孫 婷 柯希權(quán) 王啟之

世界范圍內(nèi)約有50%的人口感染幽門螺桿菌（Hp），這是導(dǎo)致胃癌發(fā)病的重要原因；Hp 感染可能會導(dǎo)致慢性胃炎、萎縮性胃炎（AG）、腸上皮化生（IM）、異型增生，進而引發(fā)胃腺癌[1-2]。Hp 已被國際癌癥研究機構(gòu)列為人類致癌物。降低胃癌的發(fā)病率和病死率可以通過對Hp 感染的胃癌高危人群進行Hp 根除治療來實現(xiàn)[2]。近年來，內(nèi)鏡下切除術(shù)[包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）]已被廣泛應(yīng)用于治療早期胃癌（EGC）[3]。 異時性胃癌（MGC）是指EGC 患者在ESD 術(shù)后1年或更長時間內(nèi)在先前未受累部位發(fā)生的胃癌[4]。目前Hp 感染與MGC 的關(guān)系尚未明確，根除Hp 能否降低MGC 的發(fā)病率仍然存在爭議。本文綜述了Hp 感染相關(guān)MGC 的發(fā)病機制和臨床研究進展，進一步探討Hp 感染與MGC 之間的關(guān)系。

1 EGC 患者行內(nèi)鏡下切除術(shù)后的Hp 感染情況

ESD 是一種微創(chuàng)手術(shù)，與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，該方法能夠保留胃，從而可以改善患者的生活質(zhì)量；然而，對EGC 患者行ESD 治療后，MGC 的發(fā)病率普遍較高[5]。目前關(guān)于接受內(nèi)鏡下切除EGC治療后的患者胃內(nèi)Hp 感染發(fā)生率的研究報道較少。Hwang 等[6]的研究表明，EGC 患者行內(nèi)鏡下切除術(shù)后有腫瘤殘留者的Hp 感染率顯著高于無腫瘤殘留者。Ishioka 等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，在175 例因未分化型EGC 而接受ESD 治療的患者中，有30.9%未感染Hp，而350 例因分化型EGC 而接受ESD 治療的患者均感染了Hp；未分化型和分化型EGC 患者在接受ESD 治療后MGC 的年發(fā)病率分別為0.9%和5.3%，且所有發(fā)生MGC 的患者均感染了Hp。目前關(guān)于Hp 感染是否為MGC 發(fā)病的獨立危險因素的研究較少，今后需要開展大規(guī)模的研究以證實MGC 發(fā)病人群與未發(fā)病人群中Hp 的感染率是否有顯著差異。

2 Hp 感染相關(guān)MGC 的發(fā)病機制

Hp 感染誘導(dǎo)AG 和IM、DNA 異常甲基化、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和腫瘤干細胞（CSC）形成是導(dǎo)致胃癌發(fā)生的機制[8]。上述機制也可能導(dǎo)致MGC 發(fā)生。研究表明，感染了Hp 的胃黏膜常伴有胃黏膜萎縮和IM，易發(fā)生MGC[3]。Hp 感染促進抑癌基因甲基化，導(dǎo)致抑癌基因失活，抑癌基因啟動子DNA 異常甲基化在MGC 的發(fā)生中起重要作用[7]。此外，Hp 感染誘導(dǎo)EMT 和CSC 形成，從而引發(fā)MGC[9]。

2.1 Hp 感染誘導(dǎo)AG 和IM

AG 在全球范圍的患病率為33.4%，在胃癌高發(fā)國家的患病率為42%[10]。在全球范圍內(nèi)，IM 的患病率為25%，而廣泛性IM 的患病率為13%[11]。在西方國家，胃癌的發(fā)病率較低，AG、IM、輕中度不典型增生進展為胃癌的年發(fā)病率分別為0.1%、0.25%、0.6%[12]。Hp 感染所引發(fā)的嚴重炎性反應(yīng)使胃黏膜發(fā)生組織學(xué)改變，有長期胃炎病史的患者罹患胃癌的風險是普通人群的6 倍[13]；IM 根據(jù)組織學(xué)亞型可分為完全型（小腸型或Ⅰ型）、不完全型（結(jié)腸型或Ⅲ型）和介于兩者之間的Ⅱ型[14]。研究表明，Ⅲ型IM 與胃癌發(fā)病風險顯著相關(guān)，Ⅲ型IM 患者的胃癌發(fā)病風險和累積發(fā)病率明顯高于Ⅱ型和Ⅰ型，也高于其他胃部病變；與Ⅰ型相比，Ⅲ型IM 患者發(fā)生胃癌的相對風險增高4～11倍[15]。由于AG 和IM 是由Hp 感染引起的組織學(xué)改變，根除Hp 可能可以改善AG 或IM 的病情[16]，進而降低MGC 的發(fā)病率[17]。Hp 感染可能會促使AG 和IM 進展為胃黏膜上皮異型增生，進而發(fā)展為MGC。

