武德崴，王宇彬，李博宇，許驥，尹春琳

經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)（LAAC）在臨床中越來越多地被用于非瓣膜性心房顫動（NVAF）患者的缺血性腦卒中（IS）預(yù)防治療，尤其在出血高?；颊呋虿荒苣褪荛L期口服抗凝藥的患者中，LAAC 的應(yīng)用更加必要[1]。Watchman 封堵器的批準(zhǔn)使用基于PRORECT AF 研究和PREVAIL 研究兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，這兩項(xiàng)研究證實(shí)了在NVAF 患者中，LAAC 的安全性和有效性均不劣于華法林抗凝治療。然而，這兩項(xiàng)研究中入選的患者均為IS 風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，中位CHADS2評分分別為2.2 分和2.6 分，既往有IS 或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）史的患者比例僅20%～30%[2]。

對于高IS 風(fēng)險(xiǎn)和近期內(nèi)發(fā)生IS 的患者，LAAC相關(guān)的研究尚不充分。對于CHA2DS2-VASc 評分≥5分的患者，不采取預(yù)防措施時，每年IS 風(fēng)險(xiǎn)大于12%，即使進(jìn)行了正規(guī)的抗凝治療，每年的IS 風(fēng)險(xiǎn)依然大于4%[3-4]。并且，IS 恢復(fù)期的心房顫動患者若不能接受理想的IS 預(yù)防治療，短期內(nèi)再發(fā)IS 的風(fēng)險(xiǎn)依然較高。一些真實(shí)人群研究表明，LAAC 能夠在不能耐受長期抗凝治療的患者中預(yù)防IS 事件，但增加了手術(shù)并發(fā)癥。同時，腦血管事件急性期或亞急性期患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)也會在一定程度上升高，導(dǎo)致LAAC 在這部分人群中的安全性和有效性存在疑問[5]。因此，本研究擬探索在近期發(fā)生IS 或TIA 的缺血高風(fēng)險(xiǎn)NVAF 患者中LAAC 的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究連續(xù)入選2020 年9 月至2022 年4 月在我中心心房顫動合并IS 或TIA 恢復(fù)期行LAAC的患者61 例。所有患者在術(shù)前均進(jìn)行電生理醫(yī)師、結(jié)構(gòu)心臟病醫(yī)師、神經(jīng)科醫(yī)師及麻醉科醫(yī)師多學(xué)科會診，評估IS 風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)、麻醉意外風(fēng)險(xiǎn)，并充分評估患者對口服抗凝藥物的依從性和耐受性后決定是否實(shí)施LAAC。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）CHA2DS2-VASc 評分男性≥2 分，女性≥3 分的NVAF 患者；（2）90 d 之內(nèi)發(fā)生過IS 或TIA 事件；（3）存在以下LAAC 的適應(yīng)證之一：①不能耐受長期抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)高危患者；②規(guī)范抗凝治療期間[口服華法林者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達(dá)標(biāo)或足量新型口服抗凝藥（NOAC）]仍出現(xiàn)IS 事件。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）30 d 內(nèi)發(fā)生過IS 或TIA 或出血性腦卒中事件；（2）合并風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、主動脈瓣或二尖瓣機(jī)械瓣置換術(shù)；（3）IS 發(fā)作時美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分＞8 分者；（4）惡性腫瘤終末期、嚴(yán)重肝功能障礙及其他手術(shù)禁忌的患者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)用藥及手術(shù)方法

所有患者術(shù)前均接受了充分的抗凝治療，抗凝藥物包括低分子肝素、華法林、NOAC，藥物選擇根據(jù)患者的共患疾病決定。對于口服華法林的患者，INR 在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后隨訪過程中需維持在2～3；使用低分子肝素和NOAC 的患者，抗凝劑量根據(jù)患者年齡、腎功能進(jìn)行調(diào)整。術(shù)前理想的抗凝時間為2～3 周，最少為24～48 h。術(shù)前停用1 次口服抗凝藥，術(shù)后即刻恢復(fù)抗凝治療。

所有患者均在鎮(zhèn)靜條件下進(jìn)行LAAC，術(shù)中行經(jīng)食道超聲心動圖（TEE）引導(dǎo)。術(shù)前給予靜脈推注肝素，目標(biāo)活化凝血時間為300 s。經(jīng)右側(cè)股靜脈置入房間隔穿刺鞘，房間隔穿刺在X 線透視下完成。穿刺完成后置入豬尾導(dǎo)管行左心耳造影，確定左心耳形狀及開口直徑、深度。選擇合適尺寸的Watchman 封堵器（波士頓科學(xué)，美國）覆蓋左心耳口部，隨后行TEE 確認(rèn)封堵效果，并在X 線透視下牽拉封堵器測試穩(wěn)定性。最后釋放封堵器，撤出導(dǎo)管，加壓包扎股靜脈傷口。

