王巧巧，陳建芳，賈彥彬,2,3

(1.包頭醫(yī)學院基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院，內蒙古 包頭 014060；2.包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院內蒙古消化病研究所；3.包頭醫(yī)學院護理學院)

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer，IARC)發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，我國2020年癌癥新發(fā)病例數(shù)達457萬例，死亡病例300萬例；新發(fā)病例排名前5位的依次為肺癌、結直腸癌、胃癌、乳腺癌及肝癌，這5種惡性腫瘤占中國所有新發(fā)病例數(shù)的58.7 %；其中胃癌、結直腸癌、食管癌發(fā)病占比及排名均高于世界水平；死亡病例數(shù)排名前5位的是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及結直腸癌，占全國癌癥死亡總數(shù)的68.7 %[1-2]。惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康安全的重要因素，其中消化道惡性腫瘤已成為主要死因，必須引起高度重視。近年來研究發(fā)現(xiàn)，具有PDZ結合基序的轉錄共激活子(transcriptional co-activator with PDZ-binding motif，TAZ)在消化道惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用，但其分子機制尚不完全清楚，進一步研究TAZ在多種惡性腫瘤中的表達及機制，有助于確立TAZ為腫瘤標志物，為腫瘤治療提供新的思路。本文將對TAZ的結構、功能及其與消化道惡性腫瘤的相關性做一綜述。

1 TAZ的結構及功能

TAZ基因位于染色體3q23-24，可以編碼一個含400個氨基酸的蛋白，經(jīng)序列比對發(fā)現(xiàn)它與轉錄調控因子Yes相關蛋白(Yes-associated protein，YAP)為同源蛋白，也具有轉錄激活功能，所以也稱含有 WW 結構域的轉錄調節(jié)子1(WW-domain containing transcription regulator 1，WWTR1)[3]。TAZ由一個中心WW結構域、1個在保守的N末端序列區(qū)內的14-3-3結合基序和一個C末端高度保守的PDZ結合基序組成；WW結構域可識別各種不同的富含脯氨酸的序列，能夠與某些轉錄因子的PPXY結構結合，進而促進含有WW結構域的蛋白質的靶向特異性連接，發(fā)揮轉錄共激活作用；N末端的14-3-3結合基序89位處的絲氨酸被磷酸化后與14-3-3蛋白結合，將TAZ定位于細胞質區(qū)，使其不能進入細胞核發(fā)揮轉錄激活功能[4]。C末端的PDZ結合基序由8～90個氨基酸組成，可與Na(+)/H(+)交換調節(jié)因子2(Na-H exchanger regulatory factor 2，NHERF-2)等膜蛋白分子的PDZ結構域特異性結合，將TAZ定位到離散的核病灶中，并且對于TAZ刺激的基因轉錄至關重要，實驗還發(fā)現(xiàn)，通過刪除TAZ的最后四個C-末端殘基破壞該基序，消除了TAZ介導的轉錄共激活，TAZ的轉錄共激活通過與PDZ結構域蛋白結合的正調控和與14-3-3蛋白隔離的負調控實現(xiàn)平衡[5]。

TAZ作為Hippo通路中的重要效應分子，在哺乳動物的胚胎發(fā)育、細胞的增殖、分化及去分化過程中發(fā)揮重要作用。TAZ被激活后，在核內聚集，與TEA結構域轉錄因子(TEA domain transcription factor，TEAD)等結合，增強其轉錄功能，能夠抑制細胞的死亡，促進細胞的增殖[6-8]。TAZ特定部位的絲氨酸可被Hippo通路的上游調控因子大腫瘤抑制激酶(Large tumor suppressor kinase，LATS)磷酸化，磷酸化后的TAZ與相關蛋白結合而滯留在細胞質中，隨后被泛素蛋白酶連接酶體依賴的蛋白酶水解，抑制TAZ的轉錄激活功能，從而抑制細胞的過度增殖，維持生命活動的正常進行。Lei和Li等[4，9]用體外上皮-間質轉化(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)模型實驗證實TAZ可誘導EMT,也有研究通過小鼠模型、細胞干擾、免疫組織化學等實驗發(fā)現(xiàn)TAZ在口腔癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肺癌中高表達[9-13]。Nguyen等[14-16]研究發(fā)現(xiàn)，TAZ表達水平越高，預后越差，同時也與轉移及耐藥有關。

