孫東輝，李 治，宋 郁，張新漉，胡粉英，閆 磊，田一童

下肢靜脈曲張是下肢表淺靜脈功能障礙引起的疾病，在國內(nèi)成年人群發(fā)病率為10%～25%，若未積極治療，極易引起小腿及足踝部腫脹，甚至慢性潰瘍、殘疾[1-2]。外科手術(shù)是治療下肢靜脈曲張的重要手段，成功率高，但仍有部分患者不適合手術(shù)或懼怕手術(shù)治療，故尋求一種可減輕靜脈曲張程度、促進(jìn)預(yù)后改善的非手術(shù)療法顯得尤為重要[3]。醫(yī)用彈力襪是臨床常用加壓療法，可恢復(fù)并促進(jìn)血液循環(huán)，在防治下肢靜脈疾病方面效果確切[4]。地奧司明片具有抑制血栓形成、改善微循環(huán)、提高靜脈張力等作用，適用于靜脈及淋巴功能不全相關(guān)癥狀(腿部疼痛、酸脹)。目前，臨床有關(guān)二者治療下肢靜脈曲張的研究集中于手術(shù)后，內(nèi)容局限于療效、并發(fā)癥等方面[5-6]。本研究則將二者用于非手術(shù)下肢靜脈曲張患者治療，分析其對(duì)股靜脈超聲參數(shù)、凝血纖溶參數(shù)、血管內(nèi)皮功能及預(yù)后的影響。具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2021年1月我院126例非手術(shù)下肢靜脈曲張為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同分為研究組和對(duì)照組，每組63例。2組性別、年齡、病程、臨床表現(xiàn)-病因?qū)W-解剖學(xué)-病理生理學(xué)(CEAP)分級(jí)[7]、患肢位置比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

表1 2組非手術(shù)下肢靜脈曲張基線資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：彩超及下肢靜脈造影確診單側(cè)下肢靜脈曲張；CEAP分級(jí)C2～C4級(jí)；患者均拒絕手術(shù)治療；患者知曉本研究，自愿簽署知情同意書；②排除標(biāo)準(zhǔn)：近期服用抗凝藥物者；重要臟器器質(zhì)性病變者；患肢手術(shù)史者；參加其他相關(guān)醫(yī)學(xué)試驗(yàn)者；無法堅(jiān)持治療者；治療期間出現(xiàn)下肢深靜脈血栓形成等并發(fā)癥者。

1.3方法 ①對(duì)照組給予醫(yī)用彈力襪(北京金尼，Ⅰ級(jí)，壓力20～30 mmHg)，結(jié)合患者小腿及足踝周徑確定適宜尺寸，晨起規(guī)范穿戴醫(yī)用彈力襪，午休及晚上休息時(shí)脫下，適當(dāng)活動(dòng)患肢，注意勿久站久坐，以30 min為宜。②研究組給予地奧司明片(馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066737)聯(lián)合醫(yī)用彈力襪，地奧司明片0.9 g口服，2/d。2組均治療3個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo) ①分別于治療1、3個(gè)月時(shí)，采用CEAP分級(jí)評(píng)估下肢靜脈曲張改善程度，分為C0級(jí)(無明確視觸體征，但有下肢靜脈功能不全癥狀)、C1級(jí)(毛細(xì)血管擴(kuò)張或網(wǎng)狀靜脈)、C2級(jí)(靜脈曲張)、C3級(jí)(水腫)、C4級(jí)(皮膚或皮下組織改變)。②分別于治療前及治療1、3個(gè)月時(shí)，應(yīng)用飛利浦HDI5彩色超聲儀測(cè)量股靜脈血流峰速度(Vp)、血流量(Bf)、血流平均速度(Va)；采集空腹靜脈血2 ml，肝素抗凝，應(yīng)用STAGP全自動(dòng)血凝儀測(cè)定纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)，放射免疫法測(cè)定內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定鋅指Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子2(KLF2)；靜脈曲張嚴(yán)重程度采用靜脈臨床嚴(yán)重程度評(píng)分(VCSS)[8]評(píng)估，涉及色素沉著、持續(xù)時(shí)間、靜脈曲張、硬結(jié)、潰瘍直徑等10個(gè)條目，采用0～3分評(píng)分法，總分30分，分值越高靜脈曲張?jiān)絿?yán)重；疼痛程度采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)估，總評(píng)分范圍0～10分，分值越高疼痛越嚴(yán)重。③比較2組不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：治療結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)C0、C1級(jí)患者再次出現(xiàn)下肢靜脈曲張癥狀。