患者術(shù)后觀察1～3 d 后出院，術(shù)后常規(guī)口服抗凝藥治療45 d。所有患者在術(shù)后住院期間及出院后均進(jìn)行手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的評估，包括殘余分流、器械表面血栓、房間隔穿孔、心包填塞、手術(shù)入路出血、封堵器脫落、心肌梗死、心力衰竭等并發(fā)癥。并囑患者在出院后出現(xiàn)出血或其他不適時即刻就診。術(shù)后45 d 進(jìn)行常規(guī)訪視，行TEE 檢查評估封堵有效性及器械相關(guān)血栓。所有TEE 均在我中心進(jìn)行。若TEE 確認(rèn)無器械相關(guān)血栓，殘余分流量＜5 mm，患者即可停用抗凝治療，改為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，并維持至術(shù)后6 個月，此后改為阿司匹林單藥長期維持。術(shù)后6 個月及12 個月再次行定期訪視，此后每年進(jìn)行1 次隨訪，若有臨床需要，囑患者隨時就診。

1.3 研究終點(diǎn)

本研究的評估終點(diǎn)為LAAC 的安全性和有效性。主要的有效性終點(diǎn)為術(shù)后的死亡、心肌梗死、IS 及體循環(huán)栓塞事件的復(fù)合終點(diǎn)；安全性終點(diǎn)為國際血栓形成和止血協(xié)會定義的大出血及與臨床相關(guān)的非大出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

連續(xù)性正態(tài)分布變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布變量用中位數(shù)（P25，P75）表示。分類變量以頻數(shù)（率）表示。

2 結(jié)果

2.1 61 例IS 或TIA 恢復(fù)期合并心房顫動患者的基線資料（表1）

表1 61 例IS 或TIA 恢復(fù)期合并心房顫動患者的基線資料[例(%)]

共61 例IS 或TIA 恢復(fù)期合并心房顫動的患者行LAAC，女性21 例（34.4%），平均年齡（69.2±9.8）歲。CHA2DS2-VASc 評分為（5.3±1.1）分，HASBLED 評分為（3.32±0.81）分，距離末次IS 發(fā)病時間為（57.2±17.1）d，患者IS 發(fā)病時NIHSS 評分為3（1，6）分，術(shù)前NIHSS 評分為2（1，3）分。術(shù)前持續(xù)性心房顫動患者42 例（68.9%），陣發(fā)性心房顫動15 例（24.6%），起搏心律4 例（6.6%）。在LAAC適應(yīng)證中，既往出血史12 例（19.7%，包括消化道出血、腦出血），出血高風(fēng)險(xiǎn)患者34 例（55.7%），規(guī)范抗凝治療期間發(fā)生IS 或TIA 患者12 例（19.7%），抗凝依從性差3 例（4.9%）。

2.2 患者術(shù)前超聲心動圖特征及術(shù)中指標(biāo)（表2）

表2 61 例患者術(shù)前超聲心動圖特征及術(shù)中指標(biāo)[例(%)]

術(shù)前TEE 評估中，左心耳內(nèi)徑長度為（23.2±11.4）mm，開口內(nèi)徑為（17.3±2.3）mm，12例（19.7%）患者呈現(xiàn)左心耳內(nèi)高凝狀態(tài)。在所有患者中，有3 例（4.9%）因左心耳形態(tài)異?；蜷_口過大未能成功放置封堵器，58 例（95.1%）患者封堵器成功釋放。同期行心房顫動射頻消融術(shù)患者45 例（73.8%），同期行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者2 例（3.3%），同期行經(jīng)皮卵圓孔未閉封堵術(shù)1 例（1.6%）。手術(shù)患者中，監(jiān)護(hù)麻醉47 例（77.0%），全身麻醉14 例（23.0%），氣管插管5 例（8.2%），麻醉時間為（55.4±19.1）min。

2.3 患者術(shù)后超聲心動圖數(shù)據(jù)及短期隨訪抗栓方案（表3）

表3 61 例患者術(shù)后超聲心動圖數(shù)據(jù)及短期隨訪抗栓方案[例(%)]

