魏 露 趙晨陽 肖 衡 唐相君 羅明薇

(四川省攀枝花市中心醫(yī)院骨科，攀枝花市 617000，電子郵箱：wl314279405@163.com)

【提要】 哮喘是一種異質(zhì)性的、復(fù)雜的慢性疾病?；加袊?yán)重哮喘的兒童經(jīng)常出現(xiàn)哮喘急性加重，最終導(dǎo)致肺功能受損，生活質(zhì)量低下。最近的研究表明，每個(gè)哮喘表型都有特定的細(xì)胞內(nèi)分子途徑，基于此目前已經(jīng)開發(fā)了幾種創(chuàng)新的生物制劑。生物制劑能夠精確地靶向特定的炎癥性介質(zhì)，對(duì)兒童和成人慢性過敏性疾病的治療產(chǎn)生了重要影響。本文主要針對(duì)幾種治療兒童嚴(yán)重哮喘的生物制劑的適應(yīng)證、療效和安全性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

哮喘是最常見的慢性非傳染性疾病之一[1]。各國兒童哮喘患病率差異較大，全球患病率為5%～10%[2]。一些指南指出，哮喘管理應(yīng)基于哮喘控制水平的評(píng)估[3]。而哮喘控制水平通過觀察經(jīng)治療后癥狀減輕或消除的情況來評(píng)估[4]。在大多數(shù)情況下，中低劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)可以較好地控制哮喘；然而，有5%～10%的患者盡管使用了大劑量的ICS，哮喘癥狀仍然頻繁發(fā)作，最終導(dǎo)致肺功能下降[5-6]。嚴(yán)重哮喘是指盡管運(yùn)用大劑量ICS-長效β2受體激動(dòng)劑(long-acting β2agonist，LABA)和避免接觸誘發(fā)因素，但仍然難以控制的哮喘。相關(guān)研究表明，嚴(yán)重哮喘在12～15歲男性兒童中最為常見[6-7]?；加袊?yán)重哮喘的兒童經(jīng)常出現(xiàn)哮喘急性加重，最終導(dǎo)致肺功能受損，生活質(zhì)量低下，而且發(fā)生藥物相關(guān)副作用的風(fēng)險(xiǎn)很高[8-9]。本文針對(duì)用于治療兒童嚴(yán)重哮喘的新型生物制劑作一綜述，旨在為臨床醫(yī)師選擇藥物提供參考。

1 奧馬珠單抗

1.1 作用機(jī)制和適用范圍 奧馬珠單抗是一種人源化的抗IgE單克隆抗體，它是第一個(gè)具有兒科適應(yīng)證的單克隆抗體。奧馬珠單抗與IgE Fcε3段結(jié)合，阻止它們與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的受體FcεR1結(jié)合，這種抗體通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)被快速清除，細(xì)胞表面的FcεR1表達(dá)也隨之減少，從而使得過敏反應(yīng)減弱[10-11]。奧馬珠單抗被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于至少6歲的中度至重度頑固性哮喘、ICS無法控制癥狀、體外空氣過敏原致敏陽性和血清總IgE水平升高(IgE>30 IU/mL但<1 500 IU/mL)的兒童[12]。 雖然不建議血清總IgE水平超過1 500 IU/mL的患兒使用奧馬珠單抗，但一些研究顯示，部分哮喘和IgE水平高于該上限值的患兒仍可受益[12-13]。

