程蕓，李映霞，李海霞，周喆，谷有全

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）自身免疫性疾病，病灶的空間多發(fā)性和時間的多發(fā)性是本病的顯著特點(diǎn)。研究表明，MS的發(fā)病機(jī)制可能涉及多種因素[2]。本文對有關(guān)MS發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)行綜述。

1 遺傳因素

MS患者存在遺傳易感性。單卵雙胎的患病率高于異卵雙胎，約15%的MS患者有1個患病親屬，一級親屬罹患MS的危險性較正常人群高12～15倍[3]。以下2種基因與MS發(fā)病可能有關(guān)聯(lián).

1.1 人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）

HLA是位于人類6號染色體短臂上的基因所編碼的產(chǎn)物[4]，參與移植排斥反應(yīng)重要抗原物質(zhì)的組成，與抗原肽結(jié)合后呈遞給T細(xì)胞，進(jìn)而參與機(jī)體免疫反應(yīng)[5]。全基因組關(guān)聯(lián)研究及Meta分析顯示HLA-DR的多態(tài)性與高風(fēng)險區(qū)MS的易感性顯著關(guān)聯(lián)，與包括中國人群在內(nèi)的低風(fēng)險區(qū)人群MS的發(fā)生卻無顯著關(guān)聯(lián)[6]。

1.2 NIRP3炎性小體

炎性小體是多蛋白復(fù)合物，參與機(jī)體固有免疫的組成，活化的炎性小體能夠誘導(dǎo)細(xì)胞在炎性刺激下發(fā)生死亡[7]。研究發(fā)現(xiàn)NLRP3在多種免疫細(xì)胞中均有表達(dá)，參與機(jī)體多種免疫性疾病的進(jìn)展[8]。有學(xué)者[9]對1例與MS存在類似頭顱MRI影像學(xué)表現(xiàn)的Muckle-Wells綜合征（蕁麻疹-耳聾-淀粉樣變綜合征）患者進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)NLRP3的NACHT結(jié)構(gòu)域發(fā)生CIAS1基因突變。在此之前，Lequerré等[10]亦發(fā)現(xiàn)類似病例。以上研究提示MS的發(fā)病可能與NLRP3炎性小體基因突變有關(guān)。Vidmar等[11]采用二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)MS患者的炎性小體相關(guān)基因位點(diǎn)（NLRP3、NLRP1和caspase-1）罕見突變率增加。這也進(jìn)一步提示了NLRP3炎性小體基因突變在MS發(fā)病中有一定作用。

2 環(huán)境因素

MS呈世界性分布，其發(fā)病率有明顯的“緯度效應(yīng)”，即緯度增高，發(fā)病率增加[12]。美國、加拿大、英格蘭、北歐和新西蘭南部為MS的高風(fēng)險區(qū)，患病率為40/10萬。亞洲和非洲的國家罹患率低，約為5/10萬。我國及日本為低風(fēng)險區(qū)[13,14]。

有研究表明，遷移可能影響MS的發(fā)病率。青春期前從高危地區(qū)遷移到低危地區(qū)的人，其發(fā)病率顯著降低。相反，青春期前遷移至高風(fēng)險區(qū)，其發(fā)病率升高[15]。研究表明維生素D的生物活性形式對免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，能夠抑制炎性因子釋放，促進(jìn)抑炎因子分泌，降低實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)病率和嚴(yán)重程度[16]。高緯度地區(qū)日照減少，維生素D缺乏，可能與MS的“緯度效應(yīng)”有關(guān)。臨床上對MS患者常規(guī)給予維生素D補(bǔ)充治療。

空氣污染也會影響MS的疾病進(jìn)展。Esmaeil等[17]研究發(fā)現(xiàn)長期生活于空氣污染的環(huán)境中會導(dǎo)致細(xì)胞促炎因子增多和氧化應(yīng)激反應(yīng)，構(gòu)成血腦屏障的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改變，影響緊密連接蛋白的正常表達(dá)，血腦屏障內(nèi)部結(jié)構(gòu)遭受破壞，通透性增強(qiáng)，發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致髓鞘脫失，神經(jīng)變性。

