張 游 尹亞龍 吳新貴

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科，南寧市 530021，電子郵箱：843757818@qq.com)

【提要】 短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是由頸動(dòng)脈或椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)發(fā)生短暫性血液供應(yīng)不足，引起局灶性腦缺血導(dǎo)致突發(fā)的、短暫性、可逆性神經(jīng)功能障礙。如何早期診斷及改善TIA患者的預(yù)后一直是臨床研究的熱點(diǎn)。從概念的首次提出至最新的指南頒布，TIA的定義經(jīng)過(guò)了3次更改和調(diào)整。本文系統(tǒng)回顧分析TIA概念的演變發(fā)展過(guò)程，旨在探討TIA的本質(zhì)。

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischaemic attack，TIA)是一種常見(jiàn)的腦血管疾病，其發(fā)病機(jī)制是基于各種原因所致的椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)或頸動(dòng)脈系統(tǒng)的短期內(nèi)供血不足，導(dǎo)致局部的腦缺血或視網(wǎng)膜缺血，進(jìn)一步引發(fā)可逆轉(zhuǎn)的、反復(fù)發(fā)作的、短暫的、突然發(fā)作的神經(jīng)功能缺損。部分TIA病例反復(fù)發(fā)作可發(fā)展為腦梗死，嚴(yán)重者會(huì)危及生命。過(guò)去，TIA被定義為臨床癥狀一般不超過(guò)1 h、最長(zhǎng)時(shí)間不超過(guò)24 h的突發(fā)腦局部缺血性事件。然而，有研究表明，經(jīng)磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)檢查發(fā)現(xiàn)，在部分TIA患者中，許多癥狀持續(xù)時(shí)間<24 h的缺血發(fā)作與新的梗死相關(guān)[1]。因此，美國(guó)TIA工作組提出了基于病灶而非發(fā)作時(shí)間的TIA新定義：由視網(wǎng)膜或大腦局灶性缺血誘發(fā)的一過(guò)性神經(jīng)功能缺損，臨床癥狀一般持續(xù)時(shí)間<1 h，并且沒(méi)有梗死的證據(jù)[2]。2009年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)更新了TIA的定義，即“由局灶性腦、脊髓或視網(wǎng)膜缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損，且無(wú)責(zé)任病灶的證據(jù)”[3]。隨著臨床研究的深入與影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從20世紀(jì)50年代TIA的首個(gè)定義被提出至2009年最新指南的頒布，TIA的概念經(jīng)歷了3次更改和調(diào)整。本文對(duì)TIA概念的演變發(fā)展過(guò)程進(jìn)行了系統(tǒng)回顧分析，旨在探討TIA的本質(zhì)及發(fā)病機(jī)制。

1 TIA的24 h定義

1951年以前，臨床工作者對(duì)TIA這一自限性腦血管疾病沒(méi)有準(zhǔn)確的定義，在既往文獻(xiàn)中其被稱(chēng)為“小中風(fēng)(ministroke)”“暫時(shí)性中風(fēng)(transient stroke)”“暫時(shí)性腦發(fā)作(transient brain attack)”和“先兆性中風(fēng)(warning stroke)”等[4]，且對(duì)于TIA的診斷沒(méi)有形成共識(shí)，多是通過(guò)臨床工作者的主觀診斷進(jìn)行評(píng)估。1951年，F(xiàn)isher首次提出了TIA的概念，同時(shí)也首次提出TIA的時(shí)間概念，認(rèn)為T(mén)IA的癥狀一般持續(xù)5～10 min，也可以持續(xù)數(shù)小時(shí)[5]，這一概念逐漸在臨床范圍內(nèi)得到認(rèn)可及廣泛使用。1964年，Acheson和Hutchinson通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)3/4的TIA患者癥狀持續(xù)時(shí)間不超過(guò)1 h，因此建議將TIA的時(shí)間定為1 h內(nèi)[6]。同年，Marshall[7]發(fā)現(xiàn)，若TIA癥狀持續(xù)24 h甚至更長(zhǎng)時(shí)間，可在組織切片中發(fā)現(xiàn)明顯的腦實(shí)質(zhì)損傷，建議將TIA的時(shí)間定為24 h內(nèi)。因此，1965年第四屆普林斯頓會(huì)議制定了TIA的24 h定義[8]，即患者的局灶性腦缺血可引起神經(jīng)功能一過(guò)性缺失，癥狀完全消失一般不超過(guò)24 h。該概念提出后，臨床工作者首次對(duì)TIA有了時(shí)間范圍的概念，也可以在問(wèn)診中根據(jù)發(fā)病時(shí)間來(lái)判斷患者的病情，以給予早期檢查及處理，故TIA的24 h定義在臨床上得到廣泛的認(rèn)可以及大范圍的推廣應(yīng)用[9]。但是仍有學(xué)者對(duì)24 h定義存在質(zhì)疑，其中主要的質(zhì)疑是在當(dāng)時(shí)并無(wú)CT及其他更加精確的影像學(xué)檢查的條件下，Marshall僅僅根據(jù)對(duì)75例患者的臨床癥狀體征觀察結(jié)果(30例短于1 h，38例長(zhǎng)于1 h，7例因死亡而被排除)提出了修改建議，所得結(jié)果和結(jié)論存在著很大的主觀性。

