàn)后，同行已認(rèn)可其價(jià)值，2018年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)有關(guān)部門(mén)組成專(zhuān)家組開(kāi)始起草有關(guān)技術(shù)文件。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告》(2018年第19號(hào))提出，處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年及以上使用歷史的傳統(tǒng)制備工藝的中藥制劑，可減免主要藥效學(xué)研究、單次給藥毒性試驗(yàn)和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?！蹲C候類(lèi)中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2018年第109號(hào))明確，證候類(lèi)中藥新藥申請(qǐng)臨床試驗(yàn)應(yīng)有充分的人用經(jīng)驗(yàn)證明性文獻(xiàn)材料，包括典型醫(yī)案和系列醫(yī)案、相關(guān)臨床研究總結(jié)報(bào)告等。以期鼓勵(lì)積極發(fā)掘并開(kāi)發(fā)已有大量人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)且具有療效優(yōu)勢(shì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑、臨床經(jīng)驗(yàn)方和民間驗(yàn)方，使之成為惠及公眾的質(zhì)量可靠、應(yīng)用規(guī)范的中成藥。收集人用經(jīng)驗(yàn)有利于制定中藥新藥研究方案，不僅可以提升研發(fā)效率，還能降低研發(fā)成本，縮短中藥新藥研發(fā)時(shí)長(zhǎng)，使其更快上市。為傳承創(chuàng)新發(fā)展中醫(yī)藥，相關(guān)部門(mén)頒布了一系列指導(dǎo)意見(jiàn)和技術(shù)要求。2019年10月中共中央、國(guó)務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見(jiàn)》和2020年4月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織起草的《中藥注冊(cè)管理專(zhuān)門(mén)規(guī)定(征求意見(jiàn)稿)》。

雖與古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)方并列表述，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑可作為古代經(jīng)典名方和名老中醫(yī)方的有效載體，能有效結(jié)合中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床使用，成為中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系內(nèi)最重要的部分。具有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥常源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床經(jīng)驗(yàn)方、中藥制劑等，其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的證據(jù)(即中藥臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn))級(jí)別較高。醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑若具備可用于評(píng)價(jià)的人用經(jīng)驗(yàn)，將其開(kāi)發(fā)用于中藥新藥的申報(bào)時(shí)，其部分臨床前和臨床研究資料可獲得減免。曾以課題協(xié)作形式組織區(qū)域內(nèi)不同級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的多中心臨床療效確證、安全性評(píng)估及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)[3]。截至2012年12月31日，我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)達(dá)32 703個(gè)[4]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的研發(fā)和應(yīng)用為制藥企業(yè)提供了中藥新藥的寶庫(kù)，如雙丹明目膠囊和肝復(fù)樂(lè)膠囊都源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑[5]。

1 國(guó)外人用經(jīng)驗(yàn)概述

二十一世紀(jì)以來(lái)，一些國(guó)家和地區(qū)發(fā)布了基于人用歷史的新藥研發(fā)可合理減免的政策法規(guī)。盡管人類(lèi)使用植物藥歷史悠久，但美國(guó)食品藥品管理局(FDA)僅批準(zhǔn)了兩種植物藥Veregen(Sinecatechins,2006)和Fulyzaq(Crofelemer,2013)，其來(lái)自數(shù)百種植物產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)[6]。極少數(shù)植物藥，其植物藥臨床試驗(yàn)進(jìn)展緩慢。因此，如何進(jìn)行植物藥的臨床試驗(yàn)以適應(yīng)植物源性混合物的復(fù)雜性目前還沒(méi)有共識(shí)。

1.1 美國(guó)

鑒于植物藥的特點(diǎn)，難以制備與試驗(yàn)藥物的外觀(guān)、氣味和味道完全相同的安慰劑，F(xiàn)DA認(rèn)可將少量植物藥成分添加到安慰劑以掩蓋試驗(yàn)藥物的特征，但添加的植物藥成分不能有已知的藥理作用。因此，即使安慰劑與試驗(yàn)藥物之間有微小差異，如果受試者和研究者均難以區(qū)分兩者，還能維持臨床研究的盲態(tài)，這種安慰劑能獲得認(rèn)可[7]。臨床試驗(yàn)過(guò)程中有不少制藥企業(yè)運(yùn)用極低劑量法，將5%～10%的試驗(yàn)藥物添加到安慰劑以模擬試驗(yàn)藥物的顏色、氣味、味道等[8]。FDA推薦加載設(shè)計(jì)，即“研究藥物+標(biāo)準(zhǔn)治療VS.標(biāo)準(zhǔn)治療”，而非“單獨(dú)使用研究藥物VS.對(duì)照”。如果研究藥物與標(biāo)準(zhǔn)治療藥物相互作用的可能性較大，且植物藥有效性的證據(jù)充足，則可考慮采用其他類(lèi)型的設(shè)計(jì)[7]。