1.2 療效和安全性 奧馬珠單抗每2～4周進(jìn)行一次皮下注射，用藥劑量基于患兒的體重和治療前血清總IgE水平來制定，范圍為75～375 mg[14]。奧馬珠單抗在中重度頑固性哮喘兒童中的療效和安全性在10多年前的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)中已得到證實(shí)。第一項(xiàng)研究是由Milgrom等[15]開展的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，334例6～12歲的中重度頑固性哮喘患兒被隨機(jī)分配到安慰劑組或奧馬珠單抗組，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，奧馬珠單抗組二丙酸倍氯米松的使用劑量及使用率均降低，哮喘惡化發(fā)生率也更低。此外，幾項(xiàng)兒科研究顯示，奧馬珠單抗通過減少病情惡化、住院、急診科就診、每日ICS用量、呼吸道病毒引發(fā)的季節(jié)性惡化，使患兒肺功能得到改善，哮喘控制效果更好[14,16-18]。然而，34%的嚴(yán)重哮喘患兒在接受奧馬珠單抗治療后，病性仍可能控制不佳，其原因尚不清楚[13]。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，年齡>12歲，過去6個(gè)月內(nèi)哮喘加重和住院，給予支氣管擴(kuò)張治療前1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)<預(yù)測值的90%，以及存在合并癥(如肥胖、胃食管反流、慢性鼻炎、鼻息肉和心理障礙)是奧馬珠單抗治療反應(yīng)不佳的臨床預(yù)判因素[13]。另外，多種過敏史、總IgE水平高、呼出一氧化氮分?jǐn)?shù)(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)升高和血液嗜酸細(xì)胞增多被認(rèn)為是對(duì)奧馬珠單抗治療反應(yīng)較好的預(yù)測因素[13]。目前為止，還沒有強(qiáng)有力的證據(jù)表明奧馬珠單抗真的能改變哮喘的自然進(jìn)程，其最佳的治療時(shí)間和持續(xù)效果仍不清楚，需要更多的研究來評(píng)估其在嚴(yán)重哮喘兒童中的用藥效果和耐受性。然而，對(duì)于沒有臨床改善的患兒，建議在治療16～24周后對(duì)患兒進(jìn)行復(fù)查，以確定是否繼續(xù)接受奧馬珠單抗治療[12,10]。奧馬珠單抗在臨床應(yīng)用中的安全性高，只有0.1%～0.2%的患兒出現(xiàn)奧馬珠單抗相關(guān)的過敏性休克，輕微的局部副反應(yīng)更為常見，如注射部位的疼痛和皮膚反應(yīng)。

2 美泊利珠單抗

美泊利珠單抗是一種小鼠人源化IgG1單克隆抗體，其可靶向循環(huán)中的白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-5并阻止IL-5與IL-5受體的相互作用。它被美國FDA和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)作為附加的維持治療方案，用于治療6歲以上患兒的嚴(yán)重嗜酸細(xì)胞性哮喘[19]。根據(jù)用藥對(duì)象的年齡，推薦的劑量和給藥時(shí)間不同：成人和12歲以上兒童皮下注射100 mg/4周，6～11歲兒童皮下注射40 mg/4周[19-20]。目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，而臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)常常被用作評(píng)估療效的工具。血液中的嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)和肺功能的改善情況被認(rèn)為是評(píng)估需要定期使用ICS的嗜酸細(xì)胞性哮喘患兒對(duì)美泊利珠單抗反應(yīng)的可能參數(shù)[21]。目前還沒有關(guān)于停用美泊利珠單抗的權(quán)威建議。國家健康與護(hù)理優(yōu)化研究所的指南建議，如果患兒在使用美泊利珠單抗12個(gè)月后顯示哮喘惡化減少50%以上，則繼續(xù)該單抗治療[22]。然而，也有一些研究顯示，中斷美泊利珠單抗治療3～6個(gè)月可導(dǎo)致哮喘惡化，以及外周嗜酸性粒細(xì)胞增加[23]。

該單抗最常見的不良反應(yīng)包括注射部位過敏反應(yīng)、哮喘惡化、呼吸道感染、背痛、頭疼和疲勞[24]。其對(duì)嚴(yán)重嗜酸細(xì)胞性哮喘患者的長期安全性和有效性還需要進(jìn)一步研究。