2 結(jié)果

2.1CEAP分級(jí) 治療1、3個(gè)月時(shí)，研究組C0級(jí)、C1級(jí)所占比例高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組非手術(shù)下肢靜脈曲張治療后CEAP分級(jí)比較[例(%)]

2.2股靜脈超聲參數(shù) 治療1、3個(gè)月時(shí)，2組股靜脈Vp、Bf、Va高于治療前，且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組非手術(shù)下肢靜脈曲張治療前后股靜脈超聲參數(shù)比較

2.3凝血纖溶參數(shù) 治療1、3個(gè)月時(shí)，2組D-D、FIB水平低于治療前，t-PA水平高于治療前；且研究組D-D、FIB水平低于對(duì)照組，t-PA水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見圖1。

圖1 2組非手術(shù)下肢靜脈曲張治療前后凝血纖溶參數(shù)比較

2.4血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 治療1、3個(gè)月時(shí)，2組ET-1水平低于治療前，NO、KLF2水平高于治療前；且研究組ET-1水平低于對(duì)照組，NO、KLF2水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見圖2。

圖2 2組非手術(shù)下肢靜脈曲張治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.5VCSS、VAS評(píng)分 治療1、3個(gè)月時(shí)，2組VCSS、VAS評(píng)分低于治療前，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組非手術(shù)下肢靜脈曲張治療前后VCSS、VAS評(píng)分比較分)

2.6不良反應(yīng)及預(yù)后 治療3個(gè)月時(shí)，研究組出現(xiàn)下肢感覺遲鈍、消化不良各2例，下肢腫脹、腹瀉各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%；對(duì)照組出現(xiàn)下肢感覺遲鈍、下肢腫脹各2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.35%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療結(jié)束后隨訪1個(gè)月，研究組和對(duì)照組均無失訪病例，復(fù)發(fā)率分別為1.96%(1/51)、8.11%(3/37)，2組復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，下肢靜脈曲張?jiān)?5歲以上人群中發(fā)病率為8.6%，在45歲及以上人群中發(fā)病率為16.45%，其中女性發(fā)病率高于男性，嚴(yán)重影響患者正常生活與工作[9-10]。以往臨床治療本病常采用大隱靜脈高位結(jié)扎聯(lián)合剝脫術(shù)，但手術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥明顯，部分患者拒絕手術(shù)治療。另外受到年齡、靜脈曲張程度限制，部分患者無法行手術(shù)治療。

醫(yī)用彈力襪是利用專業(yè)壓力梯度理論設(shè)計(jì)的彈力襪，具有穿戴舒適、彈力好等優(yōu)點(diǎn)，可有效防止加壓過度所致皮下淤斑、疼痛不適。人體生物學(xué)和工程學(xué)表明，人體正常直立位時(shí)需要壓力為30～40 mmHg，坐位和仰臥位時(shí)分別需要50～60 mmHg和20～25 mmHg[11-12]。本研究選用Ⅰ級(jí)長(zhǎng)筒型彈力襪，壓力20～30 mmHg，可在腳踝部建立最高支撐壓力，向上壓力遞減，促進(jìn)下肢靜脈血液回流，改善患肢血液循環(huán)，緩解腫脹、疼痛等癥狀。本研究63例非手術(shù)治療下肢靜脈曲張患者經(jīng)醫(yī)用彈力襪治療后CEAP分級(jí)、VCSS、VAS評(píng)分均得到改善，可作為對(duì)照組。目前，慢性靜脈疾病藥物治療以七葉皂苷、黃體酮類、香豆素類等為主，其中黃酮類代表藥物為地奧司明片，對(duì)淋巴管、下肢靜脈血管及毛細(xì)血管均能起到治療作用，獲得國際下肢靜脈疾病治療指南的A級(jí)推薦[13]。本研究結(jié)果顯示，治療1、3個(gè)月時(shí)，研究組CEAP分級(jí)、VCSS、VAS評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，表明地奧司明片可直接作用于下肢靜脈血管，促進(jìn)血管收縮、舒張，加快下肢靜脈血液循環(huán)，緩解下肢疼痛、麻木癥狀，聯(lián)合醫(yī)用彈力襪可從不同機(jī)制發(fā)揮治療作用，緩解疼痛，減輕下肢靜脈曲張程度。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率均無明顯差異，說明2種治療方案安全可行，可作為非手術(shù)治療下肢靜脈曲張重要手段之一。