2.2 Hp 感染誘導(dǎo)DNA 異常甲基化

長期Hp 感染和慢性炎性反應(yīng)導(dǎo)致胃黏膜嚴重萎縮的患者體內(nèi)甲基化水平較高[18]。一項動物實驗表明，沙土鼠感染Hp 后，其胃上皮細胞DNA甲基化水平在感染≥10 周時升高；在根除Hp 后，其DNA 甲基化水平在第10 周和第20 周時下降；感染Hp 的沙土鼠在根除Hp 后，其DNA 甲基化水平高于未感染Hp 的沙土鼠[19]。這可能是由于Hp感染誘導(dǎo)了胃上皮細胞DNA 異常甲基化或胞苷脫氨酶異常表達所導(dǎo)致的[20]。一項調(diào)查了826 例患者的多中心前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者非癌胃黏膜中甲基化水平與MGC發(fā)病風險呈正相關(guān)[21]。另有研究表明，MOS 和miR-124a-3 的甲基化水平與MGC 發(fā)病風險呈正相關(guān)，是預(yù)測MGC 發(fā)病風險的重要標志物[21-22]。因此，根除Hp 可能可以促使胃黏膜甲基化水平下降，從而降低MGC 的發(fā)病率[3]?？梢哉J為Hp 介導(dǎo)的甲基化水平升高是導(dǎo)致MGC 發(fā)生的主要危險因素之一[23]。2.3 Hp 感染誘導(dǎo)EMT 和CSC 形成

EMT 是指上皮細胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)干細胞的過程[8]。EMT 體現(xiàn)了細胞的可塑性，這意味著一種細胞可以變成另一類型的細胞。CSC 的起源學(xué)說是一種新的假說，認為異常的自我更新細胞參與了腫瘤的發(fā)生過程[24-25]。Hp 感染誘導(dǎo)EMT 過程中，細胞毒素相關(guān)蛋白A（CagA）在胃癌發(fā)病中起著重要作用[9]。Hp 感染通過CagA 導(dǎo)致EMT 表型的出現(xiàn)，該表型與EMT 標志物表達水平升高有關(guān)[26]。EMT 參與了腫瘤的發(fā)生過程，并參與了CSC 形 成[8]。雖然可以通過基因特異性表達的方式（如使LOX、FLNC 基因甲基化水平降低）來根除Hp[27-28]，但是根除Hp 后胃黏膜中某些基因如O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）的甲基化水平部分可逆[29]，并且EMT 或CSC 形成中miR-124a-3 的甲基化可持續(xù)較長時間[21]，這均會導(dǎo)致MGC 的發(fā)生。同樣的，Li 等[3]的研究也指出EMT 和CSC 形成是導(dǎo)致MGC 的原因。以上研究表明，Hp 感染通過誘導(dǎo)EMT 或者促進CSC 形成而引發(fā)MGC。

3 Hp 感染及其根除對MGC 的影響

Hp 感染被認為是EGC 患者經(jīng)內(nèi)鏡下切除EGC 治療后發(fā)生MGC 的重要危險因素[30-31]。系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，Hp 感染升高了原發(fā)性胃癌和MGC 的發(fā)病率[32-33]。有研究認為根除Hp 可能可以改善和逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮，從而降低相關(guān)胃部疾病進展為MGC 的概率[16]。Fukase 等[34]的一項多中心隨機對照試驗也證實了這一點。但是，多項研究在調(diào)查通過根除Hp 以預(yù)防胃癌的效果時，提出了“不返回點”的概念[35-36]，即如果Hp 感染已經(jīng)導(dǎo)致胃部組織學(xué)改變，在根除Hp 后該組織仍具有發(fā)生新發(fā)胃癌的風險[37]。臺北全球共識提出EGC 患者經(jīng)根治性內(nèi)鏡切除治療后，根除Hp 可降低MGC 的發(fā)病風險，但需要對“不返回點”假說進行重新審視[38]。對于IM 或異型增生患者，根除Hp 不能完全預(yù)防MGC 的發(fā)生，因此在胃黏膜發(fā)生不可逆性改變之前，盡早接受根除治療可以獲得更好的效果[39]。