2 TIA 24 h定義的爭(zhēng)議

2.1 TIA時(shí)間界限的爭(zhēng)議 TIA的24 h定義有兩個(gè)重點(diǎn)，一是發(fā)作持續(xù)時(shí)間小于24 h，二是神經(jīng)功能障礙在24 h內(nèi)可完全恢復(fù)。但在實(shí)際臨床工作中依舊存在診斷困難的問(wèn)題，這是因?yàn)榭赡嫘陨窠?jīng)功能缺損的癥狀持續(xù)時(shí)間超過(guò)24 h，但在3周內(nèi)可完全恢復(fù)，該病與TIA有極大的相似度，即短暫性發(fā)作及一定時(shí)間內(nèi)可恢復(fù)。這給臨床鑒別造成了困難，因?yàn)榛颊卟荒苊鞔_自己發(fā)病的時(shí)間，24 h這一界限相對(duì)模糊，唯一的鑒別方法即對(duì)患者進(jìn)行觀察處理，若24 h內(nèi)患者癥狀恢復(fù)即為T(mén)IA，反之為可逆性神經(jīng)功能缺損。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在臨床診斷為高血壓、心臟病、外周動(dòng)脈疾病和糖尿病的患者中，8年隨訪期內(nèi)發(fā)生腦梗死或心肌梗死的患者比例為6%，而在合并TIA的患者中該比例上升至17%[10]，提出TIA的早期診斷和及時(shí)治療更應(yīng)該受到關(guān)注。1995年，具有重大意義的美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病和卒中研究所試驗(yàn)[11]證實(shí)，TIA的早期治療十分必要，在卒中癥狀發(fā)生3 h內(nèi)使用重組組織型纖溶酶激活物靜脈溶栓可以改善患者預(yù)后，同時(shí)指出24 h的觀察期會(huì)延誤最佳治療時(shí)間。之后不斷有研究者對(duì)于24 h定義的時(shí)間界限質(zhì)疑。

2.2 TIA臨床表現(xiàn)的爭(zhēng)議 TIA患者經(jīng)常出現(xiàn)一過(guò)性的短暫性神經(jīng)缺損癥狀，這是提示患者就醫(yī)的一個(gè)重要?jiǎng)訖C(jī)，也是臨床醫(yī)生進(jìn)行診斷及預(yù)后評(píng)估的一個(gè)重要依據(jù)。根據(jù)常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)可將TIA分為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)TIA和椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)TIA兩大類(lèi)[12]。不同的動(dòng)脈血管病變可導(dǎo)致相應(yīng)供血區(qū)域缺血，從而產(chǎn)生不同的神經(jīng)功能缺損癥狀。其中，頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)TIA表現(xiàn)為病變側(cè)一過(guò)性單眼黑朦或失明，對(duì)側(cè)偏癱和感覺(jué)障礙，同側(cè)Horner綜合征；而椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)TIA主要表現(xiàn)為腦干前庭系統(tǒng)缺血(包括眩暈、惡心和嘔吐，大多數(shù)不伴有耳鳴)、交叉性感覺(jué)障礙(病變側(cè)面部及對(duì)側(cè)半身感覺(jué)障礙)和腦神經(jīng)交叉性癱瘓(病變側(cè)腦神經(jīng)麻痹和對(duì)側(cè)肢體癱瘓)[13]。其他一些癥狀包括先兆性偏頭痛、外周眩暈、癲癇、低血糖等，也是常見(jiàn)的短暫性神經(jīng)缺損癥狀，但是這些癥狀也有可能出現(xiàn)在肌無(wú)力、頸椎病、周?chē)窠?jīng)損傷、多發(fā)性硬化癥或低鉀血癥的患者中[14]。短暫性神經(jīng)功能缺損并不是TIA特有的癥狀，即使它可以為診斷及預(yù)后評(píng)估提示有用的信息，但用于TIA的臨床診斷準(zhǔn)確率較低，只能作為一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素用于早期評(píng)估[15]。所以在早期缺乏影像學(xué)檢查的臨床工作中，TIA的診斷是困難的，甚至有一部分TIA患者存在誤診。