有研究表明，血液狀態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)特征是下肢靜脈曲張的重要發(fā)病機(jī)制[14]。超聲可清晰顯現(xiàn)下肢靜脈走向、曲張程度、內(nèi)徑、有無血栓等情況，提供動(dòng)態(tài)血流動(dòng)力學(xué)信息，幫助臨床醫(yī)師全面掌握患者靜脈系統(tǒng)狀態(tài)，確定合理治療方案。相關(guān)研究證實(shí)，下肢靜脈曲張超聲和靜脈造影結(jié)果并無顯著性差異，可作為疾病鑒別診斷及療效評(píng)估的重要手段[15]。FIB、D-D均是反映機(jī)體高凝狀態(tài)的重要指標(biāo)，其水平越高說明血液高凝狀態(tài)越嚴(yán)重，血栓形成可能性越大；t-PA主要功能是啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)，結(jié)合FIB后可溶解血栓，減輕血液高凝狀態(tài)?，F(xiàn)有研究證實(shí)，F(xiàn)IB、D-D、t-PA在下肢靜脈曲張患者中呈異常表達(dá)[16-17]。本研究數(shù)據(jù)顯示，治療1、3個(gè)月時(shí)，研究組股靜脈Vp、Bf、Va、t-PA高于對(duì)照組，D-D、FIB水平低于對(duì)照組?？赡軝C(jī)制為醫(yī)用彈力襪產(chǎn)生的梯度壓力可均勻加壓于患肢，將淋巴液、血液驅(qū)向肢體近心端，緩解肢體缺血狀態(tài)，防止凝血因子聚集及對(duì)血管內(nèi)膜的黏附，延緩病情進(jìn)展；地奧司明片可減少炎性因子生成量，提高毛細(xì)血管通透性，改善毛細(xì)血管脆性，改善下肢微循環(huán)，糾正凝血纖溶功能紊亂。

新近研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是下肢靜脈曲張發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[18]。ET-1、NO均為血管活性物質(zhì)，可參與抑制血栓形成、調(diào)節(jié)血管功能、減輕血管壁炎癥反應(yīng)等病理過程，有資料顯示，一旦發(fā)生下肢靜脈曲張，機(jī)體內(nèi)皮功能受損，表現(xiàn)為NO降低，ET-1升高[19]。KLF2屬于轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控內(nèi)皮抗凝基因一氧化氮合成酶，釋放過量NO，擴(kuò)張血管，抑制血栓形成。李治等[20]研究表明，KLF2在下肢靜脈曲張患者中呈低表達(dá)，隨病情好轉(zhuǎn)，其表達(dá)升高。本研究發(fā)現(xiàn)，治療1、3個(gè)月時(shí)，研究組ET-1水平低于對(duì)照組，NO、KLF2水平高于對(duì)照組，考慮原因與地奧司明片聯(lián)合醫(yī)用彈力襪可協(xié)同改善下肢血流動(dòng)力學(xué)，糾正凝血纖溶功能紊亂有關(guān)，具體機(jī)制有待深入研究。

綜上所述，地奧司明片聯(lián)合醫(yī)用彈力襪用于非手術(shù)下肢靜脈曲張患者，有利于減輕靜脈曲張程度，糾正凝血纖溶功能紊亂，改善超聲參數(shù)及血管內(nèi)皮功能，且安全性高。但本研究仍存在一定局限性，如樣本來源單一，樣本量小，可能影響研究結(jié)果科學(xué)性，將來需多中心選取樣本，提高樣本代表性，進(jìn)行更為深入的研究。