所有患者術(shù)后即刻行TEE 評價，無患者發(fā)生即刻器械相關(guān)血栓，器械壓縮比為（22.4±2.4）%。55例（90.2%）未出現(xiàn)或有小于1 mm 的術(shù)后左心耳殘余分流，3 例（4.9%）出現(xiàn)1～3 mm 左心耳殘余分流，沒有患者出現(xiàn)＞3 mm 左心耳殘余分流。7 例（11.4%）出現(xiàn)小量心包積液，1 例（1.6%）出現(xiàn)中量心包積液，這些患者均為行射頻消融+LAAC 一站式手術(shù)患者，其中5 例為持續(xù)性心房顫動患者；無大量心包積液或行心包穿刺引流術(shù)。住院期間無患者出現(xiàn)全因死亡、心血管死亡、系統(tǒng)性栓塞、新發(fā)IS、出血等不良事件。

出院時，因腎功能不全口服華法林抗凝4 例（6.6%），因同期行PCI 或出血風(fēng)險(xiǎn)高口服阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療3 例（4.9%），54 例（88.5%）患者口服NOAC（利伐沙班、艾多沙班、達(dá)比加群）抗凝治療，其中3 例（4.9%）患者因抗凝治療期間出現(xiàn)口腔、鼻黏膜、泌尿系統(tǒng)出血停止抗凝，改為抗血小板治療。術(shù)后45 d，48 例（78.7%）患者改為口服阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，13 例（21.3%）因IS 高風(fēng)險(xiǎn)繼續(xù)口服NOAC 抗凝治療。1 例患者術(shù)前曾有下肢靜脈血栓病史，故抗凝治療延長至術(shù)后3 個月。

2.4 長期隨訪

所有患者均進(jìn)行了門診或電話隨訪，平均隨訪時間為（10.7±4.4）個月。隨訪過程中，1 例（1.6%）患者于術(shù)后7 d 因腎功能衰竭發(fā)生猝死，1 例（1.6%）患者術(shù)后3 個月發(fā)生急性心肌梗死，并于發(fā)病3 周后死亡，1 例（1.6%）患者術(shù)后6 個月再次發(fā)生IS，3 例（4.9%）患者在抗凝治療期間出現(xiàn)口腔、鼻黏膜、泌尿系統(tǒng)出血，無大出血事件發(fā)生。

3 討論

本研究探索了在IS 或TIA 后早期行LAAC 治療的安全性與可行性。本研究入選了NIHSS 評分≤8分的IS 或TIA 患者，具有心原性腦卒中的高危因素，同時存在維持抗凝的相對禁忌，或在規(guī)范抗凝治療過程中依然反復(fù)發(fā)作IS 或TIA。對這些患者在IS 或TIA 后3 個月內(nèi)行LAAC 治療，95.1%成功置入左心耳封堵器械，2 例患者分別于術(shù)后7 d 和3 個月后死亡，1 例患者再發(fā)IS，無大出血事件發(fā)生。

Watchman 左心耳封堵器在心房顫動患者IS 二級預(yù)防中的價值在PROTECT 研究和PREVAIL 研究中已被證實(shí)[2,6]，在CHA2DS2-VASc 評分高?；颊咧校c口服抗凝藥相比，LAAC 能夠取得類似的IS 預(yù)防效果[7-9]。在維持抗凝禁忌的患者中，2020 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心房顫動治療指南推薦將LAAC作為備選的IS 預(yù)防方案。后續(xù)發(fā)表的PRAGUE-17研究進(jìn)一步提示，在心原性腦卒中高危的心房顫動患者中，LAAC 在預(yù)防IS 或TIA 方面與NOAC 有相似的療效，并有降低主要出血風(fēng)險(xiǎn)的趨勢[10]。因此，LAAC 已成為心房顫動患者IS 預(yù)防的有效治療方案，在存在抗凝禁忌患者或出血高?；颊咧杏绕渲匾?。

研究表明，心原性腦卒中發(fā)生后，若不進(jìn)行規(guī)范抗凝治療，心房顫動患者14 d 內(nèi)IS 的再發(fā)率每天高達(dá)0.5%～1.3%[11]。目前指南推薦，心原性腦卒中發(fā)生后，應(yīng)根據(jù)患者IS 嚴(yán)重程度，充分評估出血風(fēng)險(xiǎn)后，盡早啟動抗凝治療。然而對于合并出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者，如既往存在腦出血病史、淀粉樣腦血管病、消化道出血病史等患者，抗凝治療的應(yīng)用率很低，即便啟動了抗凝治療，后續(xù)發(fā)生的出血并發(fā)癥也會抵消IS 預(yù)防帶來的獲益。此外，有研究顯示，對于心原性腦卒中患者，接受規(guī)范口服抗凝藥后1年內(nèi)IS 再發(fā)率高達(dá)9.8%[12]，部分心房顫動伴心原性腦卒中高?；颊唠m然已經(jīng)接受了規(guī)范抗凝治療，但仍反復(fù)發(fā)作心原性腦卒中，IS 后短期內(nèi)強(qiáng)化IS 二級預(yù)防治療的需求同樣迫切。