1.2 歐盟

草藥(herbal medicine)是歐盟對(duì)中藥和植物藥的統(tǒng)稱(chēng)，1965年已將草藥藥品(herbal medicinal product, HMP)(即草藥制劑)用藥品注冊(cè)管理辦法實(shí)施?！秱鹘y(tǒng)植物藥注冊(cè)程序指令》(Directive 2004/24/EC)頒布后，歐盟逐步完善草藥藥品注冊(cè)管理制度體系，除各歐盟成員國(guó)的管理效果良好外，俄羅斯、巴西等國(guó)已積極效仿該管理理念[9]。為了統(tǒng)一規(guī)范管理，歐盟的藥品法規(guī)體系囊括了草藥，重視草藥的人用經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)可其傳統(tǒng)應(yīng)用歷史。在草藥藥品的注冊(cè)管理和審評(píng)過(guò)程中，歐盟主要根據(jù)草藥藥品的人用歷史和應(yīng)用證據(jù)的科學(xué)程度，分類(lèi)注冊(cè)草藥藥品，還依據(jù)應(yīng)用證據(jù)的科學(xué)程度，不同程度地減免草藥藥品的申報(bào)技術(shù)要求。歐盟既鼓勵(lì)現(xiàn)代科技創(chuàng)新，又傳承大量傳統(tǒng)藥物。

在全球草藥藥品立法領(lǐng)域，歐盟的先進(jìn)性和成熟度處于領(lǐng)先地位，歐盟共有3類(lèi)草藥藥品的申請(qǐng)上市途徑。第一類(lèi)是新型草藥藥品，采用全文本(complete dossier)申請(qǐng)上市。第二類(lèi)是固有應(yīng)用(well-established use)草藥藥品，采用文獻(xiàn)申請(qǐng)(bibliographic application)上市。固有應(yīng)用草藥是指在歐盟的用藥時(shí)長(zhǎng)已超10年，其應(yīng)用數(shù)據(jù)確切，也有文獻(xiàn)充分支持藥品的安全性和有效性。歐盟規(guī)定用于固有應(yīng)用草藥的文獻(xiàn)申請(qǐng)，可用相關(guān)文獻(xiàn)來(lái)代替臨床前和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[10]。已有文獻(xiàn)資料若無(wú)法逐項(xiàng)滿(mǎn)足非臨床研究報(bào)告和臨床研究報(bào)告的要求，需額外提供其臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。第三類(lèi)是傳統(tǒng)應(yīng)用(traditional use)草藥藥品，可通過(guò)簡(jiǎn)化注冊(cè)(simplified registration)申請(qǐng)上市。歐盟結(jié)合此類(lèi)草藥的人用經(jīng)驗(yàn)特點(diǎn)，規(guī)定無(wú)須提供文獻(xiàn)以逐條滿(mǎn)足非臨床研究報(bào)告和臨床研究報(bào)告的各條目，僅采用文獻(xiàn)和/或?qū)＜易C據(jù)、安全性綜述和證明草藥具有充分的傳統(tǒng)應(yīng)用和安全性的報(bào)告。歐盟同時(shí)嚴(yán)格明確了傳統(tǒng)應(yīng)用草藥藥品的適應(yīng)證必須不依賴(lài)于醫(yī)生的診斷和治療，其劑型僅為外用、口服或吸入制劑，必須有足夠人用經(jīng)驗(yàn)確保其在特定條件下使用不帶來(lái)副作用，且注冊(cè)申請(qǐng)之前的應(yīng)用時(shí)間已長(zhǎng)于30年，其中在歐盟的應(yīng)用長(zhǎng)于15年。

1.3 日本和韓國(guó)