3 瑞替珠單抗

瑞替珠單抗是一種結(jié)合循環(huán)IL-5的IgG4 κ單克隆抗體，它在2016年被批準(zhǔn)作為附加療法用于18歲以上的嚴(yán)重嗜酸細(xì)胞性哮喘患者[25]。瑞替珠單抗推薦使用劑量為每4周靜脈注射3.0 mg/kg[26]。一個(gè)多中心研究Ⅲ期試驗(yàn)表明，在12～75歲的哮喘控制不佳且嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)大于400個(gè)/mL的患者中，與使用安慰劑的患者相比，使用瑞替珠單抗的患者哮喘惡化的情況明顯減少，肺功能和生活質(zhì)量評(píng)分得到改善[25-26]。最近的一項(xiàng)研究表明，所有這些有益的影響似乎可以持續(xù)24個(gè)月[26]。鼻咽炎、上呼吸道感染、鼻竇炎、泌尿系統(tǒng)感染、哮喘惡化和頭痛是在成人嗜酸細(xì)胞性哮喘患者接受瑞替珠單抗治療過程中普遍報(bào)告的不良反應(yīng)[27]。而瑞替珠單抗在兒童群體中具有良好的長期安全性，只有一個(gè)非嚴(yán)重的副作用(嗜酸性食管炎)和一個(gè)嚴(yán)重事件(慢性膽囊炎)。未來還需要進(jìn)一步研究以確定其在嚴(yán)重哮喘兒童中的臨床療效和安全性。

4 貝納利珠單抗

貝納利珠單抗是最新獲準(zhǔn)用于人體的單克隆抗IL-5 R抗體，已于2017年被FDA和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)使用。貝納利珠單抗與人類IL-5受體的α亞基結(jié)構(gòu)域內(nèi)的異亮氨酸-61結(jié)合而發(fā)揮治療作用。其適應(yīng)證是用于12歲以上的嚴(yán)重嗜酸細(xì)胞性哮喘患者的附加治療。劑量為每4周皮下注射30 mg(前3次)，然后每8周皮下注射30 mg[28]。3項(xiàng)大型多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)來自26個(gè)不同國家的2 730多例患者(包括成人和青少年)進(jìn)行了貝納利珠單抗的療效和安全性調(diào)查。其中，在SIROCCO研究[29]和CALIMA研究[30]中，與對(duì)照組相比，嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)>300個(gè)/mL的嚴(yán)重過敏性哮喘患者的哮喘惡化次數(shù)明顯減少，哮喘癥狀得到改善。貝納利珠單抗的每8周方案的安全性和有效性與每4周方案相似，甚至在治療成功的數(shù)量上優(yōu)于每4周方案，該藥物可作為嚴(yán)重嗜酸細(xì)胞性哮喘患兒治療方案的選擇之一。

5 度普利尤單抗

度普利尤單抗是一種完全人源化的單克隆抗體，于2017年在美國和歐洲被批準(zhǔn)作為中度-重度哮喘和/或中度-重度特應(yīng)性皮炎的成人和青少年的附加維持療法。度普利尤單抗與IL-4受體a的α亞基結(jié)合，阻斷由IL-4和IL-13介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，從而發(fā)揮治療作用。Castro等[31]發(fā)現(xiàn)，在接受200 mg、300 mg度普利尤單抗治療的12歲及以上哮喘控制不佳的患者中，分別有48%、46%的患者在52周后年度嚴(yán)重哮喘惡化的次數(shù)明顯減少，且FEV1得到改善，其效果與治療開始時(shí)的外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平明顯相關(guān)。

關(guān)于度普利尤單抗的安全性，最常報(bào)告的不良反應(yīng)包括注射部位過敏反應(yīng)、上呼吸道感染和頭痛。開始治療后，在4.1%～14.0%的患者中觀察到嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)暫時(shí)性升高[32]。 度普利尤單抗抑制IL-4和IL-13信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制嗜酸細(xì)胞趨化因子(即eotaxin)的產(chǎn)生，阻斷了嗜酸細(xì)胞向外周組織的遷移，但不影響嗜酸性粒細(xì)胞在髓質(zhì)中的產(chǎn)生，因此循環(huán)中嗜酸細(xì)胞的數(shù)量隨之短暫增加[31-32]。

