耿 彪，黨和勤，劉燕琳，周國慶，張顏波

(1.山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院藥劑科，山東 泰安 271000；2.山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

新型隱球菌性腦膜炎(cryptococcal meningitis, CM)是新型隱球菌感染腦膜(或腦實質(zhì))所引起最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染性疾病。該疾病雖然患病率低，但病情重、病死率高，且臨床表現(xiàn)與結(jié)核性腦膜炎相似，容易誤診，多繼發(fā)于免疫缺陷、長期使用免疫抑制劑、艾滋病及長期化療者，且以慢性、亞急性發(fā)病居多[1-2]。對于CM的治療以兩性霉素B為首選的抗真菌藥物[3]，但該藥物的應(yīng)用過程中易發(fā)生腎功能損害、低鉀血癥等不良反應(yīng)，而且一旦出現(xiàn)低血鉀癥狀，極難糾正[4]，輕者四肢無力，重者可累及呼吸肌，導(dǎo)致心律失常、心搏驟停等。因此，上述不良反應(yīng)若處理不當，會給患者帶來嚴重后果。筆者參與了1例患者在應(yīng)用兩性霉素B治療CM過程中，出現(xiàn)嚴重低血鉀不良反應(yīng)后，臨床藥師提供用藥意見及合理的補鉀方案的分析報告，為臨床上述低鉀血癥不良反應(yīng)的防治提供一定參考價值。

1 對象與方法

1.1對象 患者女性，49歲，身高 160 cm，體重60 kg。主訴因“頭痛、頭暈伴發(fā)熱2周”入院。患者2周前吹風受涼后出現(xiàn)全身不適，次日清晨出現(xiàn)咽痛、流涕等上感癥狀。當晚頭痛加劇，以前額及頂枕部為主，呈間歇性脹痛，伴頭暈、惡心。自測體溫37.6 ℃，自服“氨咖黃敏膠囊(1粒 tid po)及阿莫西林膠囊(0.5 g tid po)，療程1周”效果不佳，頭痛、頭暈癥狀進行性加重，來我院進一步診治?；颊呒韧?年前診斷亞急性甲狀腺炎，口服潑尼松片(5 mg qd po)治療8個月。入院查體：患者意識清楚，構(gòu)音清晰，精神萎靡，查體合作；體溫 37.9 ℃，脈搏 76 次/min，呼吸 19 次/min，血壓 160/91 mmHg；雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，眼震(-)。頸強直，雙側(cè)克氏征陽性；四肢肌力V級，肌張力正常，雙上肢腱反射(++)，雙下肢跟腱及膝腱反射消失；左側(cè)Babinski征陽性，雙側(cè)深淺感覺對稱，雙側(cè)指鼻試驗正常。入院診斷：懷疑結(jié)核性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎可能。

1.2治療過程 患者入院(第1-7天)體溫在38.8～39.5 ℃，白細胞計數(shù)與中性粒細胞百分比偏高(見表1)，給予抗結(jié)核(異煙肼片0.3 g qd+吡嗪酰胺片0.5 g tid+利福平片0.45 g qd)、氟康唑注射液(0.8 g qd靜脈滴注)抗真菌治療；入院第7天新型隱球菌培養(yǎng)(+)，結(jié)合患者相關(guān)體征及腦脊液、血常規(guī)檢查結(jié)果，確診為新型隱球菌性腦膜炎。停用抗結(jié)核藥物及氟康唑注射液，根據(jù)《隱球菌腦膜炎診治專家共識》[5-6]給予兩性霉素B(1 mg/d，隔日增加2 mg，直至42 mg/d)(患者體重60 kg，擬按照0.7 mg/(kg·d))聯(lián)合氟胞嘧啶片(0.5g tid po)抗真菌治療。

表1 患者住院期間主要輔助檢驗檢查指標

入院第7～42天，除給予患者抗真菌治療，并進行相應(yīng)對癥支持治療：甲鈷胺片(0.5 mg tid po)營養(yǎng)神經(jīng)、泮托拉唑鈉粉針(40 mg qd ivdrip 療程10 d)抑酸保胃治療。隨著兩性霉素B劑量增加，患者病情趨于穩(wěn)定，體溫、白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、腦脊液常規(guī)逐漸恢復(fù)正常。

入院第42天，患者體溫36.8 ℃，癥狀有所好轉(zhuǎn)。檢驗指標：白細胞計數(shù)10.6×109/L，中性粒細胞百分比78.8 %，血鉀2.64 mmol/L，血肌酐118.54 μmoI/L，尿素氮8.17 mmol/L?；颊唧w溫維持正常，頭痛頭暈相關(guān)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，兩性霉素B劑量為35 mg/d，患者出現(xiàn)腎功能損傷、低血鉀不良反應(yīng)，臨床藥師考慮不良反應(yīng)由兩性霉素B所致可能性大，根據(jù)患者情況建議醫(yī)師維持兩性霉素B 35 mg/d的劑量不再加量并予以積極補鉀治療(枸櫞酸鉀3 g tid po+氯化鉀注射液1 g qd靜滴)及腎炎四味片(4片 tid po)保腎治療。