3 生活方式

生活習(xí)慣及飲食不均衡引起的各種疾病，如血脂升高、高同型半胱氨酸血癥、吸煙等同樣會影響免疫性疾病的發(fā)展。

3.1 高脂血癥

有研究發(fā)現(xiàn)血脂水平異常與MS的病程進(jìn)展及嚴(yán)重程度密切相關(guān)[18]。正常情況下，血腦屏障可以抑制有害物質(zhì)進(jìn)入腦組織，維持CNS正常穩(wěn)態(tài)。在MS急性期，血腦屏障通透性增加，外周膽堿經(jīng)載脂蛋白攜帶進(jìn)入CNS，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為某些羥基膽固醇，參與CNS自身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響MS的疾病進(jìn)展及嚴(yán)重程度[19]。Mandoj等[20]進(jìn)行的多個臨床試驗均表明在MS患者血清低密度脂蛋白和膽堿水平與患者的擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表評分呈正相關(guān)。高密度脂蛋白可降低血清中總膽固醇濃度，還可通過抑制低密度脂蛋白的氧化反應(yīng)，減少外周免疫細(xì)胞的中樞浸潤，保護(hù)血腦屏障的完整性，對MS有一定的保護(hù)作用[21]。

3.2 高同型半胱氨酸（hyperhomocysteinemia，HHcy）血癥

研究發(fā)現(xiàn)在MS患者中，HHcy可單獨(dú)存在，且不伴免疫機(jī)制的激活。這提示HHcy可能參與了MS的發(fā)病機(jī)制[22]。多項臨床研究都證明了在排除葉酸或維生素B12缺乏癥的情況下，MS患者血清中Hcy水平較健康人群顯著增高[23]。Sahin等[24]亦發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，但Kararizou等[25]則報道HHcy與MS并無顯著相關(guān)，對此尚無權(quán)威解釋。MS的發(fā)生與HHcy血癥有聯(lián)系，但具體的病理過程及發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步的臨床及基礎(chǔ)研究。

3.3 吸煙

吸煙是MS的易感因素，長期暴露于煙草環(huán)境會加速M(fèi)S病程進(jìn)展[26]。有研究證實香煙的某些成分有神經(jīng)毒性或免疫調(diào)節(jié)作用，如煙霧成分尼古丁可破壞血腦屏障，此外還可誘導(dǎo)CNS釋放一氧化氮，一氧化氮在腦脊液中代謝促使軸突變性；香煙煙霧中的某些成分如氰化物可能具有神經(jīng)毒性，能引起動物CNS的脫髓鞘病變[27]，以上均會使MS發(fā)病率增加或加速其進(jìn)展。

4 病毒感染

病毒感染可能是易感人群發(fā)生MS的誘因，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、人類皰疹病毒6型（human herpes virus-6，HHV-6）是目前研究的熱點(diǎn)

4.1 HHV-6

HHV-6是一種具有親神經(jīng)性的包膜病毒，主要感染人類CD4+T細(xì)胞。感染HHV-6的人群MS發(fā)病率明顯增加[28]。Voumvourakis等[29]比較了MS患者和正常人群CNS外單核細(xì)胞HHV-6 DNA的陽性率，發(fā)現(xiàn)MS患者陽性率升高?；罨腍HV-6能致敏T細(xì)胞，進(jìn)而激活細(xì)胞免疫，引起自身免疫炎癥反應(yīng)[30]。

4.2 EBV

EBV是一種DNA病毒，人群普遍易感。Haahr[31]、DeLorenze[32]等發(fā)現(xiàn)在EBV感染患者體內(nèi)，抗體水平與MS發(fā)病率存在一定的相關(guān)性。研究表明，多數(shù)MS患者EB病毒血清學(xué)檢查呈陽性，提示EB病毒感染可能是產(chǎn)生MS的前驅(qū)條件[33]。

研究發(fā)現(xiàn)分子模擬及旁路激活可能是病毒感染后發(fā)生MS的主要機(jī)制[28]。分子模擬[33]是指MS患者感染的病毒與CNS某些成分（如髓鞘蛋白、少突膠質(zhì)細(xì)胞）有共同抗原，機(jī)體發(fā)生感染后，由病毒抗原刺激產(chǎn)生的特異性免疫應(yīng)答產(chǎn)物在清除病毒的同時，亦通過交叉免疫激活T細(xì)胞，與存在交叉抗原的CNS成分發(fā)生反應(yīng)，引起CNS脫髓鞘病變，導(dǎo)致MS的發(fā)生。旁路激活：是自身免疫性T細(xì)胞的非特異性激活導(dǎo)致的直接炎癥反應(yīng)和（或）是病毒感染導(dǎo)致靶器官組織的壞死性作用。這一機(jī)制使CNS受損，真實抗原（如髓鞘抗原等）被隱蔽進(jìn)行釋放并增強(qiáng)局部的免疫反應(yīng)，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)[34]。病毒感染與MS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