日本企業(yè)在《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》中規(guī)定的處方組成、用法用量及功能主治范圍內(nèi)，可直接申請(qǐng)生產(chǎn)許可。在日本，其管理漢方制劑的模式包括兩種[11]：按照品種目錄進(jìn)行管理，類(lèi)似于經(jīng)典名方100首；按照適應(yīng)證的分類(lèi)進(jìn)行管理，也就是依據(jù)適應(yīng)證的分類(lèi)，規(guī)定各類(lèi)適應(yīng)證能使用的生藥品種。主要管理模式是品種目錄管理，相同名稱(chēng)的品種在不同制藥企業(yè)制備的產(chǎn)品之間，仍存在較多差別，如適應(yīng)證的闡述、處方量、提取物量、日服提取物量、日服飲片量。韓國(guó)規(guī)定11種古典醫(yī)書(shū)里的處方，無(wú)須開(kāi)展臨床試驗(yàn)，即可申請(qǐng)生產(chǎn)許可。

1.4 澳大利亞

澳大利亞藥品管理局(Therapeutic Goods Administration, TGA)劃分了臨床研究證據(jù)的等級(jí)[12]，包含隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、比較研究(非對(duì)照)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、文獻(xiàn)等，還依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度分為高、中、低風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)證，各風(fēng)險(xiǎn)程度的適應(yīng)證需提供對(duì)應(yīng)等級(jí)的證據(jù)。澳大利亞上市銷(xiāo)售的中成藥，相同名稱(chēng)的品種在不同制藥企業(yè)制備的產(chǎn)品之間也存在與日本漢方制劑相似的差別。

2 我國(guó)中藥人用經(jīng)驗(yàn)現(xiàn)狀

中藥人用經(jīng)驗(yàn)是指在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中積累的用于滿(mǎn)足臨床需求的、有一定規(guī)律性、可重復(fù)性關(guān)于中醫(yī)診療認(rèn)識(shí)的概括總結(jié)，是基于中藥新藥研發(fā)特點(diǎn)提出的特有研究思路。人用經(jīng)驗(yàn)沒(méi)特殊規(guī)定臨床適應(yīng)證和目標(biāo)人群，人用經(jīng)驗(yàn)序貫銜接臨床試驗(yàn)，人用經(jīng)驗(yàn)?zāi)芰己弥闻R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施；若人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)能初步證實(shí)其有效性和安全性，或許可減免I期和/或II期臨床試驗(yàn)，但I(xiàn)II期臨床試驗(yàn)的確證性不可或缺。

2.1 歷史沿革

2007年8月頒布《中藥、天然藥物申請(qǐng)臨床研究的醫(yī)學(xué)理論及文獻(xiàn)資料撰寫(xiě)原則》，提及了一些人用經(jīng)驗(yàn)資料的要求，要求醫(yī)學(xué)理論及文獻(xiàn)資料中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明處方來(lái)源、應(yīng)用、篩選或演變過(guò)程和篩選的依據(jù)等，已有臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的應(yīng)根據(jù)實(shí)際應(yīng)用情況提供有效性和安全性相關(guān)信息[13]?！端幤纷?cè)管理辦法》和2020年9月NMPA發(fā)布的《中藥注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》規(guī)定在審評(píng)思路上對(duì)應(yīng)作出了較大調(diào)整，創(chuàng)新性地明確可依據(jù)人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)新藥審批的支持力度，合理減免相應(yīng)的臨床前藥效學(xué)研究、毒理學(xué)研究以及I期、II期臨床試驗(yàn)等申報(bào)材料。

試驗(yàn)的荷載(p)-沉降(s)曲線(xiàn)如圖3、圖4所示。在較低的荷載范圍內(nèi)(200 kPa)，地基基本處于彈性變形狀態(tài)。

按照目錄管理的古代經(jīng)典名方，中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)應(yīng)進(jìn)行藥學(xué)及非臨床安全性研究，其他來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑研發(fā)，依據(jù)人用經(jīng)驗(yàn)情況可適當(dāng)減免臨床前的主要藥效學(xué)研究；根據(jù)中藥組方、人用經(jīng)驗(yàn)、用法用量、功能主治、制備工藝等，在臨床試驗(yàn)期間或上市后，進(jìn)行各階段相應(yīng)的臨床前和臨床試驗(yàn)的安全性研究。

