都姝麟，顧 碩，李麗榮，王麗娜，李 霞*

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，長春 130117；2.空軍杭州特勤療養(yǎng)中心，杭州 310571；3.海軍軍醫(yī)大學(xué)中醫(yī)系，上海 200433）

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是由多種原因引起的一種間質(zhì)性肺疾?。↖LD）的共同結(jié)局，本病以肺組織瘢痕化為特征，最終導(dǎo)致呼吸衰竭[1]。其病變部位主要在肺間質(zhì)，特點是呼吸困難和肺功能的進(jìn)行性惡化。在患有不明原因的慢性勞力性呼吸困難、咳嗽、雙肺吸氣裂紋和/或杵狀指的成人患者中，應(yīng)首先考慮這種情況[2]。目前確切的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。多項研究表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)是PF 的重要發(fā)病機(jī)制之一。肺纖維化在中醫(yī)文獻(xiàn)中并無與之相對應(yīng)的病名，根據(jù)其發(fā)病原因、癥狀和臨床分期等，現(xiàn)代醫(yī)家多將其歸為“肺痹”“肺痿”的范疇[3]，其病機(jī)關(guān)鍵是氣虛、陰虛、痰阻、血瘀，為本虛標(biāo)實之證。本虛主要以氣虛為主，標(biāo)實以血瘀為重，在疾病的不同發(fā)展階段，氣虛血瘀貫穿病程始終，故臨床常以益氣活血化瘀作為基本治則，兼以化痰，調(diào)補陰陽[4]。本文以氣虛血瘀為切入點，探討肺纖維化的氧化應(yīng)激機(jī)制，以期為中醫(yī)辨證治療拓展思路。

1 氣虛血瘀為肺纖維化的病理因素

肺纖維化的主要病位在肺，肺為“華蓋”，居高位，與外界相通，故邪氣侵襲，首先犯肺；肺為“嬌臟”，最易受到損傷，使肺氣虧虛。PF 早期以氣虛之證多見，肺氣虧虛，無力推動血液運行，血行緩慢，留而為瘀，氣虛血瘀相互影響，以致肺體失養(yǎng)，氣機(jī)不利，宣發(fā)肅降功能失常出現(xiàn)氣短、乏力、咳嗽、喘促等癥。肺纖維化以成纖維細(xì)胞（fibroblast，F(xiàn)b）增殖及大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）聚集為特征，表現(xiàn)為組織增生和有形實邪的積聚，而現(xiàn)代實驗研究提示，各種組織增生和變性均屬瘀血范圍[5]。PF 中晚期大量纖維組織增生，ECM 沉積，肺泡正常結(jié)構(gòu)破壞，肺功能不可逆消失，此期與“肺痿”相似，肺葉枯萎不用，肺腎兩虛，失于濡養(yǎng)，常見口唇、爪甲紫紺等瘀血癥狀?！夺t(yī)林改錯》云：“元氣既虛，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而為瘀?！毖獰o氣以生，氣無血以動，血行瘀滯，故病程進(jìn)一步加重。徐飛等[6]通過對現(xiàn)代文獻(xiàn)研究探索IPF 的中醫(yī)證型和證素，結(jié)果表明氣虛、血瘀、痰濁和陰虛為分布最廣的4 種證素，氣虛在證素分布中占比最高，為30.24%，血瘀次之，為25.26%，在兩證素組合中“氣虛+血瘀”出現(xiàn)的頻率最高。

《素問·調(diào)經(jīng)論》：“五臟之道，皆出于經(jīng)隧，以行血氣，血氣不和，百病乃變化而生?！睔夥茄缓?，血非氣不運，氣虛形成血瘀，血瘀日久產(chǎn)生瘀血，瘀血繼發(fā)氣虛。肺纖維化是多證候相互混雜的疾病，可見氣虛和血瘀為該病發(fā)生發(fā)展的核心病理要素，貫穿病程始終，故臨床治療應(yīng)以益氣活血化瘀為基本治則。

2 氧化應(yīng)激是肺纖維化的發(fā)生機(jī)制

氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）指當(dāng)機(jī)體受到外界有害因素刺激時，體內(nèi)產(chǎn)生過多的高活性分子如活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS），氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致肺組織受損。有研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者肺中脂質(zhì)過氧化物增多，抗氧化物質(zhì)含量明顯減少，肺上皮細(xì)胞凋亡顯著升高，肺纖維化程度與機(jī)體所處的氧化應(yīng)激水平呈正相關(guān)[7-8]。肺主氣，司呼吸，因此肺組織相較于其他器官更長時間暴露于氧中，也更容易受到氧化應(yīng)激的損傷。當(dāng)體內(nèi)ROS 產(chǎn)生過多或抗氧化能力不足時，過量的ROS 存在于組織或細(xì)胞內(nèi)，可以誘發(fā)氧化應(yīng)激，將不可避免地導(dǎo)致肺組織的損傷和重構(gòu)[9]。Matsuzawa Y 等通過檢測血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物，得出IPF 患者氧化應(yīng)激水平增高的結(jié)論，且未控制IPF 患者明顯高于控制者，提示IPF 進(jìn)程中存在氧化/抗氧化的失衡[10]。綜上，肺組織中氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡可能是肺纖維化的重要機(jī)制之一。

