馬少叢 張志勇 劉永紅

牙周病是一種慢性細(xì)菌感染性疾病，其在人群中的發(fā)病率為 20%～50%[1]，牙周病會(huì)破壞牙周軟硬組織，導(dǎo)致牙齒松動(dòng)脫落，我國很大一部分成年人都是因此而失牙，也是危害人類牙齒和全身健康的主要口腔疾病，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)早做治療[2]。腦血管疾病(cerebro vascular disease)作為危害中老年人身體健康的主要疾病之一，包括各種原因?qū)е碌哪X血管性疾病，例如腦卒中、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)血管畸形等疾病[3]。腦血管疾病臨床類型豐富，腦卒中便是其最主要的一型，在當(dāng)前的高致死率疾病中，腦卒中排名第二位。腦卒中分為2種類型，即出血性和缺血性，它們的共同臨床特征為短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)腦功能缺損癥狀；通常為突然發(fā)病。其中缺血性腦卒中(ischemic stroke)是最常見的腦卒中類型，占70%～80%，它不但致殘率很高，而且死亡率和發(fā)病率也都保持在較高水平，并且近年來缺血性腦卒中發(fā)病年齡逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢[4]。流行病學(xué)研究表明，慢性牙周炎與缺血性腦卒中存在廣泛的相關(guān)性[5]。因此，本研究系統(tǒng)回顧有關(guān)牙周病與缺血性腦卒中的文獻(xiàn)，為理清牙周病與缺血性腦卒中之間存在的相關(guān)關(guān)系提供更多依據(jù)，為預(yù)防和控制缺血性腦卒中開拓更多新的思路。

1 牙周病與缺血性腦卒中的流行病學(xué)調(diào)查

牙周病實(shí)質(zhì)屬于一種牙周支持組織破壞的感染性疾病，是由牙菌斑生物膜引發(fā)，不但會(huì)對牙齦、牙骨質(zhì)產(chǎn)生影響，也會(huì)侵犯牙槽骨，導(dǎo)致牙齦出血、牙周袋形成、附著喪失等情況，長此以往便會(huì)導(dǎo)致牙齒松動(dòng)、脫落的情況出現(xiàn)[6]。據(jù)估計(jì),>30歲的成年人中至少有35%患有慢性牙周炎:22%為輕度牙周炎，13%為中度或重度牙周炎[7]。雖然菌斑微生物被認(rèn)為是引起牙周病變的始動(dòng)原因，但是炎性反應(yīng)在牙周結(jié)締組織的破壞以及牙槽骨的吸收中起著重要的作用。

我國腦卒中危險(xiǎn)因素暴露水平相對較高[8]。缺血性腦卒中是引發(fā)成人殘疾的三大原因之一[9]，即使患者治療后存活了下來，也有可能出現(xiàn)殘疾，對患者工作、生活產(chǎn)生影響。缺血性腦卒中作為一種嚴(yán)重威脅人類身體健康(尤其是>50歲的中老年人)的常見疾病，是由各種原因共同引發(fā)的一種腦部血液供應(yīng)障礙，致使局部腦組織出現(xiàn)缺血或者缺氧性壞死的情況，由此導(dǎo)致的相應(yīng)神經(jīng)功能缺損(障礙)的臨床綜合征[10]。缺血性腦卒中的病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[11]，而斑塊脫落入血易引起心腦血管急性事件的發(fā)生。在此過程中，炎癥可借助誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣斑塊形成和影響斑塊穩(wěn)定性這一重要方式而影響缺血性腦卒中。因此，炎性反應(yīng)發(fā)揮了重要的作用[12]。

缺血性腦卒中的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素有性別、年齡、高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常、吸煙、飲酒、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平、動(dòng)脈粥樣硬化等[13-15]，而高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等作為牙周病的全身促進(jìn)因素，在牙周病的發(fā)生發(fā)展中起到了積極作用；炎癥作為牙周病的始動(dòng)因素，同時(shí)也是缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制；缺血性腦卒中好發(fā)于中老年人群,而中老年人群隨著年齡的增長，口腔衛(wèi)生清潔能力不佳、對口腔疾病缺乏足夠的重視再加上不良口腔習(xí)慣的長期作用，牙周病等口腔疾病的發(fā)病率顯著增加，最終引起牙齒缺失的發(fā)生率上升，在一定程度上對全身健康也會(huì)產(chǎn)生潛在的影響。因此可以得出，牙周病實(shí)質(zhì)上和缺血性腦卒中存在一定的關(guān)聯(lián)，二者間存在的相關(guān)關(guān)系已經(jīng)通過各種類型的流行病學(xué)研究進(jìn)行了探索，如橫斷面研究[16,17]、隊(duì)列研究[18-20]和病例對照研究[21-25]，通過對所得出的結(jié)果進(jìn)行分析可知，牙周病人群相對來說會(huì)更容易出現(xiàn)缺血性腦卒中，另外，患有缺血性腦卒中的患者牙菌斑指數(shù)、牙齦指數(shù)、探診深度以及臨床附著喪失程度也高于正常人群。