2020年1月NMPA發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則(試行)》，在真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策章節(jié)中提出，針對(duì)已有人用經(jīng)驗(yàn)的名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑等的研發(fā)，如果已固定其處方組成并具有基本成型的制備工藝，可將真實(shí)世界研究結(jié)合隨機(jī)臨床試驗(yàn)，作為中藥臨床試驗(yàn)的探索性方法。用真實(shí)世界證據(jù)支持已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的臨床研發(fā)可有多種策略，應(yīng)結(jié)合中藥的特點(diǎn)、人用經(jīng)驗(yàn)、數(shù)據(jù)適用性等信息，考慮選擇合適的研發(fā)策略。如可嘗試將回顧性、前瞻性的觀(guān)察性研究代替常規(guī)I期和/或II期臨床試驗(yàn)，用于初步確認(rèn)其安全性和有效性；基于已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的觀(guān)察性研究，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或?qū)嵱门R床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性，為中藥注冊(cè)上市提供證據(jù)。

2.2 適用范圍

《中藥注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》規(guī)定，中藥人用經(jīng)驗(yàn)使用范疇包括創(chuàng)新的“中藥復(fù)方制劑”、改良的“增加功能主治”以及“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑”[14]。來(lái)源于古方加減方、名老中醫(yī)方、臨床經(jīng)驗(yàn)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的中藥都有臨床使用經(jīng)驗(yàn)。其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，其處方、適應(yīng)證、制備工藝、用法用量等已較明確。醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的用藥經(jīng)驗(yàn)有別于另外三種以個(gè)別醫(yī)生為主，其應(yīng)用范圍更廣，包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間的使用。因此，依據(jù)有關(guān)人用經(jīng)驗(yàn)用于減免中藥申報(bào)資料的政策，通過(guò)調(diào)研醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的現(xiàn)狀將有助于提供人用經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用的參考價(jià)值。

2.3 基本要求

人用經(jīng)驗(yàn)處方的日服處方量、處方藥味、藥味用量比例與擬申報(bào)的新藥一致，藥材有法定標(biāo)準(zhǔn)；制備工藝與擬申報(bào)的中藥新藥基本一致或能夠說(shuō)明制備工藝差異不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用發(fā)生明顯改變；除了湯劑可改為顆粒劑，其余劑型應(yīng)與其既往臨床應(yīng)用劑型相一致；用法與擬申報(bào)的新藥一致、用量一致或基本一致；適用的人群及適應(yīng)證與擬申報(bào)的新藥一致或基本一致；療程與擬申報(bào)的新藥一致或基本一致；反映人用經(jīng)驗(yàn)的臨床療效指標(biāo)應(yīng)為公認(rèn)的療效指標(biāo)；具有人用經(jīng)驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)。人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、客觀(guān)、合法和可溯源。

2.4 證據(jù)分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

我國(guó)中藥人用經(jīng)驗(yàn)的一些問(wèn)題仍有待明確，對(duì)于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方的人用經(jīng)驗(yàn)，其臨床應(yīng)用病例資料常不完整，需評(píng)估其診治范圍和學(xué)術(shù)影響力，處方的適應(yīng)證應(yīng)與專(zhuān)家的專(zhuān)長(zhǎng)相一致，以此體現(xiàn)名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方是其長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)。

因此，為更好指導(dǎo)人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的積累與應(yīng)用，需首先建立人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[15]，如綜合考慮擬申報(bào)新藥與原處方藥物在藥味、劑量、工藝、適應(yīng)證、用法的一致性、原處方臨床應(yīng)用病例數(shù)量、評(píng)價(jià)指標(biāo)與隨訪(fǎng)時(shí)長(zhǎng)、數(shù)據(jù)的真實(shí)性與完整性等。臨床研究證據(jù)從低到高的來(lái)源依次為：SCI文獻(xiàn)、《中國(guó)藥典》、非系統(tǒng)的廣義評(píng)價(jià)(包括數(shù)據(jù)庫(kù))、觀(guān)察性研究(隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究)、比較研究(非對(duì)照)、小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

2.5 分類(lèi)減免及其條件

風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)可依據(jù)處方組成變化、藥材毒性、日服用生藥量、制備工藝、臨床觀(guān)察病例數(shù)、功能主治或適應(yīng)證變化、用法變化等。依據(jù)不同證據(jù)級(jí)別確定不同程度的主要藥效學(xué)研究和II期臨床試驗(yàn)資料的減免。