3 氣虛血瘀促進(jìn)肺纖維化氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生

肺纖維化后期常因供氧不足而出現(xiàn)呼吸困難、舌質(zhì)紫黯、口唇紫紺等癥狀，屬氣虛血瘀之證。肺間質(zhì)纖維化可見有形實邪積聚，瘀血作為有形實邪，可以影響氣血的運行，作為炎癥因子，導(dǎo)致產(chǎn)生大量氧代謝活性產(chǎn)物，使氧化、抗氧化物質(zhì)失衡，造成肺組織的氧化損傷，促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生[11]。覃文慧等[12]通過對肺氣虛小鼠氧化應(yīng)激損傷模型研究證實，肺氣虛容易引起機(jī)體氧化/抗氧化能力失衡，即所謂的氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致肺廣泛纖維化的形成。有研究[13]發(fā)現(xiàn)中藥黃芪注射液能消除肺纖維化小鼠機(jī)體內(nèi)顯著上升的活性氧，黃芪能通過抗氧化消除機(jī)體內(nèi)的ROS 而維持機(jī)體氧化/抗氧化水平的平衡，從而對肺組織起到保護(hù)作用，說明氣虛促進(jìn)肺纖維化氧化應(yīng)激的發(fā)生。亦有實驗研究[14]證實，益氣養(yǎng)陰化瘀方藥可降低IPF大鼠體內(nèi)丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）活力水平，降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，通過減輕氧自由基損傷起到保護(hù)肺組織的作用進(jìn)而減緩肺纖維化，說明氣虛血瘀亦能促進(jìn)肺纖維化氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生。

4 益氣活血化瘀法對肺纖維化抗氧化治療的研究

4.1 益氣活血化瘀法治療肺纖維化 基于PF 氣虛血瘀的病機(jī)，臨床運用益氣活血法來改善PF 患者的癥狀可收到較好療效。王艷梅等[15]采用Meta 分析法對益氣活血法治療氣虛血瘀型IPF 進(jìn)行系統(tǒng)評價。研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血法試驗組總有效率高于對照組，并且PaO2效應(yīng)量（P＜ 0.01）明顯優(yōu)于對照組，同時能明顯改善咳嗽、喘息、胸悶、氣短等癥狀。孟泳等[16]選取60 例氣虛血瘀型IPF 患者，應(yīng)用益氣活血方補肺活血膠囊（由黃芪、赤芍、補骨脂組成）治療。結(jié)果顯示，治療組總有效率高達(dá)90.00%，明顯優(yōu)于對照組的66.67%（P＜0.05），提示補肺活血膠囊可一定程度上延緩肺功能下降，減輕疾病影響，提升免疫因子水平，提高臨床療效。樊茂蓉等[17]發(fā)現(xiàn)肺痹通方能減少 LN（血清層黏連蛋白）以及Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維的表達(dá)，從而延緩肺纖維化進(jìn)程，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)MMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶）/TIMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子）比例有關(guān)。另實驗中發(fā)現(xiàn)模型組大鼠血清中還原型谷胱甘肽（GSH）水平低于正常對照組，而肺痹通方高、低劑量組均高于模型組，提示氧自由基與抗氧自由基失衡可能是肺間質(zhì)纖維化發(fā)病的機(jī)制之一，肺痹通方可能通過提高機(jī)體抗氧化能力減輕肺泡炎和纖維化程度。

4.2 肺纖維化的抗氧化治療 氧化應(yīng)激作為PF 的重要發(fā)病機(jī)制之一，既然氧化/抗氧化失衡能通過引起肺組織氧化應(yīng)激損傷而導(dǎo)致肺纖維化，那么通過抗氧化來治療肺纖維化也是一種思路。近年來肺纖維化的抗氧化治療取得了一定的研究進(jìn)展。在博來霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化模型中，參麥抗纖飲能升高SOD 活性，明顯降低MDA 含量，且同時間點下優(yōu)于潑尼松，具有一定的抗氧化損傷作用，其對肺纖維化的干預(yù)作用可能與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激有關(guān)[18]。N-乙酰半胱氨酸（N-NAC）是肺纖維化抗氧化治療的代表藥物，它能改善肺間質(zhì)纖維化程度，改善呼吸困難。王喜蓮[19]選取IPF 患者68 例，對照組給予小劑量N-NAC 治療，觀察組給予大劑量N-NAC 治療。結(jié)果顯示，觀察組SOD、GSH 明顯高于對照組，2 組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），說明大劑量N-NAC 可有效改善IPF 患者的氧化應(yīng)激水平，降低細(xì)胞因子水平，利于預(yù)后。綜上，抗氧化治療對肺纖維化具有一定的治療作用，但具體的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。