入院第45天，患者檢驗指標：白細胞計數(shù)9.6×109/L，中性粒細胞百分比76.1 %，血鉀2.24 mmol/L，血肌酐123.34 μmoI/L，尿素氮8.45 mmol/L。檢查心電圖示QRS-T波群消失出現(xiàn)室顫。臨床藥師建議增大補鉀劑量(枸櫞酸鉀4 g tid po+氯化鉀注射液1 g qd)。

入院60天，患者體溫維持正常，頭痛相關(guān)癥狀完全好轉(zhuǎn)。檢驗檢查指標：白細胞計數(shù)8.26×109/L，中性粒細胞百分比67.3 %，血鉀4.31 mmol/L，血肌酐126.77 μmoI/L，尿素氮9.03 mmol/L；新型隱球菌培養(yǎng)(-)；心電圖示正常心電圖。重新調(diào)整為初始補鉀方案。

入院第70天后患者兩性霉素B的應(yīng)用達到有效療程(≥8周)且連續(xù)3次腦脊液新生隱球菌培養(yǎng)(-)，患者病情好轉(zhuǎn)予以出院。出院后繼續(xù)口服氟康唑200 mg/d鞏固治療，建議療程12周。患者出院 1 周后隨訪未出現(xiàn)其他不適，血鉀復(fù)測正常，此次治療取得了良好效果。患者住院期間血鉀濃度變化及補鉀劑量調(diào)整見表2。

表2 患者住院期間血鉀濃度變化及補鉀劑量調(diào)整

2 討論

2.1兩性霉素B與低鉀血癥的關(guān)聯(lián)性評價 患者入院后出現(xiàn)低鉀血癥，考慮與應(yīng)用兩性霉素B導(dǎo)致不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性大，分析原因。

2.1.1時間與劑量的相關(guān)性 患者入院時查血鉀無異常，入院第42天，應(yīng)用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶治療35 d后，查血鉀2.64 mmol/L為中度低鉀血癥，考慮患者病情不予停用抗真菌藥物，但兩性霉素B不再按照之前給藥方案繼續(xù)加量，維持35 mg/d的給藥劑量，同時給予補鉀治療。入院45 d ，患者血鉀水平為2.24 mmol/L的重度低血鉀且心電圖提示出現(xiàn)室顫的嚴重不良反應(yīng)?；颊邞?yīng)用35 d上述抗真菌藥物、氟胞嘧啶片每日劑量不變，兩性霉素B的劑量持續(xù)增加，考慮與其劑量累積相關(guān)性大。

2.1.2兩性霉素B引起低鉀血癥的證據(jù)支持 Deray[7]研究表明，其機制與長期應(yīng)用兩性霉素B引起腎血管收縮有關(guān)，導(dǎo)致腎缺血性損傷、遠端小管膜內(nèi)孔隙形成，使腎血流量減少，進而出現(xiàn)急性腎功能衰竭、尿失禁等；Yamazumi 等[8]研究表明，兩性霉素B引起腎小管的酸中毒，加速鉀的排泄。兩性霉素B說明書指出：患者在療程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，也可引起腎小管性酸中毒，低鉀血癥；日本說明書指出：研究556例患者出現(xiàn)低鉀血癥和血鉀減少198例(35.6 %)。研究顯示在應(yīng)用兩性霉素B治療過程中出現(xiàn)低血鉀的概率較高，是一種劑量依賴性的反應(yīng)，出現(xiàn)嚴重低鉀血癥的概率為12 %～51 %[9-10]。劉曉東等[11]在關(guān)于兩性霉素B不良反應(yīng)的文獻分析中匯總1977～2013年國內(nèi)外相關(guān)研究顯示應(yīng)用兩性霉素B發(fā)生低鉀血癥的患者為9.2 %；王學莉等[12]研究表明在兩性霉素B抗真菌治療過程中，劑量累計至500 mg以上時，易發(fā)生低鉀血癥。綜合說明書及相關(guān)文獻提示，兩性霉素B導(dǎo)致該不良反應(yīng)可能性大且與劑量成正相關(guān)。

2.1.3其他因素 患者前期飲食情況不佳，后期隨著病情穩(wěn)定，飲食均衡，鉀的攝入量基本正常；患者未出現(xiàn)嚴重腹瀉、嘔吐等伴有大量消化液喪失的情況，無其他低鉀相關(guān)性疾病；患者住院期間應(yīng)用的藥物(包括異煙肼片、利福平片、乙胺丁醇片、氟康唑注射液、氟胞嘧啶片、地塞米松磷酸鈉注射液)說明書及文獻未涉及低鉀血癥的不良反應(yīng)或發(fā)生概率極低，且時間與劑量關(guān)聯(lián)性不大。

