陳 鳴 張 靖 朱金水

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性非特異性炎癥性腸病（IBD），主要累及直腸和結(jié)腸，其發(fā)病率在國內(nèi)外均呈逐年升高趨勢[1]。遺傳易感性、上皮屏障缺陷、免疫反應(yīng)失調(diào)、環(huán)境等多種因素在UC 的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。UC 的主要臨床癥狀為腹痛、腹瀉、黏液膿血便及里急后重等，治療目標(biāo)是誘導(dǎo)并維持緩解，表現(xiàn)為癥狀消退和內(nèi)鏡下黏膜愈合[2]。非特異性抗炎藥物（如5-氨基水楊酸類藥物、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑）是治療UC 的主要藥物。針對細(xì)胞因子或其受體的藥物（即生物制劑）的發(fā)展，代表了免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病治療的里程碑式進(jìn)步，這些藥物主要包括靶向細(xì)胞因子或細(xì)胞因子受體的單克隆抗體和重組蛋白。這類藥物可以阻斷T 淋巴細(xì)胞向腸道炎性反應(yīng)部位遷移或者抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)，從而減輕腸道黏膜損傷[3-4]。英夫利西單抗（IFX）是最早被用于UC 治療的靶向制劑，在此之后新的治療靶點及治療藥物也不斷被發(fā)現(xiàn)。本文就UC 靶向治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 靶向治療的原理

UC 發(fā)病的病理、生理機(jī)制復(fù)雜，這一過程由Th2 細(xì)胞驅(qū)動，當(dāng)腸道上皮屏障被破壞后，巨噬細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞被激活，浸潤性單核細(xì)胞成熟為巨噬細(xì)胞并產(chǎn)生TNF、IL-12、IL-23 和IL-6 等多種促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致可以吸引中性粒細(xì)胞的趨化因子表達(dá)水平升高，從而促進(jìn)腸道炎性反應(yīng)的發(fā)展[1]。當(dāng)腸道存在炎性反應(yīng)時，免疫細(xì)胞發(fā)揮抗原遞呈作用，上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，適應(yīng)性免疫被激活后誘導(dǎo)外周循環(huán)中T 淋巴細(xì)胞遷移至炎性反應(yīng)部位。T 淋巴細(xì)胞的腸道歸巢在UC 的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用，腸道歸巢的T 淋巴細(xì)胞表達(dá)腸道特異性α4β7 整合素，其與胃腸道內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1（MAdCAM-1）相結(jié)合，T 淋巴細(xì)胞選擇性地遷移至腸道，分泌過量趨化因子和炎性因子，從而導(dǎo)致腸道黏膜持續(xù)性損傷[5]。Janus 激酶（JAK）屬于酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2。腸道免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)所必需的細(xì)胞因子（如IL-6、IL-10、IL-2、IL-22、γ-干擾素、IL-12 和IL-23 等）的表達(dá)，均依賴于JAK/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，JAK/STAT 信號通路在IBD 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，阻斷JAK 信號通路可以抑制黏膜免疫細(xì)胞生成的炎性細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[3]。鞘氨醇-1-磷酸（S1P）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是UC 發(fā)病過程中免疫細(xì)胞遷移的另一個重要機(jī)制。具備生物活性的S1P可以通過結(jié)合G 蛋白偶聯(lián)受體1-磷酸鞘氨醇受體1～5（S1PR1～S1PR5）激 活STAT3 和NF-κB，且限制外周淋巴器官中淋巴細(xì)胞的遷移能力[6-7]。

新型生物制劑的治療原理主要基于UC 發(fā)病的免疫病理機(jī)制，由此衍生的靶向治療藥物包括通過抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)進(jìn)而抑制免疫反應(yīng)，從而減輕腸道黏膜損傷的藥物，如抗TNF-α 單克隆抗體、IL-12/IL-23 拮抗劑；也包括通過阻斷T 淋巴細(xì)胞向腸道炎性反應(yīng)部位遷移而減輕腸道炎性反應(yīng)的藥物，如整合素拮抗劑、S1P 受體激動劑；此外，還包括細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯劑，如JAK 抑制 劑等[6]。

2 UC 靶向治療藥物的分類及應(yīng)用

2.1 抗TNF-α 單克隆抗體

TNF 主要由UC 患者腸道中的各種免疫和非免疫細(xì)胞產(chǎn)生，包括巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，這些細(xì)胞通過產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子以加重炎性反應(yīng)程度，引起腸道損傷。對皮質(zhì)類固醇和（或）免疫抑制劑不耐受或產(chǎn)生耐藥性的UC 患者，其治療需要應(yīng)用靶向TNF-α 的生物制劑。目前被批準(zhǔn)用于UC 治療的抗TNF 藥物包括IFX、阿達(dá)木單抗（ADA）和戈利木單抗。與IFX 單藥相比，IFX 與硫唑嘌呤聯(lián)合治療的患者更有可能實現(xiàn)無皮質(zhì)類固醇臨床緩解和黏膜愈合[8-9]。與靜脈滴注IFX 相比，每2 周皮下注射ADA 的治療方案效果更佳；與安慰劑組相比，ADA 治療組在誘導(dǎo)治療第8 周和維持治療第52 周的治療有效率和黏膜愈合率更高[10]。臨床研究顯示，戈利木單抗治療可以作為IFX 和ADA 難治性UC 患者的有效治療方法[11]?？筎NF-α 單克隆抗體具有高度免疫原性，導(dǎo)致中和抗體形成，影響藥物療效和安全性。因此，需要定期監(jiān)測患者血液中的藥物水平，以期最大限度地提高治療效果并降低藥物毒性[10]。