4.3 益氣活血化瘀法抑制肺纖維化的氧化應(yīng)激反應(yīng) 姚曉軼[20]研究發(fā)現(xiàn)，具有活血化瘀功能的丹芍化纖膠囊能降低血清中MDA 水平，增加SOD 水平，說明其作用機(jī)制可能是通過減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，上調(diào)SOD 酶活性等來減少肺纖維化患者體內(nèi)的氧化損傷，保護(hù)肺功能。有研究表明，益氣類中藥黃芪具有顯著的抗氧化作用，能緩解博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)SOD1、SOD3、CAT 的表達(dá)相關(guān)[21]。王琴等[22]研究發(fā)現(xiàn)，化瘀理肺方對博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠有一定的預(yù)防治療作用，其機(jī)制可能通過抑制肺組織中增強的氧化應(yīng)激反應(yīng)和改變MMP-2/9 的活性而減輕肺炎癥和纖維化的發(fā)生。

4.4 補陽還五湯抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)治療肺纖維化的探討 補陽還五湯載于王清任《醫(yī)林改錯》一書，為活血化瘀的經(jīng)典方劑。導(dǎo)師李霞教授認(rèn)為，肺纖維化應(yīng)歸屬于中醫(yī)的“肺痹”，其病因病機(jī)內(nèi)有肺腎氣虛，外有邪氣侵襲，致氣虛血瘀，臟腑經(jīng)絡(luò)氣機(jī)痹阻不通，終致肺痹。因此，治療肺痹應(yīng)遵循“凡治痹，必通絡(luò)以使氣機(jī)暢達(dá)”的治療原則，益氣為主，活血化瘀通絡(luò)貫徹始終，治以補陽還五湯。該方由 7 味藥物組成，方中重用生黃芪大補元氣，使氣旺血行，消瘀而不傷正，為君藥；當(dāng)歸活血通絡(luò)，且有化瘀而不傷血之妙，為臣藥；川芎、赤芍、桃仁、紅花助當(dāng)歸行氣活血祛瘀，地龍長于通經(jīng)活絡(luò)以開瘀滯，共為佐藥。補陽還五湯具有多重藥理功效，在以氣虛血瘀為主要病機(jī)的多種疾病中均有良好的療效，該方的各主要單味中藥均對實驗性肺間質(zhì)纖維化具有良好的防治作用[23]。氣虛血瘀是PF 發(fā)生的主要病機(jī)，治當(dāng)益氣活血化瘀。氧化應(yīng)激反應(yīng)可以通過促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞壞死，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)，參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等在肺纖維化的進(jìn)程中扮演重要角色[24]。袁紅等[25]提出MMP-2、MMP-9 與TIMP-1 失衡導(dǎo)致機(jī)體SOD、CAT 等自由基清除酶活性急劇降低，加重肺纖維化。實驗研究發(fā)現(xiàn)，由補陽還五湯化裁制成的纖克顆粒能有效抑制肺纖維化大鼠肺組織中的TGF-β1、MMP9、TIMP1 及大鼠血清中的TNF-α 等細(xì)胞因子水平[26]。另有細(xì)胞體外實驗發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯能有效抑制TGF-β1誘導(dǎo)的A549 細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及細(xì)胞外基質(zhì)沉積，發(fā)揮抗肺纖維化的作用[27]。綜上，補陽還五湯抑制肺纖維化的機(jī)制與氧化應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生有共同的作用信號通路和調(diào)節(jié)因子，因此補陽還五湯是否能通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮治療肺纖維化的作用可以作進(jìn)一步的機(jī)制研究與探討。

5 小結(jié)

肺纖維化至今仍是醫(yī)學(xué)上的一大難題，發(fā)病率逐年升高，臨床上缺乏特效治療藥物。引起該疾病原因眾多，氧化應(yīng)激反應(yīng)是其重要發(fā)病機(jī)制之一，而氣虛血瘀為PF 的重要病理因素。多項研究表明，益氣活血化瘀法能抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)而發(fā)揮抗肺纖維化的作用，其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。補陽還五湯作為活血化瘀的經(jīng)典方劑，“四兩黃芪為主藥，補氣活血經(jīng)絡(luò)通”，方中重用黃芪大補元氣，佐以活血藥，使氣旺而血行，在肺纖維化的治療上有很好的效果。但補陽還五湯通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮抗肺纖維化的作用研究尚屬空白，在接下來的試驗中可以作深入研究探討。