2 TAZ與消化道惡性腫瘤的關系

2.1TAZ與結直腸癌的關系 研究發(fā)現(xiàn)，TAZ在結直腸癌組織中的表達明顯高于癌旁正常組織，同時提示TAZ的表達水平與腫瘤的大小、結腸癌的病理分型及轉移侵襲能力呈顯著正相關[17-18]。Pan等[19]對結直腸癌組織進行基因表達譜分析，結果顯示，在分析的多種結直腸癌類型中，TAZ廣泛存在且高表達，說明TAZ在結直腸癌發(fā)展過程中有重要作用；如果用慢病毒介導的RNAi敲除TAZ,TAZ mRNA水平則顯著下降，平均抑制率為80 %，敲除TAZ可導致結直腸癌細胞增殖減少，抑制腫瘤生長，提示慢病毒介導的靶向TAZ的RNAi在體內顯著抑制了結直腸癌的細胞生長；同時下調TAZ增加了凋亡細胞的數(shù)量。Liang 等[20]發(fā)現(xiàn)，TAZ在直腸癌中的mRNA表達水平從癌旁正常組織到癌組織呈上升趨勢。也有研究發(fā)現(xiàn)，TAZ的表達不僅與腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結轉移和TNM分期呈正相關，而且與結腸癌的生存率呈負相關，TAZ陰性的結腸癌比TAZ陽性的結腸癌患者有更好的5年生存率，TAZ陽性表達是預測結腸癌預后不良的獨立危險因素[21-23]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)TAZ rs3811715基因多態(tài)性與結腸癌患者的3年復發(fā)率相關，其中rs3811715 CC基因型患者復發(fā)率高于CT或TT基因型患者[24]。上述研究提示，TAZ可能促進了結直腸癌的發(fā)生發(fā)展，抑制TAZ的活性可能遏制結直腸癌的惡化，未來TAZ可能會成為結直腸癌治療的新靶點。

2.2TAZ與胰腺癌的關系 胰腺癌是一種異質性疾病，包含多個基因組、蛋白質組和表觀遺傳改變，這些改變與幾個核心信號通路的改變有關[25 ]，其中Hippo通路在胰腺癌中已得到廣泛研究，研究結果證實了該途徑的生物學重要性。與正常組織相比，胰腺癌組織中TAZ表達水平顯著增加[26-27]。還有研究發(fā)現(xiàn)，TAZ的表達僅限于正常人胰腺的中央腺泡和導管細胞，但其在胰腺導管腺癌(PDAC)、胰腺上皮內瘤樣病變(PanIN)以及與PDAC和慢性胰腺炎相關的星狀細胞中表達上調；同時實驗還發(fā)現(xiàn)患者胰腺組織的胰島中TAZ的表達，提示TAZ可能參與胰腺組織再生[28]。Xia等[29]研究顯示，與癌旁正常組織相比，胰腺癌組織中TAZ的 mRNA表達水平顯著增加，同時發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者的胰腺組織、胰液和血清中TAZ mRNA表達上調；由于血液是腫瘤轉移的共同通道，血液中TAZ蛋白的表達上調可能是由于胰腺癌的轉移，胰液中TAZ蛋白的上調可能是由于大量的DNA和蛋白質從胰腺釋放到胰液中；研究還顯示，micro RNA-185可能通過靶向TAZ來調節(jié)胰腺癌的增殖，提示聯(lián)合microRNA-185和TAZ檢測可能成為診斷胰腺癌的可靠依據(jù)。還有研究發(fā)現(xiàn)，TAZ與胰腺癌的化療耐藥性和不良預后有關[30]。