根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》(試行)(局令第20號(hào))和《總局關(guān)于對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告》(2018年第19號(hào))的不允許申報(bào)類(lèi)型，限定申報(bào)范圍是與人用經(jīng)驗(yàn)相同的制備工藝，且是傳統(tǒng)制備工藝。優(yōu)先選擇療效好、臨床意義明確、應(yīng)用定位清晰、產(chǎn)品有特色、既往有臨床應(yīng)用基礎(chǔ)和經(jīng)驗(yàn)、具有一定的臨床基礎(chǔ)和循證證據(jù)，并在處方組成方面滿(mǎn)足上市條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑。

對(duì)于許多有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥，其安全性數(shù)據(jù)可以從實(shí)際經(jīng)驗(yàn)中獲得，可從II期臨床試驗(yàn)開(kāi)始。在已知安全性的情況下，可能不需要進(jìn)行非臨床和I期安全性研究。195項(xiàng)試驗(yàn)中有27項(xiàng)(14%)登記為I期臨床試驗(yàn)[16]。I期臨床試驗(yàn)的目的是評(píng)估首次用于人類(lèi)的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。由于大多數(shù)植物產(chǎn)品都有人用經(jīng)驗(yàn)，I期臨床試驗(yàn)的必要性存疑。我國(guó)《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》中規(guī)定處方中含毒性藥材或無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，或非臨床安全性試驗(yàn)出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔(dān)憂(yōu)的中藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)[17]。

不可使用人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)減免資料的情況是：市場(chǎng)已有銷(xiāo)售的品種，或市場(chǎng)已有銷(xiāo)售品種相同處方的其他劑型品種，中藥注射劑、中藥和化學(xué)藥組成的復(fù)方制劑。處方組成含法定標(biāo)準(zhǔn)為“劇毒”“大毒”的品種，處方組成不存在“十八反”“十九畏”的情況。

3 倫理審查要點(diǎn)

人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)包括現(xiàn)有數(shù)據(jù)和前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)，其收集及臨床研究均應(yīng)經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)審查同意。如果數(shù)據(jù)來(lái)源于前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)，包括各種類(lèi)型的臨床研究、臨床觀(guān)察，應(yīng)審查是否符合國(guó)家現(xiàn)有法律法規(guī)要求和中醫(yī)臨床診療規(guī)范要求[18]。以醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑為對(duì)象的中藥臨床研究、臨床觀(guān)察，需符合有關(guān)《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)的要求。以固定處方為對(duì)象的中藥臨床研究，應(yīng)符合中醫(yī)藥理論，中藥飲片用量參考《中國(guó)藥典》規(guī)定，處方要注意配伍禁忌。中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究項(xiàng)目的倫理審查應(yīng)關(guān)注以下要點(diǎn)。

3.1 具有人用經(jīng)驗(yàn)中藥新藥或方劑的科學(xué)依據(jù)

中醫(yī)臨床強(qiáng)調(diào)辨證論治，療程應(yīng)予以明確，用法用量相對(duì)固定。中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)要成為支持中藥新藥評(píng)價(jià)的證據(jù)，首先要明確處方來(lái)源、演變和完善的過(guò)程。收集處方時(shí)應(yīng)了解處方藥材基原、產(chǎn)地(道地性、種植規(guī)范性)和飲片炮制，煎煮方法或制備工藝，要分析處方的合理性，應(yīng)符合中醫(yī)藥理論；處方組成、藥材基原、產(chǎn)地、炮制、劑量(等效劑量下，評(píng)估其有效性和安全性，可由專(zhuān)家提供評(píng)估報(bào)告)、生產(chǎn)工藝、制劑、用法用量要與擬開(kāi)發(fā)的中藥新藥基本一致，才具備評(píng)價(jià)的物質(zhì)基礎(chǔ)。