由于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多因素作用的結(jié)果，且Hp 感染與腫瘤發(fā)生之間存在較長的滯后時間，因此，設(shè)計研究根除Hp 在預(yù)防MGC 方面所起作用的臨床試驗是復(fù)雜的。這些試驗不僅需要納入較長的隨訪時間，而且需要在高危人群中進行大樣本研究。Choi 等[37]的一項前瞻性、隨機、雙盲、對照試驗將396 例已接受內(nèi)鏡下EGC 或高級別胃腺瘤切除術(shù)的患者分為治療組與安慰劑組，治療組接受抗生素根除Hp 治療（阿莫西林1 000 mg＋克拉霉素500 mg＋雷貝拉唑10 mg），安慰劑組接受安慰劑治療（雷貝拉唑10 mg＋安慰劑），結(jié)果顯示治療組有14 例（7.2%）患者發(fā)生MGC，安慰劑組有27 例（13.4%）患者發(fā)生MGC，該結(jié)果證實了接受Hp 根除治療的EGC 患者MGC 發(fā)病率低于未接受Hp 根除治療者。Zhao 等[17]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在11 項回顧性隊列研究和2 項隨機對照試驗中未根除Hp 組發(fā)生MGC 的風險均高于根除Hp組，根除Hp 組MGC 的發(fā)病率與Hp 陰性組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同樣，Maehata 等[40]收集和回顧了268 例Hp 陽性的EGC 患者行內(nèi)鏡下切除術(shù)后的資料，結(jié)果顯示在根除Hp 后的5 年隨訪期內(nèi)可以有效預(yù)防MGC 的發(fā)生。因此，可以認為降低內(nèi)鏡下根治術(shù)后MGC 的發(fā)病風險可能需要通過根除Hp 來實現(xiàn)。但有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，EGC 患者在接受內(nèi)鏡下切除治療后根除Hp 并不能夠顯著降低MGC 的發(fā)病率；該研究表明患有胃部異型增生或胃癌的患者可能無法從Hp 根除治療中獲益[41]。盡管目前研究結(jié)果存在爭議，但大部分研究表明盡早成功根除Hp 可能可以預(yù)防內(nèi)鏡下切除早期胃部病變后MGC 的發(fā)生[34,37,42-43]。

4 內(nèi)鏡治療后根除Hp 的最佳時機及MGC 的預(yù)防

患者經(jīng)內(nèi)鏡治療后，為預(yù)防MGC 而根除Hp的最佳時機尚無確切報道。Huh 等[44]評估了內(nèi)鏡下切除EGC 后不同時間點行Hp 根除治療的成功率，結(jié)果顯示早期治療組（內(nèi)鏡下切除后≤2 周）Hp 根除率明顯高于中位組（2～8 周）和晚期治療組（≥8周）。Okada 等[45]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下切除EGC 后根除Hp對MGC 的發(fā)生無顯著影響，但仍需要對高危人群進行密切監(jiān)測?！?018 年日本胃癌治療指南（第5版）》也證實了這一點[46]。根除Hp 雖然可以降低MGC 的發(fā)病率，但并不能完全預(yù)防MGC 的發(fā)生[3]。應(yīng)該定期行內(nèi)鏡檢查來預(yù)防MGC，但目前還沒有根據(jù)HP 感染等相關(guān)危險因素對MGC 進行風險分層和個體化隨訪的相關(guān)報道?！?014 年日本胃癌治療指南（第4 版）》建議對接受內(nèi)鏡下根治性切除EGC 治療的人群每年或每2 年開展1 次內(nèi)鏡檢查[47]。Shin 等[48]建議，接受包括腺瘤在內(nèi)的胃部腫瘤內(nèi)鏡下切除術(shù)的患者在術(shù)后第1 年進行2 次內(nèi)鏡檢查，此后每年進行1 次內(nèi)鏡檢查。綜上所述，對于行ESD 治療的EGC 患者，目前建議每年進行至少1 次內(nèi)鏡檢查以預(yù)防MGC 發(fā)生。

5 總結(jié)與展望

本文總結(jié)了關(guān)于Hp 感染相關(guān)MGC 的研究進展。目前尚未有研究證實Hp 感染是MGC 發(fā)病的獨立危險因素。多項研究表明，Hp 感染誘導(dǎo)AG和IM、DNA 異常甲基化、EMT 和CSC 形成可能與MGC 的發(fā)生有關(guān)。盡管根除Hp 是否能預(yù)防內(nèi)鏡下切除EGC 后MGC 的發(fā)生仍存在爭議，但多項薈萃分析表明根除Hp 可以降低MGC 的發(fā)病率。此外，在內(nèi)鏡下切除EGC 后應(yīng)該盡早根除Hp，并且定期進行內(nèi)鏡檢查以預(yù)防MGC 的發(fā)生和發(fā)展。今后需要開展具有較高隨訪率的前瞻性多中心研究，以便更準確地評估根除Hp 以預(yù)防MGC 的長期效果。