5 免疫因素

免疫機(jī)制是MS發(fā)病的最終環(huán)節(jié)，也是導(dǎo)致神經(jīng)元變性、軸索損傷的最重要環(huán)節(jié)。多種病因作用于遺傳易感者，引起外周免疫系統(tǒng)激活，在抗原提呈應(yīng)答的作用下效應(yīng)T細(xì)胞大量增殖[35]，活化的CD4+T細(xì)胞通過產(chǎn)生各種促炎因子介導(dǎo)和放大炎癥反應(yīng)，在各種免疫細(xì)胞分泌的黏附分子、整合素、細(xì)胞因子和趨化因子等的影響下，血腦屏障上緊密連接蛋白產(chǎn)生間隙，內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生改變，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，進(jìn)而進(jìn)入到中樞[21,36,37]。其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腦內(nèi)主要神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生各種改變，在MS病程進(jìn)展中發(fā)揮不同作用。

5.1 少突膠質(zhì)細(xì)胞

少突膠質(zhì)細(xì)胞在CNS中扮演維持和保護(hù)神經(jīng)元的重要角色，參與髓鞘的形成。免疫細(xì)胞及各種炎性介質(zhì)進(jìn)入到CNS后亦可分泌促炎因子，募集更多的炎癥細(xì)胞，增強(qiáng)MS炎癥反應(yīng)，強(qiáng)烈的炎性刺激引起少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，甚至死亡，隨后髓鞘脫失，神經(jīng)變性[38]。研究發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞在髓鞘脫失后可以通過增殖、分化轉(zhuǎn)化為成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞，合成新的髓鞘。但由于新合成髓鞘長度過短且厚薄不一，功能較前降低[39]。

5.2 小膠質(zhì)細(xì)胞

小膠質(zhì)細(xì)胞是CNS內(nèi)的駐留細(xì)胞，即巨噬細(xì)胞。承擔(dān)CNS內(nèi)的天然免疫，是導(dǎo)致MS病理表現(xiàn)的主要細(xì)胞。在MS發(fā)病早期，被各種炎性介質(zhì)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和趨化因子，并誘發(fā)炎癥細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞）浸潤至CNS，并促進(jìn)T細(xì)胞（如Th17）進(jìn)一步活化及分化。浸潤的炎癥細(xì)胞及進(jìn)一步活化的T細(xì)胞釋放各種促炎物質(zhì)及趨化因子，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少、神經(jīng)元變性，最后導(dǎo)脫髓鞘脫失、軸突損傷[40]。

5.3 星形膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞是CNS中維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和發(fā)育的主要支持細(xì)胞，并參與血腦屏障的形成[41]。在MS發(fā)病中，各種炎癥介質(zhì)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，血腦屏障進(jìn)一步被破壞，有害物質(zhì)進(jìn)入CNS，造成炎癥損害，髓鞘脫失。星形膠質(zhì)細(xì)胞在損傷區(qū)域通過增生形成膠質(zhì)瘢痕，阻止軸突損傷進(jìn)一步發(fā)展，但同時也抑制了髓鞘再生和軸突生長[42]。

MS是CNS炎性脫髓鞘疾病。在MS發(fā)病中，免疫細(xì)胞占主導(dǎo)地位，但是免疫機(jī)制在MS中的具體機(jī)制目前尚未明確，還有待研究。

6 小結(jié)與展望

MS是CNS慢性炎癥及脫髓鞘疾病，可能由遺傳易感性、環(huán)境、生活方式、病毒感染及免疫機(jī)制導(dǎo)致，以上病因亟需更深入的研究及大樣本隨機(jī)對照臨床試驗以驗證，明確其病因及發(fā)病機(jī)制將是未來的研究重點(diǎn)。