綜上所述，考慮該患者應(yīng)用兩性霉素B導(dǎo)致低鉀血癥不良反應(yīng)可能性較大。

2.2患者補鉀方案的合理性分析 根據(jù)《內(nèi)科學》[13]指出：輕度缺鉀(血鉀3.0～3.5 mmol/L)需補鉀100 mmol(相當于氯化鉀8 g或枸櫞酸鉀11.5 g)；中度缺鉀(血鉀2.5～3.0 mmol/L)需補鉀 300 mmol(相當于氯化鉀24 g，枸櫞酸鉀34 g)；重度缺鉀(血鉀 2.0～2.5 mmol/L)需補鉀500 mmol(相當于氯化鉀40 g，枸櫞酸鉀57 g)。這些鉀要分3～4 d補足，所以臨床上有補鉀 3、6、9 的學說：指的是輕度缺鉀1天額外補充氯化鉀3 g，中度缺鉀1天額外補充氯化鉀6 g，重度缺鉀一天額外補充氯化鉀9 g。

陳漢江等[14]研究表明：人體內(nèi)98 %的鉀離子存在于細胞內(nèi)，缺鉀首先表現(xiàn)為細胞內(nèi)鉀離子的丟失，早期細胞內(nèi)的缺鉀可能會被正常的血鉀水平掩蓋，因此對于長期應(yīng)用兩性霉素B的患者應(yīng)在早期即開始補鉀，早期補鉀的劑量為4～6 g/d，而一旦已經(jīng)發(fā)生低血鉀，補鉀的劑量則應(yīng)>6 g/d。根據(jù)臨床補鉀原則、相關(guān)研究及患者血鉀情況分析：患者入院42 d，血鉀濃度為2.64 mmol/L，為中度缺鉀情況，針對這一情況臨床藥師建議：患者目前抗真菌治療有效，且兩性霉素B未達到治療總劑量，兩性霉素B維持在35 mg/d，不再繼續(xù)加量，積極給予患者補鉀(表1)：枸櫞酸鉀3 g tid po+氯化鉀注射液1 g qd靜脈滴注，總計每日補充氯化鉀劑量為7.62 g，密切監(jiān)測患者血鉀情況；患者入院45 d，血鉀濃度降低至2.24 mmol/L，出現(xiàn)異常心電圖，可能誘發(fā)患者心室顫動等嚴重不良反應(yīng)，及時給予調(diào)整補鉀方案：枸櫞酸鉀4 g tid po+氯化鉀注射液1 g qd靜脈滴注，總計每日補充氯化鉀劑量增大至9.33 g。考慮患者需長期持續(xù)補充，暫定上述方案，密切監(jiān)測患者血鉀及相關(guān)生命體征，叮囑患者多食用含鉀豐富食物如海帶、香蕉、葡萄干等。持續(xù)補鉀15 d后，患者血鉀持續(xù)升高至4.0 mmol/L，調(diào)整為最初補鉀方案繼續(xù)補鉀，未再出現(xiàn)血鉀降低。建議患者補鉀方案維持到停藥5 d后，此時發(fā)生低鉀血癥可能較低，且停藥后仍需監(jiān)測一段時間血鉀水平。患者出院1周后回訪，復(fù)測血鉀正常范圍，上述補鉀治療效果良好。

2.3臨床藥師對預(yù)防該不良事件的監(jiān)護意見 應(yīng)用兩性霉素B治療過程中低血鉀不良事件的防治可從以下幾方面預(yù)防：(1)兩性霉素B從小劑量開始，逐漸加到維持劑量，滴速不宜過快；(2)定期監(jiān)測電解質(zhì)(尤其是血鉀水平)、肝腎功能、心電圖和血常規(guī)，注意可早期補鉀的4～6 g/d預(yù)防低鉀血癥；(3)盡量避免合用其他增加腎功能損害及易導(dǎo)致低血鉀的藥物，若患者存在肝腎功能損傷可選用氟康唑，或使用兩性霉素脂質(zhì)體抗真菌治療以減少腎毒性；(4)盡早補鉀能夠有效預(yù)防應(yīng)用兩性霉素B所產(chǎn)生的低鉀血癥[15]。

綜上，本案例臨床藥師通過參與1例新型隱球菌腦膜炎患者應(yīng)用兩性霉素B出現(xiàn)嚴重低鉀血癥的不良反應(yīng)的應(yīng)對處理過程，針對患者情況，查找國內(nèi)外相關(guān)文獻與指南，從兩性霉素B的應(yīng)用劑量、應(yīng)用劑型、給藥途徑等方面幫助醫(yī)師制定個體化給藥方案；同時密切監(jiān)測患者用藥情況，當患者出現(xiàn)嚴重低血鉀情況，給予醫(yī)師合理的補鉀方案及抗真菌治療建議，醫(yī)師采納藥師建議，最后該患者達到了滿意的治療效果，臨床藥師在患者治療過程中發(fā)揮了積極的作用。兩性霉素B導(dǎo)致低血鉀的發(fā)生率較高，而且一旦發(fā)生極難糾正[5]，因此本文的補鉀方案在臨床對上述不良反應(yīng)防治帶來一定參考價值。臨床藥師在參與臨床實踐時，應(yīng)注意為患者提供個性化的用藥監(jiān)護，將藥劑學、藥理學等知識融匯應(yīng)用，為臨床提供更優(yōu)質(zhì)的藥學服務(wù)。