6 抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素

抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素是目前最新的人源化單克隆抗體之一。淋巴細(xì)胞生成素是一種上皮細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子，表達(dá)于2型炎癥級(jí)聯(lián)的各種免疫細(xì)胞中，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，而抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素可與淋巴細(xì)胞生成素結(jié)合，從而阻止淋巴細(xì)胞生成素與其受體結(jié)合[33]。Corren等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)哮喘控制不佳的成人患者的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(NCT02054130)，發(fā)現(xiàn)與使用安慰劑的患者相比，所有接受任何劑量(70 mg/4周、210 mg/4周、280 mg/2周)抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素治療的患者每年哮喘惡化率均明顯下降，且經(jīng)支氣管擴(kuò)張治療前的FEV1有所改善，提示該藥物對(duì)嚴(yán)重哮喘有較好的效果；此外，其還發(fā)現(xiàn)患者Th2生物標(biāo)志物(嗜酸性粒細(xì)胞、FeNO和IgE)減少，認(rèn)為抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素也可通過影響IL-4、IL-5和IL-13信號(hào)通路而發(fā)揮作用。相關(guān)研究進(jìn)一步納入了包含嚴(yán)重哮喘的青少年以評(píng)估抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素對(duì)兒童的療效，結(jié)果顯示，與使用安慰劑的患者相比，使用抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素治療的患者在52周內(nèi)的每年哮喘惡化率有所下降，這與血液嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)、過敏狀態(tài)和FeNO水平無關(guān)；然而，嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)和FeNO水平較高的哮喘患者也獲得了主要益處[34]。近期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，與該藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件包括肺炎和中風(fēng)(在低劑量抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素組)、吉蘭-巴雷綜合征(在中劑量抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素組)[35]。

7 抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α是與難治性哮喘相關(guān)的重要因子之一。作為新型靶向藥物，抗TNF-α單克隆抗體能阻斷TNF的生理作用，且沒有細(xì)胞毒性，不會(huì)引起T淋巴細(xì)胞的凋亡。目前該類藥物主要有依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗。抗TNF-α單克隆抗體可以明顯改善難治性哮喘患兒的臨床癥狀、肺功能，降低哮喘患者氣道高反應(yīng)性，并能提高其生活質(zhì)量[36-37]，耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是注射部位局部過敏反應(yīng)。盡管上述研究肯定了抗TNF-α單克隆抗體的療效，但也有研究顯示其并不能改善患者的氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、肺功能及生活質(zhì)量[38-39]。有學(xué)者認(rèn)為該藥物僅對(duì)小部分患者有效，今后需進(jìn)行更多人群的研究確定其在難治性哮喘中的價(jià)值，另外也需要關(guān)注藥物的安全性，尤其是嚴(yán)重感染、惡性腫瘤相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的問題。

8 小 結(jié)

最近針對(duì)過敏性疾病病理生理學(xué)的深入研究，使得兒童嚴(yán)重哮喘有了新的治療策略，其旨在積極改變過敏的自然歷史，改善兒童的生活質(zhì)量?？紤]到給藥方法、治療頻率和臨床改善率的不同，Th2型高度過敏性哮喘可選擇奧馬珠單抗，Th2型高度非過敏性嗜酸細(xì)胞性哮喘可選擇IL-5阻斷劑或度普利尤單抗。堅(jiān)持治療是哮喘控制的關(guān)鍵點(diǎn)之一，度普利尤單抗盡管需要更頻繁的給藥(每2周1次)，但它可以在家自行給藥，不失為一種優(yōu)勢。貝納利珠單抗具有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，即在頭3次給藥后僅需每8周給藥一次，節(jié)約了大量的時(shí)間。然而，到目前為止，還需要進(jìn)一步行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來比較不同生物藥物的療效和安全性，以協(xié)助醫(yī)生在臨床中對(duì)兒童嚴(yán)重哮喘制定最佳的治療方案。