2.2 整合素拮抗劑

整合素是白細(xì)胞表面的一種跨膜受體，由α和β 亞基組成，可與特定配體結(jié)合。整合素拮抗劑主要包括維得利珠單抗（VDZ）、依曲利組單抗等。VDZ 是一種特異性單克隆抗體，可選擇性阻斷MAdCAM-1 與整合素α4β7 的結(jié)合，有效誘導(dǎo)和維持UC 患者癥狀緩解，避免應(yīng)用那他珠單抗時可能對機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的影響[12]。Favale 等[13]在經(jīng)IFX 治療失敗的患者中比較了VDZ 與ADA 的療效，結(jié)果顯示在第52 周ADA 的治療失敗率更高，提示VDZ 可能是經(jīng)IFX 治療失敗的UC 患者的首選治療藥物。此外，在第5 周皮下注射VDZ 作為維持治療，其療效與靜脈注射方案的療效一致[14]。臨床試驗結(jié)果顯示，VDZ 的免疫原性較弱，引起的輸液不良反應(yīng)較少，患者發(fā)生嚴(yán)重或機(jī)會性感染的風(fēng)險較低，但存在發(fā)生腸道感染的風(fēng)險[15]。 依曲利組單抗可雙向抑制α4β7/MAdCAM-1 和αEβ7/上皮性鈣黏附蛋白信號通路的β7 亞基[15]。一項Ⅱ期試驗評估了依曲利組單抗的療效和安全性，該試驗納入了經(jīng)TNF-α 抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療無效的中重度UC 患者，結(jié)果顯示依曲利組單抗100 mg 組中有21%患者在第10 周出現(xiàn)臨床緩解，但發(fā)生了UC 病情惡化、鼻咽炎和頭痛等不良事件[16]。 因此，依曲利組單抗的安全性及應(yīng)用前景需在Ⅲ期臨床試驗中進(jìn)行進(jìn)一步評價。整合素拮抗劑通過阻斷T 淋巴細(xì)胞向腸道炎性反應(yīng)部位遷移，從而減輕腸道炎性反應(yīng)，該類藥物在UC 治療中顯示出較好的應(yīng)用前景。

2.3 IL-12/IL-23 拮抗劑

IL-12/IL-23 拮抗劑主要包括烏司奴單抗、Mirikizumab、Risankizumab、Brazikumab 和Guselkumab 等。烏司奴單抗是一種全人源化免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，通過靶向IL-12 和IL-23 的p40 亞基發(fā)揮治療作用，其在多種免疫介導(dǎo)的炎性疾?。ㄣy屑病關(guān)節(jié)炎、銀屑病和IBD）發(fā)生的病理、生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。研究表明，與安慰劑組相比，烏司奴單抗組在誘導(dǎo)治療第8周和維持治療第44 周的黏膜愈合率更高[17]。此外，另有一項研究納入了95 例活動性UC 患者（部分患者的梅奧評分＞2 分），這些患者接受至少1 劑烏司奴單抗靜脈注射，在第16 周、第24 周和第52 周， 分別有53%、39%和33%的患者癥狀得到緩解；該研究證實了烏司奴單抗在短期和長期均具有降低疾病活動度的作用，也表明了該藥的安全性和免疫原性與VDZ 相當(dāng)[18]。但是與其他大部分生物制劑一樣，烏司奴單抗在抗TNF 治療失敗的UC患者中表現(xiàn)出較低的疾病緩解率[1]。目前，多種選擇性的抗IL-23 單克隆抗體（靶向IL-23 的p19亞 基）如Mirikizumab、Risankizumab、Brazikumab和Guselkumab 正處于臨床試驗階段[19]。有關(guān)Mirikizumab 的Ⅱ期試驗結(jié)果顯示，在第12 周患者未達(dá)到臨床緩解，但該藥在誘導(dǎo)期的臨床有效率明顯高于安慰劑組（59.7%比20.6%）[20]。另外3種選擇性的抗IL-23 單克隆抗體在UC 治療中的效果需要更多試驗支持。IL-12/IL-23 拮抗劑通過抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)進(jìn)而減輕腸道黏膜損傷，其中烏司奴單抗的良好療效已在多項臨床試驗中得以證實。

