王靖萱，陳丹陽(yáng)，王佳慧，張萍，唐洲平

1 前言

腦出血（intracerebral Hemorrhage，ICH）是死亡率最高的卒中類(lèi)型，1/3的患者在發(fā)病的第1個(gè)月內(nèi)死亡，幸存者留有不同程度的殘疾和再出血風(fēng)險(xiǎn)[1]。ICH不僅會(huì)引起原發(fā)性腦損傷，還會(huì)引起繼發(fā)性腦損傷，氧化應(yīng)激和炎癥在損傷機(jī)制中起到重要作用。因此，盡早評(píng)估ICH的嚴(yán)重程度和預(yù)后有利于快速確定最佳治療方案[2]。生物標(biāo)志物在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治和預(yù)后評(píng)估方面發(fā)揮了重要作用，其中炎性標(biāo)志物是ICH嚴(yán)重程度和預(yù)后評(píng)估中應(yīng)用最多的生物標(biāo)志物[3]，現(xiàn)將其研究進(jìn)展綜述如下。

2 炎性標(biāo)志物與ICH

2.1 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）

NLR增加表明中性粒細(xì)胞相關(guān)炎癥反應(yīng)增加，淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗炎反應(yīng)減少[4]。整體NLR越高，炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈[4]。Lattanzi等[5]研究發(fā)現(xiàn)，NLR越高，ICH患者3個(gè)月后的預(yù)后越差。Tao等[6]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，NLR水平升高可獨(dú)立預(yù)測(cè)ICH后90 d的不良預(yù)后。而Sun等[7]得出了不同的觀點(diǎn)，即高NLR水平與ICH患者的不良預(yù)后無(wú)關(guān)。由于這一爭(zhēng)議存在，Liu等[8]進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較高的NLR是ICH患者90 d嚴(yán)重殘疾和短期死亡率較高的預(yù)測(cè)因子，但不是住院死亡率的預(yù)測(cè)因子。此外，Yang等[9]發(fā)現(xiàn)，血漿纖維蛋白原（Fibrinogen）和NLR聯(lián)合評(píng)分（F-NLR）要比單獨(dú)NLR具有更好的預(yù)后預(yù)測(cè)效果，提示可以結(jié)合其他血清標(biāo)志物，提升NLR對(duì)ICH預(yù)后的預(yù)測(cè)能力。

2.2 白細(xì)胞計(jì)數(shù)

一些研究發(fā)現(xiàn)，血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)和ICH血腫擴(kuò)大呈相關(guān)性，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)越低，而單核細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，風(fēng)險(xiǎn)越高[2,10]，提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)可能影響ICH預(yù)后。Agnihotri等[11]研究認(rèn)為，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為3個(gè)月時(shí)不良功能結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。然而，Yu等[13]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，急性ICH患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)與90 d時(shí)死亡或殘疾之間沒(méi)有直接聯(lián)系[12]。Di Napoli等[13]研究也認(rèn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)不是ICH死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。基于此，未來(lái)需要更多大樣本量的多中心研究進(jìn)一步確認(rèn)。

2.3 S100鈣結(jié)合蛋白A12（S100 Calcium Binding Protein A12，S100A12）

S100A12是S100鈣結(jié)合蛋白家族的成員，通過(guò)與糖基化終產(chǎn)物受體的結(jié)合激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)，誘導(dǎo)靶細(xì)胞中的促炎反應(yīng)。循環(huán)S100A12水平已被證明與嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者的炎癥反應(yīng)、病情嚴(yán)重程度和短期死亡率密切相關(guān)[14]。Qian等[15]前瞻性收集了182名健康對(duì)照組和182例ICH患者癥狀出現(xiàn)后24 h內(nèi)的情況，采用多變量分析評(píng)估了血清S100A12水平與30 d內(nèi)ICH患者死亡之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，S100A12是ICH后30 d死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15]。Qiu等[16]人的研究，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了高血清S100A12水平與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分、血腫體積、血清C反應(yīng)蛋白水平、早期神經(jīng)功能惡化和3個(gè)月不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。然而，其在ICH中的作用仍待進(jìn)一步研究。

