鐘 瑜，包仕廷

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 524023；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東湛江 524001）

原發(fā)性肝癌中大部分為肝細(xì)胞癌，為全世界第四大常見的惡性癌癥。近年來受當(dāng)前人類生活飲食習(xí)慣及工作環(huán)境嚴(yán)重的影響，原發(fā)性肝癌的發(fā)生率也在持續(xù)增加，對人們的生活健康以及生活質(zhì)量都造成了很大危害，這引起了越來越多醫(yī)學(xué)工作者的高度關(guān)注[1]。近年來，有研究指出人體代謝功能正常與否對原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生一定影響[2]，因此在原發(fā)性肝癌的預(yù)防以及治療中，合理應(yīng)用代謝類藥物對提高其防治效果具有積極意義，而這也成為了近年來醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)研究課題之一。基于此，本文對原發(fā)性肝癌與人體內(nèi)代謝物間的關(guān)系做了更加詳細(xì)分析，同時(shí)也將進(jìn)一步詳盡闡述代謝類藥物在防治原發(fā)性肝癌過程中的研究新進(jìn)展，以期能夠?yàn)樵l(fā)性肝癌臨床防治中代謝類藥物的合理使用提供指導(dǎo)和借鑒。

1 腫瘤與人體代謝之間的關(guān)系

腫瘤微環(huán)境(tumor environment，TME)是指惡性腫瘤細(xì)胞成長的內(nèi)自然環(huán)境，惡性腫瘤細(xì)胞的繁殖、發(fā)展、侵入和轉(zhuǎn)化均離不開內(nèi)環(huán)境的影響。在腫瘤微環(huán)境中發(fā)生的一系列代謝異常改變與腫瘤細(xì)胞異常的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的關(guān)系。最典型的莫過于著名的“瓦博格效應(yīng)”[3]，亦即有氧糖酵解，癌細(xì)胞中的葡萄糖在有氧條件下不會被線粒體完全氧化，而是優(yōu)先轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗幔@與正常細(xì)胞中的葡萄糖代謝有著本質(zhì)的區(qū)別。除此之外，在腫瘤中氨基酸代謝、核苷酸代謝、脂質(zhì)代謝同樣存在著異常的調(diào)控機(jī)制。由于這一系列代謝活動的存在，腫瘤細(xì)胞才得以發(fā)揮其自身無限增殖的潛能，所以深入研究其調(diào)控機(jī)制并加以藥物對癥治療對未來治療腫瘤具有重要意義。

2 原發(fā)性肝癌與人體代謝之間的關(guān)系

2.1 原發(fā)性肝癌與糖脂代謝

目前較多研究均表明原發(fā)性肝癌和人體代謝之間也存在著緊密的聯(lián)系[4-6]。尚冰等[7]曾通過前瞻性研究表明中央肥胖癥、高血糖與肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，尤其對患有代謝綜合征的男性患者，并且血糖以劑量依賴的方式與肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。與此同時(shí)，在中國亦有研究者通過對562 例慢性乙型肝炎患者作為主要研究對象開展肝癌發(fā)生危險(xiǎn)性的評估，包括223 例患原發(fā)性肝癌的患者，52 例合并慢性糖尿病的患者，最后得出的結(jié)論是高血糖組與非高血糖組肝癌發(fā)生率分別為61.5%、37.5%，高血糖組肝癌發(fā)生率明顯高于非糖尿病組[8]。肝硬化、病毒性肝炎以及酒精性肝病等在肝癌發(fā)生發(fā)展中也扮演著主要角色，是原發(fā)性肝癌的易感因素。研究指出，糖尿病和上述易感因素可發(fā)揮協(xié)同作用，因此也會在一定程度上增加患者罹患肝癌的幾率[9-10]。任家書等[11]研究指出在糖尿病患者人群中，未經(jīng)使用代謝類藥物治療的患者，總中位存活期為26個月，無瘤中位存活期為17個月，但在使用代謝類藥物治療后，總中位存活期為42 個月，無瘤中位存活期為39 個月，分析其原因可能是由于應(yīng)用代謝類藥物治療后，患者的糖代謝得到明顯改善，因此在一定程度上降低了其肝癌的發(fā)生概率。最新報(bào)道指出，脂肪酸代謝的異常同樣會影響肝癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展過程，其過程主要是通過細(xì)胞內(nèi)脂肪酸合成增加以及細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的堆積增加來實(shí)現(xiàn)，脂肪酸的水平高低甚至被認(rèn)為是腫瘤疾病預(yù)后的影響因子[12]。