3 基于新型影像技術(shù)的1 h定義

DWI是20世紀(jì)90年代初中期發(fā)展起來(lái)的MRI新技術(shù)。當(dāng)短暫性腦缺血癥狀不典型時(shí)，DWI可在發(fā)病早期提示一過(guò)性、小片狀缺血灶，此時(shí)用于診斷TIA可靠性更高[16]。此外，有近半數(shù)的TIA患者的顱腦DWI圖像提示存在急性缺血病灶，且與無(wú)責(zé)任病灶的患者相比，其進(jìn)一步發(fā)生缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)增高[17]。此外，有學(xué)者通過(guò)分析臨床病例發(fā)現(xiàn)，大部分確診TIA患者的癥狀在60 min內(nèi)緩解，而且多在30 min內(nèi)緩解，如果癥狀超過(guò)1 h，僅有15%的患者可在24 h內(nèi)自發(fā)性緩解[2]。這些發(fā)現(xiàn)讓學(xué)者們開(kāi)始重新定義TIA這一疾病。2002年11月，結(jié)合DWI對(duì)TIA的特異性影像學(xué)證據(jù)及多數(shù)TIA患者的癥狀持續(xù)時(shí)間，美國(guó)TIA工作組對(duì)原定義進(jìn)行了修改，將TIA定義為由于局部腦或視網(wǎng)膜缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損，臨床癥狀一般不超過(guò)1 h，且無(wú)責(zé)任病灶的證據(jù)[2]。傳統(tǒng)的TIA定義，只要臨床癥狀在24 h內(nèi)，不遺留神經(jīng)系統(tǒng)體征，而不管是否存在器質(zhì)性病灶。對(duì)于傳統(tǒng)定義的TIA患者，如果神經(jīng)功能缺損癥狀發(fā)作時(shí)間超過(guò)1 h，絕大多數(shù)神經(jīng)影像學(xué)檢查均可發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的腦部器質(zhì)性病灶[18]，因此，許多傳統(tǒng)定義的TIA病例實(shí)質(zhì)上是輕度卒中。

4 現(xiàn)代定義——任何持續(xù)時(shí)間

隨著1 h定義受到廣泛的肯定，一部分專(zhuān)家開(kāi)始研究如何在發(fā)病前運(yùn)用影像學(xué)檢查對(duì)TIA進(jìn)行預(yù)測(cè)評(píng)估，探討各個(gè)檢查的特殊性表現(xiàn)與TIA的相關(guān)性，旨在早期評(píng)估TIA預(yù)后時(shí)盡早給予干預(yù)，以預(yù)防短期內(nèi)出現(xiàn)卒中及其他并發(fā)癥，如心肌梗死及猝死等，從而改善患者的預(yù)后。計(jì)算機(jī)斷層造影(computed tomographic angiography,CTA)是當(dāng)造影劑在血管缺損處積聚時(shí)，通過(guò)CT掃描技術(shù)處理圖像來(lái)顯示血管形態(tài)(例如血管形狀和狹窄情況)的技術(shù)。在非急性期，臨床醫(yī)生無(wú)法根據(jù)頭部CT掃描影像結(jié)果分辨TIA和卒中，但CTA有明顯的優(yōu)勢(shì)，它對(duì)檢測(cè)顱內(nèi)狹窄具有更好的敏感性和特異性，可以早期評(píng)估是否存在動(dòng)脈粥樣硬化、血管狹窄及梗塞[19]，有助于鑒別卒中和TIA。研究顯示，有19.4%的疑似TIA患者在發(fā)病前經(jīng)CTA檢查出顱內(nèi)血管狹窄(狹窄程度50%～99%)[20]，提示TIA患者的影像學(xué)證據(jù)與臨床癥狀發(fā)作時(shí)間可能不相關(guān)。以上發(fā)現(xiàn)又再一次模糊了1 h定義這個(gè)界限，有些研究者開(kāi)始質(zhì)疑TIA的1 h定義。