2.4 C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）

CRP由肝臟產(chǎn)生，是急性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志。在過(guò)去10年中，對(duì)多個(gè)種族進(jìn)行了大量流行病學(xué)研究，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)循環(huán)CRP水平與ICH風(fēng)險(xiǎn)之間存在有意義的聯(lián)系。然而，CRP似乎是一種可靠、易獲得的ICH預(yù)后預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)ICH患者血清CRP水平在入院后48～72 h顯著升高，且升高程度與血腫體積有關(guān)[17]。Alexandrova等[18]對(duì)46例癥狀出現(xiàn)48 h內(nèi)的ICH患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)入院血清CRP水平是短期不良預(yù)后的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子。Diedler等[19]在包含103例ICH患者的隊(duì)列中構(gòu)建了多變量Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，最大CRP水平是出院時(shí)和長(zhǎng)期隨訪時(shí)不良結(jié)局和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

2.5 CD163

CD163又稱(chēng)M130，屬于富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域的清道夫受體超家族，由Zwadlo等于1987年發(fā)現(xiàn)。CD163主要定位于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表面，其功能尚不清楚。CD163可以從細(xì)胞表面脫落，在血漿和其他組織液中生成可溶性的CD163（sCD163）。Roy-O’Reilly等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與短暫性腦缺血發(fā)作對(duì)照組和健康對(duì)照組相比，ICH患者血清sCD163在發(fā)病后48 h內(nèi)顯著升高，且較低水平的sCD163與血腫和水腫擴(kuò)大相關(guān)。Xie等[21]的研究證明，發(fā)病后24 h內(nèi)較高水平的血清sCD163可促進(jìn)ICH患者的血腫吸收和神經(jīng)功能恢復(fù)。Garton等[22]對(duì)41例ICH患者進(jìn)行回顧性分析，證實(shí)了血清sCD163是ICH后3個(gè)月和12個(gè)月不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子?？偟膩?lái)說(shuō)，現(xiàn)有研究樣本量較小，上述結(jié)論應(yīng)在更大、更多樣化的ICH患者隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。此外，需要評(píng)估慢性恢復(fù)階段（ICH后數(shù)周至數(shù)月）的血清sCD163水平，以確定其與ICH患者預(yù)后的關(guān)系。

2.6 髓過(guò)氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）

MPO是一種血紅素過(guò)氧化物酶，存在于髓系細(xì)胞，炎癥時(shí)主要由激活的中性粒細(xì)胞分泌，發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及防御作用。血清MPO水平升高會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激和氧化性組織損傷。在腦血管病中，MPO可破壞血管壁成分、損傷血管的完整性和功能。Phuah等[23]研究發(fā)現(xiàn)，MPO水平升高的遺傳決定因素會(huì)增加ICH初發(fā)及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。崔海隨等[24]選取了80例健康對(duì)照組和110例急性ICH患者，研究發(fā)現(xiàn)急性ICH患者血清MPO水平升高，與患者神經(jīng)功能損傷及不良預(yù)后有關(guān)。提示可以從基因水平對(duì)ICH的預(yù)防和診治進(jìn)行更深入的研究。

2.7 半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）

Gal-3是凝集素的一種，廣泛分布于體內(nèi)，參與炎癥反應(yīng)。Bonsack等[25]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)首次證明了小鼠ICH后血腫周?chē)X組織中Gal-3的表達(dá)增加，提示Gal-3可能參與ICH后的腦損傷。Yan等[26]研究發(fā)現(xiàn)血清高Gal-3水平與ICH患者的不良預(yù)后和6個(gè)月死亡獨(dú)立相關(guān)。但目前對(duì)ICH中Gal-3的研究仍然較少。

2.8 巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）

MIF是一種促炎細(xì)胞因子，參與白細(xì)胞募集、炎癥、免疫反應(yīng)等過(guò)程[27]。一方面可參與清除病原體，在感染性疾病中發(fā)揮保護(hù)作用；另一方面，MIF作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可加重炎癥反應(yīng)導(dǎo)致不利作用[27]。白霜等[28]研究發(fā)現(xiàn)，MIF參與的信號(hào)通路可能參與了ICH后血腦屏障緊密連接的破壞，提示MIF可能對(duì)ICH后的不良結(jié)局產(chǎn)生影響。Lin等[29]收集120名健康對(duì)照組和120例ICH患者血清，發(fā)現(xiàn)血清MIF水平是6個(gè)月總生存期和不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。然而目前關(guān)于MIF與ICH預(yù)后的研究較少，兩者是否有確切關(guān)系仍需進(jìn)一步探討。