2.2 原發(fā)性肝癌與氨基酸代謝

在腫瘤中，代謝的重新編程是其顯著特征。越來越多的研究支持氨基酸代謝在腫瘤發(fā)育中至關(guān)重要，氨基酸代謝的變化在很大程度上支持腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移。目前在原發(fā)性肝癌對于蛋白質(zhì)與氨基酸新陳代謝的科學(xué)研究中，關(guān)于谷氨酰胺方面的新陳代謝研究成果較多，主要體現(xiàn)為谷氨酰胺以及谷氨酰胺蛋白酶[13](glutaminase，GLS)的異常調(diào)節(jié)。研究結(jié)果證明，丙氨酸絲氨酸半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(alanine-serine-cysteine transporter 2，ASCT2)是谷氨酰胺在癌細(xì)胞中的重要傳遞體[14]，對患者病情的預(yù)后起著正相關(guān)的作用，而對谷氨酰胺酶GLS 的異常調(diào)控則涉及到GLS1和GLS2 兩亞式，GLS1 在肝癌中重要是起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長的功能；與此相反，GLS2起到控制癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的效果。Dai 等[15]通過實(shí)驗(yàn)表明，在肝細(xì)胞性肝癌的代謝過程中常常伴隨著線粒體功能的失調(diào)以及障礙，而這往往通過調(diào)節(jié)谷氨酰胺的代謝途徑來成為腫瘤細(xì)胞獲取碳源的新途徑。

2.3 原發(fā)性肝癌與核苷酸代謝

在癌癥細(xì)胞的產(chǎn)生發(fā)展過程中，為適應(yīng)其迅速生長的要求，就必須提高其對自身核苷酸的從頭合成的需要，而這種過程中也涉及到多核苷酸生物代謝路徑中較為經(jīng)典的磷酸戊糖路徑，磷酸核糖焦磷酸合成酶2(phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 2，PRPS2)作為該路徑的一種限速酶。有文獻(xiàn)表明，PRPS2對于乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等常見癌癥發(fā)展過程中有重大影響[16]。但就目前而言，對于肝癌在核苷酸代謝相關(guān)機(jī)制及對應(yīng)治療方面的研究仍較少，完善其機(jī)制對肝癌在臨床上的研究具有深遠(yuǎn)意義。

綜上所述，代謝紊亂會在一定程度上提高患者發(fā)生肝癌的幾率，而在代謝紊亂的基礎(chǔ)上再合并其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行相互作用，則無論是患者的肝癌發(fā)生率，還是其后期的病死率均會發(fā)生進(jìn)一步上升，因此通過合理應(yīng)用可以改善人體代謝情況的代謝類藥物，對降低患者罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)具有積極意義[17]。

3 代謝類藥物在原發(fā)性肝癌治療和預(yù)防中的作用

3.1 S 腺甘蛋氨酸在原發(fā)性肝癌治療及預(yù)防中的作用

在臨床上，SAMe 已成為一個可以治愈由不同因素所導(dǎo)致的肝臟內(nèi)膽汁淤積的新藥，而相關(guān)的研究也已表明SAMe同時(shí)介入肝炎、肝纖維化以及肝癌發(fā)生的進(jìn)展過程[18]。蛋氨酸也是組成身體的必需氨基酸之一，尤其對于原發(fā)性肝癌患者來說，其肝臟多伴有不同程度的損害，如果其機(jī)體中的蛋氨酸代謝發(fā)生異常，會對其S腺甘蛋氨酸的合成帶來一定影響，而S腺甘蛋氨酸不僅對肝損傷具有良好防范作用，而且還可以幫助患者有效降低肝癌發(fā)生率。這可能是由于肝臟中蛋氨酸苷轉(zhuǎn)移酶表達(dá)會在一定程度上受S 腺甘蛋氨酸的影響，而蛋氨酸苷轉(zhuǎn)移酶表達(dá)水平的高低又會在一定程度上對肝癌細(xì)胞生長帶來一定影響，如果S 腺甘蛋氨酸含量下降，其作為甲基化過程的重要供體，會影響甲基供體反應(yīng)[19]，不利于抑制腫瘤生長[20]。同時(shí)，Wnt/β 連環(huán)蛋白異常表達(dá)可使肝癌細(xì)胞異常增殖[21]，而S 腺甘蛋氨酸對β 連環(huán)蛋白活性可以起到良好的抑制作用，可以有效阻斷肝癌信號的合成，因此在肝癌預(yù)防及治療中具有良好作用。另外，一些研究通過試驗(yàn)結(jié)果表明肝癌的惡性程度與肝組織中的GADD45β 蛋白的含量高低有著密不可分的關(guān)系，而該蛋白可被S-腺苷蛋氨酸所誘導(dǎo)，說明S-腺苷蛋氨酸起到改善肝癌預(yù)后的作用[22]。