2.3TAZ與肝癌的關系 研究發(fā)現(xiàn)，TAZ在肝癌組織中的表達明顯高于癌旁正常組織，且表達水平與腫瘤大小呈正相關[31]。相關研究表明，采用RNA干擾技術在肝癌細胞株MHCC97H中干預TAZ的表達，TAZ的mRNA與蛋白表達水平均會出現(xiàn)下調,MHCC97H細胞活性和增殖能力也下降；如果過表達TAZ，則MHCC97H細胞活性和增殖能力升高[32]，提示TAZ促進了肝癌細胞的增殖。此外，Van Haele等[33]研究發(fā)現(xiàn)，當TAZ存在于細胞核中時，患者總生存率和預后較差，提示TAZ可能會成為肝癌的預后標志物。也有研究檢測了TAZ的基因多態(tài)性，如 rs16861979、rs2043550、rs16861985、rs1055153、rs7630434 與肝癌預后的關系，結果顯示這些多態(tài)性與肝癌預后沒有關聯(lián)[34]，有待進一步擴大樣本量，分析該基因位點與肝癌的關系。

2.4TAZ與胃癌的關系 研究發(fā)現(xiàn)，從正常胃組織、癌旁正常組織到胃癌組織，TAZ表達水平呈上升趨勢；同時也發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中TAZ的表達水平與其mRNA表達水平呈正相關；與正常胃組織相比，胃癌組織中TAZ的mRNA表達水平顯著升高，課題組還發(fā)現(xiàn)，TAZ的表達水平在有淋巴結轉移的患者中明顯高于無淋巴結轉移的患者[35 ]，提示TAZ可能促進了胃癌的發(fā)生和發(fā)展并在胃癌的轉移中起重要作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，胃賁門腺癌患者組織中TAZ的表達水平明顯高于正常組織，且與患者的累積生存期呈負相關，與腫瘤的侵襲和轉移呈正相關，但與性別、腫瘤大小和分級(分化)無顯著相關性[36]。也有研究數(shù)據(jù)表明，TAZ高表達與不良的預后相關[37]，提示TAZ可能作為臨床預后的判定指標。

2.5TAZ與食道癌的關系 有研究表明,在食管鱗狀細胞癌中，TAZ呈高表達，且與不良預后相關[38-39]。但也有研究表明TAZ在食管癌組織中的表達水平低于鄰近的正常組織[40]，此實驗可能存在一些局限性，還需通過抑制或過表達實驗來進一步研究。Barrett食管惡性進展研究中發(fā)現(xiàn)，TAZ的mRNA水平較正常組織顯著增加[41]，提示TAZ可能作為早期生物標志物來判斷Barrett食管患者發(fā)展為癌癥的風險。同時相關研究表明，TAZ是食管癌預后的最強危險因素，TAZ的下調抑制腫瘤的進展，增強了腫瘤細胞的放射敏感性[42]。因此，TAZ抑制劑可能會增強食管癌的放射治療，也是臨床潛在的治療靶點。

3 展望

消化道惡性腫瘤已成為全球的一個公共衛(wèi)生問題，我們越多了解惡性腫瘤的發(fā)生機制和生存結果的影響因素，就可以提供越有價值的信息來輔助臨床決策、優(yōu)化治療，進而提高惡性腫瘤患者的生存率。TAZ在多種消化道惡性腫瘤中發(fā)揮作用，TAZ的激活與惡性腫瘤的進展高度相關[43]，可能成為惡性腫瘤患者有前途的生物標志物。在消化道惡性腫瘤中，聯(lián)合檢測TAZ和其他腫瘤生物標志物，將為惡性腫瘤的診斷提供有力依據(jù)。同時，TAZ的高表達與不良的總體生存率(Overall survival，OS)、更晚期的TNM分期、不良的腫瘤分化和癌癥患者的淋巴結轉移及預后有關，可能成為惡性腫瘤的預后指標及治療的藥物靶點。