有學(xué)者使用DWI對(duì)不同發(fā)作持續(xù)時(shí)間的TIA患者進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病時(shí)間>6 h但<24 h的病例中約有50%的患者檢測(cè)出缺血灶，在發(fā)病時(shí)間<1 h的病例中也有33.6%的患者檢測(cè)出缺血灶，這提示僅憑發(fā)作持續(xù)時(shí)間不能區(qū)別腦梗死和TIA[21]。基于這些影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，2009年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)委員會(huì)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)再一次修改了TIA的定義，即局灶性腦、脊髓或視網(wǎng)膜缺血持續(xù)任何時(shí)間內(nèi)引起的一過(guò)性發(fā)作性神經(jīng)功能障礙，無(wú)實(shí)質(zhì)性損傷的影像學(xué)證據(jù)[3]。

5 TIA定義的變化對(duì)診斷模式的影響

從一開(kāi)始的24 h定義到現(xiàn)在模糊的時(shí)間概念，TIA的概念發(fā)生了很大的變化，目前的概念不僅對(duì)臨床癥狀鑒別提出了更加廣泛的要求，還提示影像學(xué)檢查的重要性，例如現(xiàn)在需要在癥狀出現(xiàn)后24 h內(nèi)對(duì)疑似TIA患者進(jìn)行MRI(包括DWI)檢查，或者在沒(méi)有這些檢查的情況下進(jìn)行腦部CT檢查[1]。新定義的出現(xiàn)使得如何更早地區(qū)分TIA與輕度卒中成為研究的熱點(diǎn)。常用的臨床癥狀診斷(一過(guò)性神經(jīng)功能障礙)雖然看似可靠，但是在臨床上依舊存在爭(zhēng)議，需要更準(zhǔn)確和可靠的診斷工具來(lái)區(qū)分腦缺血事件和非血管性事件。而DWI的出現(xiàn)極為關(guān)鍵，有研究表明，DWI和多模態(tài)MRI技術(shù)的結(jié)合可以識(shí)別71.8%(382/532)的疑似TIA患者的缺血性病變[22]。此外，建立一個(gè)良好的分診模式，對(duì)于快速、有效的TIA個(gè)體化治療以及醫(yī)療資源合理分配至關(guān)重要。在這個(gè)模式中，疑似TIA的患者應(yīng)該由一名神經(jīng)科專(zhuān)家管理，首先通過(guò)影像學(xué)檢查結(jié)果迅速(在24 h內(nèi))進(jìn)行評(píng)估[23-24](確認(rèn)TIA的缺血性質(zhì))，然后進(jìn)行入院管理(早期治療、入院觀察、病因檢查和二級(jí)預(yù)防策略)。

6 小結(jié)和展望

隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，TIA的概念也經(jīng)歷了3次更改，從一個(gè)腦部分缺血性事件，逐漸被定義為獨(dú)立的腦血管疾病。TIA后梗死的風(fēng)險(xiǎn)很大，可威脅患者的生命，早期分辨低風(fēng)險(xiǎn)TIA和高風(fēng)險(xiǎn)TIA并進(jìn)行預(yù)防性治療，對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要意義，因此如何更及時(shí)、準(zhǔn)確地去區(qū)分TIA和輕度卒中顯得尤為重要。目前，結(jié)合臨床癥狀和神經(jīng)影像學(xué)信息進(jìn)行診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層的準(zhǔn)確度已經(jīng)很高，但若能發(fā)現(xiàn)與TIA發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)的血清生物標(biāo)志物，進(jìn)一步完善TIA的概念和診斷手段，或有可能提高對(duì)TIA的診斷能力和TIA后卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力。