2.9 親環(huán)素A（Cyclophilin A，CypA）

CypA是一種細(xì)胞內(nèi)分子，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和蛋白質(zhì)折疊等過(guò)程。Nikolakopoulou等[30]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敲除小鼠LRP1基因可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞CypA激活，破壞血腦屏障；抑制CypA可恢復(fù)血腦屏障的完整性，逆轉(zhuǎn)和預(yù)防神經(jīng)元丟失和行為缺陷，提示血清CypA水平升高可能會(huì)對(duì)大腦結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生不利影響。Chen等[31]收集了105名健康對(duì)照組和105例ICH患者入院時(shí)的血清CypA水平，發(fā)現(xiàn)ICH患者血清CypA水平升高，且與ICH嚴(yán)重程度、長(zhǎng)期死亡率和不良預(yù)后密切相關(guān)。然而目前關(guān)于CypA在ICH中的作用及具體機(jī)制的相關(guān)研究較少，且現(xiàn)有研究樣本量不足。

2.10 硫氧還蛋白

1964年，Laurent等首先從大腸桿菌中分離出TRX。TRX是一種廣泛表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)硫醇蛋白，是抗氧化劑，被認(rèn)為是氧化應(yīng)激的標(biāo)志，在氧化性組織損傷、炎癥、感染等應(yīng)激過(guò)程中被誘導(dǎo)產(chǎn)生[32]。賈耀輝等[33]對(duì)362例老年高血壓ICH患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)血清TRX1水平與該人群預(yù)后密切相關(guān)，高水平血清TRX1是患者30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為該病患者死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Qian等[34]進(jìn)行的前瞻性觀察性研究認(rèn)為，血清TRX水平與ICH后NIHSS評(píng)分、血腫體積有關(guān)，是患者6個(gè)月死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但是，TRX并非中樞神經(jīng)系統(tǒng)所特有，目前的研究局限于血清TRX，未來(lái)可對(duì)腦脊液TRX作進(jìn)一步研究，并且需要更大樣本量的多中心研究。

2.11 凝溶膠蛋白（Gelsolin，pGSN）、甲殼質(zhì)酶蛋白40、可溶性CD40配體

血漿型pGSN可以通過(guò)清除肌動(dòng)蛋白和脂多糖等促炎信號(hào)來(lái)改善有害的炎癥反應(yīng)。在與組織損傷和肌動(dòng)蛋白釋放相關(guān)的各種疾病中，可以觀察到pGSN的缺失，包括急性肝損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦缺血等，且發(fā)現(xiàn)pGSN的降低與這些危重疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。因此，pGSN被認(rèn)為是急性疾病的預(yù)后標(biāo)志[35-37]。Zhao等[38]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ICH患者pGSN水平明顯低于健康對(duì)照組，且是6個(gè)月不良結(jié)局和死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索。

甲殼質(zhì)酶蛋白40是18糖基水解酶家族的一員，在炎癥過(guò)程、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和纖維化發(fā)展中發(fā)揮重要作用[39]。甲殼質(zhì)酶蛋白40也可在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，并可能參與急性神經(jīng)炎癥。Jiang等[40]研究發(fā)現(xiàn)甲殼質(zhì)酶蛋白40與ICH的嚴(yán)重程度相關(guān)，是ICH后90 d不良結(jié)果和死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

CD40配體（CD40L）是腫瘤壞死因子家族的一員。CD40L及其可溶性對(duì)應(yīng)物（sCD40L）在與細(xì)胞表面受體CD40結(jié)合時(shí)具有促血栓形成和促炎癥特性。Lin等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，ICH患者血清sCD40L水平較高。同時(shí)，多變量分析結(jié)果表明，sCD40L是ICH后1周/6個(gè)月死亡率、6個(gè)月不良結(jié)局和6個(gè)月總生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3 總結(jié)和展望

綜上所述，ICH后的炎癥反應(yīng)可對(duì)腦組織造成損傷，給ICH患者的預(yù)后帶來(lái)不利影響。血清炎性標(biāo)志物檢測(cè)具備有效、簡(jiǎn)便易行的特點(diǎn)，可作為早期對(duì)ICH進(jìn)行預(yù)后評(píng)估的重要方法之一。多個(gè)炎癥因子之間的聯(lián)合檢測(cè)可能具有更好的預(yù)后評(píng)估效果。因此，對(duì)ICH患者炎癥反應(yīng)的積極應(yīng)對(duì)是改善患者預(yù)后的重要方法。但是，炎癥因子作用的具體機(jī)制尚未完全掌握，其在ICH中到底是起到了確切病理生理作用，還是僅僅發(fā)揮了“旁觀者”效應(yīng)仍需進(jìn)一步研究。