3.2 臨床定位和適用人群

臨床定位是指中藥新藥或方劑目標(biāo)人群的適應(yīng)證，其臨床定位應(yīng)精確；目標(biāo)人群應(yīng)清晰，包括性別、年齡、疾病的病情、病程、分期、分級(jí)或分型、中醫(yī)證候等信息。以中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持中藥新藥評(píng)價(jià)的證據(jù)，關(guān)鍵是已有臨床實(shí)踐是否明確了中藥新藥的臨床定位、適用人群、療程等信息；為明確其臨床定位和適用人群，根據(jù)對(duì)臨床定位準(zhǔn)確性的區(qū)分程度，可將人用經(jīng)驗(yàn)揭示的處方或藥物的臨床定位的準(zhǔn)確性分為“準(zhǔn)確”“粗略”和“寬泛”三個(gè)等級(jí)；根據(jù)適用人群選擇的明晰程度可將中藥人用經(jīng)驗(yàn)揭示的處方或藥物的適用人群選擇情形分為“清晰”“粗略”和“不清晰”三個(gè)等級(jí)。倫理委員會(huì)審查中藥人用經(jīng)驗(yàn)臨床研究方案的上述內(nèi)容外，為使臨床研究結(jié)果惠及更廣泛人群，也應(yīng)審查受試者的納入是否公平。特別是在風(fēng)險(xiǎn)受益比合理、能最大程度降低風(fēng)險(xiǎn)和具備嚴(yán)重不良事件處理預(yù)案的前提下，必要時(shí)也應(yīng)考慮納入弱勢(shì)群體受試者，包括兒童、孕婦等，以便未來(lái)上市中藥能應(yīng)用于對(duì)應(yīng)人群，而非只能超說(shuō)明書(shū)用藥或不可使用。

3.3 有效性和安全性信息

臨床已有的安全性、有效性數(shù)據(jù)應(yīng)該對(duì)中藥新藥或方劑的有效性、安全性有支撐作用。中藥臨床療效評(píng)價(jià)有客觀(guān)和主觀(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)盡可能選取公認(rèn)的療效標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)價(jià)中藥人用經(jīng)驗(yàn)的臨床療效指標(biāo)應(yīng)該是同行認(rèn)可的療效標(biāo)準(zhǔn)，可以是疾病臨床終點(diǎn)(如死亡)、重要臨床事件(如腦卒中)和理化檢查指標(biāo)；或是中醫(yī)證候、體征和臨床癥狀改善。人用經(jīng)驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)常較欠缺，或安全性指標(biāo)較少，應(yīng)盡可能獲取安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。

全面收集己有臨床應(yīng)用的有效性和安全性數(shù)據(jù)。人用經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)要規(guī)避偏倚，需收集某段時(shí)間內(nèi)的全部病例，而非隨機(jī)選擇；名老中醫(yī)處方或醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑常與其他治療聯(lián)合使用，也應(yīng)注意合理分析；如果采用主觀(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)，非盲法條件下應(yīng)盡量克服“療效觀(guān)察偏倚”；回顧性研究的部分檢查結(jié)果可能不全，特別是門(mén)診病例的隨訪(fǎng)和記錄常不完整，常缺乏甚至無(wú)檢查異常值、不良反應(yīng)等記錄。對(duì)于前瞻性研究，研究方案應(yīng)有不良反應(yīng)處理預(yù)案，包括及時(shí)發(fā)現(xiàn)、判斷、處理嚴(yán)重不良事件。

3.4 研究設(shè)計(jì)

在審議人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)研究項(xiàng)目時(shí)對(duì)于前瞻性隊(duì)列研究，如果隨訪(fǎng)時(shí)間越長(zhǎng)、樣本量越大，疾病結(jié)局觀(guān)察數(shù)越多，消耗的時(shí)間和經(jīng)費(fèi)就越多，則其臨床研究很難完成。人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法類(lèi)似于療效比較研究分析方法。人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)與臨床實(shí)踐相近，極少限制受試者的納排標(biāo)準(zhǔn)，可自主選擇治療措施，受試者異質(zhì)性普遍很大，這些因素帶來(lái)潛在的混雜和偏倚，因此，統(tǒng)計(jì)方法更要關(guān)注減小與控制偏倚和混雜。匹配、多變量分析和分層分析是其常見(jiàn)方法；存在較多風(fēng)險(xiǎn)或研究因素時(shí)，可采用多變量分析將多個(gè)因素納入模型[19]。完成統(tǒng)計(jì)分析后應(yīng)對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)與其結(jié)果的相關(guān)性以及可靠性等進(jìn)行評(píng)估。如果是基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)開(kāi)展人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)研究，應(yīng)基于中藥新藥的臨床定位評(píng)估數(shù)據(jù)可行性，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)是否能夠初步回答目標(biāo)適應(yīng)證的臨床問(wèn)題，同時(shí)還包含數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可靠性、完整性和可溯源性。

