促進(jìn)炎癥環(huán)境下骨軟骨再生

●創(chuàng)新點(diǎn)

關(guān)節(jié)軟骨損傷是一般人群和運(yùn)動(dòng)員最常見的關(guān)節(jié)損傷。有充分的證據(jù)表明，嚴(yán)重的關(guān)節(jié)損傷如骨軟骨缺損，可能會(huì)導(dǎo)致人們在生命后期發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎（OA）。軟骨因其無血管、淋巴管以及神經(jīng)分布，損傷后很難自行修復(fù)，進(jìn)展性O(shè)A患者的軟骨自我修復(fù)能力更是十分有限。目前，治療軟骨損傷的策略主要包括自體軟骨細(xì)胞移植、微骨折技術(shù)和干細(xì)胞注射等。由于缺乏一種有效的策略來重建損傷關(guān)節(jié)內(nèi)的多層功能性組織結(jié)構(gòu)（軟骨和骨），軟骨和軟骨下骨重建仍不能同時(shí)實(shí)現(xiàn)。干細(xì)胞治療在軟骨再生和OA治療方面顯示出廣闊的應(yīng)用前景。生物3D打印技術(shù)因其能夠做到種子細(xì)胞、材料、活性因子和幾何結(jié)構(gòu)的精細(xì)打印，從而有望設(shè)計(jì)出與生物組織結(jié)構(gòu)類似的多層組織幾何結(jié)構(gòu)。然而，目前的研究很少擴(kuò)展到炎癥條件下的軟骨再生，特別是OA/進(jìn)展性O(shè)A患者的軟骨再生。有證據(jù)表明，抑制炎癥微環(huán)境是有效修復(fù)OA關(guān)節(jié)軟骨缺損的關(guān)鍵。因此，軟骨再生應(yīng)與抑制OA發(fā)展有效耦合起來，從而構(gòu)成支持OA關(guān)節(jié)軟骨再生的有效微環(huán)境。為了構(gòu)成這樣一個(gè)有效的微環(huán)境，支架的設(shè)計(jì)過程中需要考慮適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)材料、軟骨形成因子、抗OA劑等的優(yōu)化組合，以優(yōu)化支架的結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能。具有這些微環(huán)境特征的支架開發(fā)具有挑戰(zhàn)性，目前還沒有實(shí)現(xiàn)。為了解決這一挑戰(zhàn)，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院王新巒研究員、阮長順研究員和香港中文大學(xué)秦嶺教授團(tuán)隊(duì)利用生物3D打印技術(shù)構(gòu)建了一種裝載骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）的仿生多層支架，以創(chuàng)建一個(gè)合適的微環(huán)境，從而有效地修復(fù)進(jìn)展性O(shè)A關(guān)節(jié)骨軟骨缺損。

●方法和結(jié)果

研究人員設(shè)計(jì)了一種以聚己內(nèi)酯（PCL）和甲基丙烯酸透明質(zhì)酸（MeHA）為基礎(chǔ)的仿生多層復(fù)合生物支架，該支架包含3個(gè)不同的功能層域以模擬骨軟骨結(jié)構(gòu)。MeHA是一種用于生物3D打印的光交聯(lián)水凝膠，具有良好的生物相容性，增加了支架的機(jī)械剛度和長期穩(wěn)定性。PCL是骨修復(fù)中常用的生物材料，具有合適的力學(xué)性能，因此，研究人員選擇PCL作為支架制備的基本框架材料。在支架打印策略上，研究人員選擇PCL/MeHA交替打印以增強(qiáng)支架的生物力學(xué)性能。他們在支架中引入活性因子kartogenin（KGN）和活性材料β-磷酸三鈣（β-TCP），用于修復(fù)每個(gè)區(qū)域內(nèi)的骨軟骨缺損，通過活體細(xì)胞3D打印的方式在缺損位置引入BMSC作為種子細(xì)胞。針對骨關(guān)節(jié)炎微環(huán)境金屬蛋白酶（MMP）分泌增多的特點(diǎn)，研究人員設(shè)計(jì)了MMP敏感肽修飾的功能性給藥水凝膠，通過在面向關(guān)節(jié)腔的支架頂部使用裝載抗炎藥物雙氯芬酸鈉（DC）的給藥水凝膠（MMP-MeHA（DC））涂層，根據(jù)疾病進(jìn)展響應(yīng)性遞送DC，以抑制骨關(guān)節(jié)炎性微環(huán)境對BMSC的負(fù)性調(diào)控作用。該研究旨在通過植入多孔生物活性支架實(shí)現(xiàn)再生微環(huán)境的精準(zhǔn)重建，調(diào)控抗炎及誘導(dǎo)分化的微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎狀態(tài)下的骨與軟骨修復(fù)。體外研究表明，該支架具有良好的生物相容性，以及誘導(dǎo)成軟骨活性和抗炎活性。在內(nèi)側(cè)半月板切除術(shù)誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中，該支架可通過軟骨保護(hù)和炎癥調(diào)節(jié)機(jī)制促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎狀態(tài)下的骨與軟骨修復(fù)，有效改善模型動(dòng)物的關(guān)節(jié)功能。

應(yīng)用前景

該研究顯示了裝載BMSC的生物3D打印支架在抑制關(guān)節(jié)炎癥的同時(shí)促進(jìn)OA關(guān)節(jié)軟骨缺損修復(fù)的潛力，為組織工程支架治療骨關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)疾病提供了一種有前景的治療策略。

Source: LIU Y Z , PENG L Q , LI L L, et al. 3D-bioprinted BMSC-laden biomimetic multiphasic scaffolds for efficient repair of osteochondral defects in an osteoarthritic rat model [J].Biomaterials, 2021, 279, 121216.