3.2 二甲雙胍在原發(fā)性肝癌治療及預(yù)防中的作用

二甲雙胍今被廣泛認(rèn)為是有效防治2 型糖尿病(T2DM)的一線藥品，但由于對二甲雙胍的生物活性以及二甲雙胍作用機(jī)制更深層次的認(rèn)識，已表明其在抗癌方面也具有重要作用。Simon等[23]曾通過對男女兩組前瞻性地探索，最后得出結(jié)論是隨著糖尿病病程的增加，兩組2型糖尿病患者的HCC患病率都較非糖尿病組明顯上升；與非糖尿病組相對比，高血糖組患者發(fā)展為肝癌的危險(xiǎn)性較非高血糖組患者高得多，且隨著年數(shù)的增加，風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。Chen等[24]也通過對兩組分別經(jīng)二甲雙胍治療以及不經(jīng)過二甲雙胍藥物治療的肝癌細(xì)胞對照實(shí)驗(yàn)，得出結(jié)論為二甲雙胍可抑制腫瘤細(xì)胞活性，且二甲雙胍藥物未來對治療肝癌方面具有巨大潛力。其原因可能是由于一方面二甲雙胍可以通過對線粒體氧化磷酸化進(jìn)行抑制，激活具有調(diào)節(jié)膽固醇以及脂類代謝作用的AMP依賴的蛋白激酶，而這可以對mTOR 信號通路起到一定抑制作用，而二甲雙胍可以有效激發(fā)AMP 依賴的蛋白激酶活性，因此可以有效降低患者肝癌發(fā)生幾率[25]；另一方面，二甲雙胍通過調(diào)節(jié)胰島素/胰島素樣生長因子1軸，可在更大程度上提高患者胰島素敏感性，有效改善患者血糖水平，在一定程度上對癌細(xì)胞的生長起到抑制作用，最終達(dá)到預(yù)防及降低肝病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。

3.3 他汀類在原發(fā)性肝癌治療及預(yù)防中的作用

最新的報(bào)道指出，他汀類藥物的使用可顯著降低慢性肝病患者的肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，在慢性乙型肝炎及慢性丙型肝炎患者中，他汀類藥物均可降低肝癌的發(fā)病率[27]。楊艷東等[28]也同時(shí)認(rèn)為，他汀類藥物的使用能夠幫助慢性丙型肝炎患者提高對病毒的持續(xù)應(yīng)答能力，不但能夠有效增強(qiáng)患者抗病毒治療功效，同時(shí)還能夠逐步減少患者肝硬化發(fā)病率和肝癌患病率。由此可見，他汀類藥物有望作為未來原發(fā)性肝癌患者的新輔助療法，對提高原發(fā)性肝癌的治療及預(yù)防效果具有積極意義。分析他汀類藥物在原發(fā)性肝癌防治過程中的作用機(jī)理，可能是基于它對于3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶的調(diào)控，它既能夠?qū)颊邇?nèi)源性膽固醇產(chǎn)生競爭性抑制作用，也可以通過對患者細(xì)胞內(nèi)的羥基戊代謝途徑進(jìn)行有效控制，使之能夠進(jìn)一步減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成總量?？傊?，他汀類藥物不僅能夠有效降低患者體內(nèi)血清膽固醇水平，而且還可以進(jìn)一步降低脂質(zhì)合成、阻滯細(xì)胞的周期，對肝癌細(xì)胞增殖具有良好抑制作用，通過加快腫瘤細(xì)胞凋亡來達(dá)到治療及預(yù)防腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展的目的[29]。王方華等[30]指出，他汀類藥物可在一定程度上通過抗氧化作用，不僅可以對原發(fā)性肝癌的發(fā)生起到良好的預(yù)防作用，而且還對原發(fā)性肝癌的轉(zhuǎn)移以及擴(kuò)散起到一定的抑制作用，可以有效改善患者預(yù)后。

4 結(jié)語

綜上所述，原發(fā)性肝癌為臨床常見的一類惡性病變，具體原因及其發(fā)生機(jī)理還沒有徹底清楚，其治療以及預(yù)防依舊是目前研究的一個熱點(diǎn)課題。雖然目前已經(jīng)有較多研究表明原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展和生物代謝存在密切關(guān)系，同時(shí)本文也對S 腺甘蛋氨酸、二甲雙胍以及他汀類藥物等代謝類藥物在原發(fā)性肝癌治療及預(yù)防中的作用機(jī)制作了簡單論述，表明其在原發(fā)性肝癌治療及預(yù)防中具有一定應(yīng)用價(jià)值，相信未來隨著臨床的不斷深入研究以及各種新的生物技術(shù)發(fā)展等，將會有更多的代謝類藥物在原發(fā)性肝癌治療及預(yù)防中發(fā)揮更大作用，進(jìn)一步推動原發(fā)性肝癌防治工作的發(fā)展。