3.5 樣本量

由于人用經(jīng)驗(yàn)臨床觀(guān)察往往采用較寬泛的診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)盡可能提供較大樣本量。最小樣本量需要在臨床醫(yī)生、統(tǒng)計(jì)師和流行病學(xué)家的合作下共同完成。理論樣本量應(yīng)能夠初步提供臨床療效證據(jù)或趨勢(shì)，且至少足以發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)受試者數(shù)量是植物藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題，191項(xiàng)植物藥臨床試驗(yàn)中有159項(xiàng)的每組受試者數(shù)量少于100名[16]。對(duì)于活性成分未知的植物藥，確定合適的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)規(guī)模是一個(gè)挑戰(zhàn)。

3.6 利益沖突管理

對(duì)于名老中醫(yī)處方或醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，其資料常收集于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，研究者在收集、分析、總結(jié)資料時(shí)，其客觀(guān)性和公正性將受到利益沖突的挑戰(zhàn)，因此要特別關(guān)注人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)中可能存在的利益沖突?；诒苊饫鏇_突原則，處方所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)不能作為組長(zhǎng)單位開(kāi)展該處方的臨床研究，可作為參與單位；為保證人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)、客觀(guān)、全面，一般不宜由處方所有人及其醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析；建議委托獨(dú)立的第三方進(jìn)行分析，分析數(shù)據(jù)的研究者應(yīng)簽署利益沖突聲明。處方所有人和其親屬，及其醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理層與研發(fā)該處方的企業(yè)之間，應(yīng)有明確詳細(xì)的利益沖突管理規(guī)定，包括經(jīng)濟(jì)利益沖突的性質(zhì)和范圍，必要時(shí)公開(kāi)信息，使其符合科研誠(chéng)信的監(jiān)管。倫理委員會(huì)審查研究者遞交的利益沖突聲明中詳細(xì)的經(jīng)濟(jì)和非經(jīng)濟(jì)利益沖突項(xiàng)，切實(shí)保護(hù)受試者權(quán)益，保障臨床研究質(zhì)量。

3.7 知情同意

應(yīng)用現(xiàn)有數(shù)據(jù)開(kāi)展人用經(jīng)驗(yàn)回顧性研究，在符合一定的條件下[20]，可以免除簽署知情同意書(shū)，同時(shí)要對(duì)受試者身份信息去識(shí)別、匿名化[21]。前瞻性人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)無(wú)論是觀(guān)察性研究還是干預(yù)性研究，均需獲得受試者的知情同意。干預(yù)性研究中，應(yīng)免費(fèi)提供試驗(yàn)中藥和陽(yáng)性對(duì)照藥，也需明確與研究相關(guān)的檢查項(xiàng)目是免費(fèi)的。觀(guān)察性研究中，必要時(shí)也應(yīng)免費(fèi)為受試者提供試驗(yàn)中藥和研究相關(guān)的檢查項(xiàng)目。同時(shí)，餐費(fèi)、誤工費(fèi)、交通費(fèi)等補(bǔ)償以及損害的賠償，也與常規(guī)臨床研究相一致[22]。

4 小結(jié)

中藥新藥研發(fā)大多基于已有臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，即有人用經(jīng)驗(yàn)以供評(píng)價(jià)。中藥新藥根據(jù)不同人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)級(jí)別對(duì)應(yīng)不同的資料減免進(jìn)行分類(lèi)，重點(diǎn)考慮根據(jù)人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的分級(jí)，分別減免申報(bào)資料。在中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系中，人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)起到承前啟后的作用，一方面通過(guò)中藥人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)分析，有助于及時(shí)評(píng)估中藥新藥臨床定位是否恰當(dāng)、臨床受益大小、給藥劑量和療程的合理性、預(yù)期或非預(yù)期不良反應(yīng)嚴(yán)重程度和發(fā)生率等方面是否存在問(wèn)題，以降低后期研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；另一方面可以為開(kāi)展中藥新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)依據(jù)，包括樣本量估算、對(duì)照藥選擇、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)、訪(fǎng)視和隨訪(fǎng)等。

倫理委員會(huì)審查人用經(jīng)驗(yàn)收集研究方案時(shí)應(yīng)關(guān)注的審查要點(diǎn)有物質(zhì)基礎(chǔ)、臨床定位、適用人群、有效性和安全性信息、研究設(shè)計(jì)、樣本量、利益沖突管理和知情同意等。人用經(jīng)驗(yàn)有助于制定中藥新藥研究方案，不僅提升研發(fā)成功率，還能降低研發(fā)成本，加快中藥新藥上市，惠及更多患者。