關(guān)于擇期手術(shù)，目前指南建議應(yīng)在急性IS 3 個月后進(jìn)行。其主要原因包括梗死區(qū)域組織軟化，易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，梗死區(qū)域腦血管調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂，麻醉狀態(tài)和血壓變化可能加重腦組織損傷等。部分研究顯示，IS 后3 個月內(nèi)行擇期手術(shù)會增加術(shù)后心腦血管事件的發(fā)生率，且發(fā)生率與梗死面積呈正相關(guān)。然而，也有研究顯示，對于因腦血管狹窄引起的IS患者，IS 后3 個月內(nèi)行頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)解除血管狹窄因素能夠改善患者預(yù)后，提示IS 急性期改善IS誘因能夠?yàn)镮S 患者帶來獲益。但是，目前并未研究探討IS 急性期行LAAC 的安全性和有效性。

既往研究顯示，對于NIHSS 評分≤8 分的患者，IS 急性期早期啟動抗凝治療不顯著增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此，本研究入選了IS 或TIA 發(fā)病后30～90 d，NIHSS 評分≤8 分的患者，對于存在長期抗凝治療禁忌或規(guī)范抗凝治療過程中反復(fù)發(fā)生IS 或TIA 的患者行LAAC 治療，并探討其安全性和有效性。同時，由于IS 恢復(fù)期內(nèi)腦血流調(diào)節(jié)功能尚未完全恢復(fù)，全身麻醉帶來的腦血流變化可能加重腦出血[13-14]，因此本研究盡量避免氣管插管及全身麻醉，77.0%的患者采用監(jiān)護(hù)麻醉。術(shù)后短期未出現(xiàn)新發(fā)IS、出血等不良事件，提示在這一人群中IS 或TIA 后早期行LAAC 治療的安全性。后期隨訪顯示，1 年內(nèi)再發(fā)IS 風(fēng)險(xiǎn)僅為1.6%，提示該人群中早期行LAAC 對IS二級預(yù)防的有效性。

本研究中患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低，7 例（11.4%）患者出現(xiàn)小量心包積液，1 例（1.6%）患者出現(xiàn)中量心包積液，這些患者均為行射頻消融+LAAC一站式手術(shù)患者，其中5 例為持續(xù)性心房顫動患者?；颊咴谏漕l消融術(shù)后，LAAC 術(shù)前行TEE 即已證實(shí)存在心包積液，術(shù)后心包積液量未明顯增加，考慮與射頻消融手術(shù)相關(guān)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率類似[14]。對于小量心包積液患者，術(shù)后抗栓策略未進(jìn)行調(diào)整，隨訪證實(shí)心包積液減少或消失，未出現(xiàn)其他不良事件。中量心包積液患者暫緩抗凝治療，術(shù)后次日復(fù)查超聲心動圖證實(shí)心包積液未增加后，重啟標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療。

術(shù)后45 d 復(fù)查TEE，未發(fā)現(xiàn)器械相關(guān)血栓。1例患者術(shù)前曾有下肢靜脈血栓病史，故抗凝治療延長至術(shù)后3 個月。12 例（19.7%）患者為出血低?；颊撸琇AAC 術(shù)前在規(guī)范抗凝治療期間仍反復(fù)發(fā)生心原性腦卒中，故在術(shù)后繼續(xù)口服NOAC 治療預(yù)防IS事件。然而，本研究尚未證實(shí)規(guī)范抗凝聯(lián)合LAAC治療能否進(jìn)一步改善這一人群的缺血事件，尚待進(jìn)一步研究探索。

本研究存在以下局限性：本研究作為觀察性研究，可能存在報(bào)告偏倚，但本研究數(shù)據(jù)采集過程和評估過程均經(jīng)過神經(jīng)病學(xué)、麻醉學(xué)、心臟病學(xué)多學(xué)科評估，最大程度地避免偏倚；未能進(jìn)行隨機(jī)對照研究，尚不能明確手術(shù)的凈獲益；此外，本研究為單中心數(shù)據(jù)，單中心經(jīng)驗(yàn)尚不能推廣至所有中心。

綜上所述，本研究提示，LAAC 在心房顫動合并IS 或TIA 恢復(fù)期患者中是安全、有效的，對于長期抗凝禁忌或規(guī)范抗凝后仍發(fā)生心原性腦卒中的心房顫動患者，可考慮早期行LAAC。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突