2.4 JAK 抑制劑

JAK 抑制劑包括非選擇性抑制劑（如托法替布）和選擇性抑制劑（如非戈替尼、烏帕替尼）。托法替布是一種口服小分子JAK1/JAK3 抑制劑，對治療中重度UC、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等疾病均顯示出良好的療效，已被批準(zhǔn)用于UC 治療[21]。多項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受托法替布治療的患者在誘導(dǎo)治療第8 周和維持治療第52 周的臨床緩解率和黏膜愈合率均顯著高于安慰劑組[22-23]。一項納入260 例UC 患者的臨床研究評估了托法替布的安全性，該研究發(fā)現(xiàn)有15.7%的患者發(fā)生了不良反應(yīng)（多數(shù)為感染）；此外，該研究結(jié)果顯示在接受大劑量托法替布治療（每日2 次，每次10 mg）的患者中，發(fā)生靜脈血栓栓塞和帶狀皰疹的風(fēng)險增高[24]。一項薈萃分析的結(jié)果表明，接受托法替布治療的患者在使用該藥期間血脂水平升高，但在停藥后血脂水平降低，并且血脂水平與高敏C 反應(yīng)蛋白水平呈負(fù)相關(guān)[25]。近年來還出現(xiàn)了多種選擇性JAK1 抑制劑，如非戈替尼、烏帕替尼。關(guān)于非戈替尼的一項Ⅲ期臨床試驗納入了中重度活動期UC 患者，其中659 例未使用過生物制劑，另有689 例使用過生物制劑（抗TNF 藥物或維得利珠單抗）；所有患者均經(jīng)非戈替尼（每日1 次，每次 200 mg）治療10 周后，未使用過生物制劑者的臨床緩解率為26.1%，而使用過生物制劑者的臨床緩解率為11.5%，且兩者與安慰劑組相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；該研究結(jié)果提示對于中重度活動期的UC 患者，非戈替尼（每日1 次，每次200 mg）在誘導(dǎo)臨床緩解方面有效，且患者耐受性良好[26-27]。此外，與托法替布相比，經(jīng)非戈替尼治療的患者感染帶狀皰疹的風(fēng)險較低[28]。以上研究結(jié)果提示，非選擇性抑制劑（如托法替布）是相對安全有效的，而選擇性JAK1 抑制劑的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步評估。

2.5 S1P 受體激動劑

S1P 可以通過結(jié)合G 蛋白偶聯(lián)受體S1PR1～S1PR5 限制外周淋巴器官中淋巴細(xì)胞的遷移能力，從而減輕腸黏膜損傷，由此衍生的治療藥物包括Ozanimod 和Etrasimod。Ozanimod 是一種新型的口服小分子S1PR1 和S1PR5 激動劑。2021年5 月Ozanimod 被美國FDA 批準(zhǔn)用于治療中重度UC[29]。該藥的獲批基于一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗，該試驗結(jié)果顯示接受Ozanimod 治療的患者第10 周的誘導(dǎo)治療有效率顯著高于接受安慰劑治療者（18.4%比6.0%），同時第52 周的維持治療有效率也顯著高于安慰劑組（37.0%比18.5%）；在安全性方面，治療組在誘導(dǎo)緩解期內(nèi)常見的不良事件包括貧血、鼻咽炎和頭痛，而在維持期內(nèi)常出現(xiàn)患者體內(nèi)ALT 水平升高及頭痛等不良反應(yīng)[30]。除了Ozanimod 外，Etrasimod 是另一種選擇性S1P 受體激動劑，該藥物通過靶向S1PR1、S1PR4、S1PR5起到對全身和局部細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用[31]。 一項Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果顯示，中重度活動期UC患者應(yīng)用Etrasimod（每日1 次，每次2 mg，持續(xù)12 周）后，臨床療效較好，并且內(nèi)鏡下黏膜愈合率較安慰劑組更高[32]。針對Etrasimod 的Ⅲ期臨床試驗有待進(jìn)一步展開。S1P 受體激動劑是一類用于治療免疫介導(dǎo)的炎性疾病的小分子合成藥物，具有起效快、使用方便等特點，可作為治療UC 的新選擇，其長期療效及不良反應(yīng)有待于在實際臨床應(yīng)用中進(jìn)一步隨訪觀察。

3 小結(jié)與展望

在過去幾十年中，以抗TNF-α 單克隆抗體為代表的靶向治療藥物為UC 治療帶來了曙光。隨著對免疫系統(tǒng)研究的不斷深入，新的治療靶點不斷被發(fā)現(xiàn)，整合素拮抗劑、IL-12/IL-23 拮抗劑、JAK抑制劑等藥物均顯示出對UC 較好的療效。這有助于減少糖皮質(zhì)激素的使用，提高疾病的臨床緩解率。靶向治療為提高UC 療效帶來了新的希望，具備良好的應(yīng)用前景。其中抗MAdCAM-1 抗體（PF-00547659）和抗β7-整合素抗體（依曲利組單抗）等已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗階段，其具體療效尚待進(jìn)一步評估[15,33]；非選擇性JAK 抑制劑（如托法替布）已被證明是相對安全有效的，一些新型選擇性JAK1 抑制劑如非戈替尼、烏帕替尼將進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段[21]。已被研發(fā)出來的選擇性JAK2 抑制劑尚存在一些潛在的不良反應(yīng)，如抑制促血小板生成素及巨噬細(xì)胞集落刺激因子，從而影響患者的造血功能[34]，其安全性有待今后開展進(jìn)一步臨床研究進(jìn)行評估。