Syrjanen 等[26]在1989年便已經(jīng)于一項(xiàng)病例對照研究中深入分析并研究了牙周感染與缺血性腦卒中存在的關(guān)系，結(jié)果表明，重度慢性牙周感染實(shí)質(zhì)上和患缺血性腦卒中的男性患者存在較大的關(guān)聯(lián)，自此開始，人們逐漸開始正視缺血性腦卒中與牙周炎二者間所存在的聯(lián)系。隨后各種研究報(bào)告顯示，即使在控制了混雜因素后，牙周病與缺血性腦卒中之間仍有很強(qiáng)的相關(guān)性。Loesche等[27]通過對401例>60歲的退伍軍人進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，無論是腦梗死組菌斑指數(shù)，還是牙齦指數(shù)都明顯高于對照組，除此之外，重度牙周炎累及牙齒范圍相對來說也較高(P=0.028)。Grau等[21]在研究時(shí)共選擇了303例急性缺血腦卒中患者，將他們確定為病例組，對照組包括300例普通人群、住院患者168例，以此展開病例對照研究，通過得出的結(jié)果可以看出，缺血性腦卒中患者的牙周病情況更為嚴(yán)重；重度牙周炎患者更有可能會(huì)發(fā)生缺血性腦卒中，其危險(xiǎn)性要比輕度牙周炎或者牙周良好的人群高4.3倍。韓國的一項(xiàng)病例對照研究也報(bào)告了類似的結(jié)果[23]。Slowik 等[28]對169例缺血性腦卒中患者進(jìn)行牙周測量和NIHSS評估:患有重度牙周炎或者無牙頜的缺血性腦卒中患者與無牙周炎或輕度牙周炎的缺血性腦卒中患者相比，前者入院時(shí)的神經(jīng)功能缺損程度更大，出院時(shí)的預(yù)后也更差。Ghizoni等[29]研究表明腦卒中患者的牙周袋更深，附著喪失更嚴(yán)重，探測時(shí)出血增多，斑塊指數(shù)增加，并且他們的牙周袋中牙齦卟啉單胞菌(Pg)水平升高。Pillai 等[30]發(fā)現(xiàn)腦卒中患者通常口腔衛(wèi)生習(xí)慣和口腔健康較差，牙周炎和牙齒脫落與腦卒中存在獨(dú)立相關(guān)性。陳紅巖等[31,32]也對此進(jìn)行了相關(guān)研究，其結(jié)果可以看出，缺血性腦卒中和慢性牙周炎之間可能存在一定的相關(guān)性。呂宗凱等[33]也對二者之間的相關(guān)性進(jìn)行了Meta分析，據(jù)所得出的結(jié)果可知，二者間的相關(guān)性較強(qiáng)，并且牙周炎是導(dǎo)致缺血性腦卒中出現(xiàn)的一大重要危險(xiǎn)因素。

據(jù)相關(guān)報(bào)道，牙齒數(shù)量還有可能表明發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。Choe等[34]調(diào)查了867 256例年齡30～95歲的成年人群，記錄其基線水平時(shí)的牙齒數(shù)目，追蹤觀察記錄牙齒缺失及缺血性腦卒中發(fā)生的情況，得出牙齒缺失與缺血性腦卒中之間相互關(guān)聯(lián)：如果患者缺失牙齒數(shù)量不低于7顆，那么其發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比無牙齒缺失者高20%～30%，在男性中，這一情況更容易出現(xiàn)。Joshipura等[35]也通過追蹤觀察41 380例男性(基線無心血管病和糖尿病)12年，期間349例患缺血性腦卒中，結(jié)果顯示，基線時(shí)口內(nèi)存留牙齒<24顆者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是≥25顆者的1.57倍，證明牙齒脫落增加缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Wiener等[36]使用多因素回歸分析手段展開研究，發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中的發(fā)生和因牙周疾病或齲病缺牙有關(guān)，發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)和牙齒缺失數(shù)量成正比。另外，Janket等[37]研究發(fā)現(xiàn)，與無牙患者相比，缺血性腦卒中患者口腔內(nèi)每增加10顆牙齒，其生存率就會(huì)提高27%。由此可見，缺血性腦卒中患者的生存率與牙齒健康情況相關(guān)。

牙齒因牙周病松動(dòng)脫落或拔除是牙齒缺失的主要原因，因此缺失牙數(shù)目多意味著之前可能經(jīng)歷了嚴(yán)重的牙周病，經(jīng)歷的拔牙次數(shù)也較多。牙周病不僅代表的是口腔局部的感染，其細(xì)菌、毒素以及代謝產(chǎn)物可以進(jìn)入血液和深層組織引發(fā)菌血癥，導(dǎo)致機(jī)體免疫炎性反應(yīng)的發(fā)生，機(jī)體產(chǎn)生較高水平的炎性因子或免疫復(fù)合物進(jìn)一步誘發(fā)血管病變，進(jìn)而發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。許多情況都容易引發(fā)菌血癥，比如咀嚼、刷牙、拔牙、牙周治療等，如果從嚴(yán)重程度進(jìn)行觀察，其中最容易引發(fā)菌血癥的是拔牙。Minassian等[38]選擇1 175例因缺血性腦卒中和(或)心肌梗死住院治療的患者，這些患者在住院之前都有過拔牙、牙周潔刮治等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行這些牙科治療后的前1個(gè)月，發(fā)生心腦血管事件的概率會(huì)明顯的增加。除此之外，牙齒缺失使患者的咀嚼功能降低，口腔健康狀態(tài)明顯低于正常人，患者易發(fā)生營養(yǎng)不良，其腦功能也會(huì)受到影響[39]；由于牙齒缺失，患者的飲食習(xí)慣也有可能發(fā)生改變，比如減少一些不容易咀嚼和消化的纖維性食物，食用更多便于食用的高糖食物等，這種情況下，缺血性腦卒中的發(fā)病率會(huì)進(jìn)一步提升[40]。

因此，需要對缺血性腦卒中患者有針對性的采取一些措施，如牙周基礎(chǔ)治療，特別是部分因缺血性腦卒中而導(dǎo)致身體功能缺陷的患者。同時(shí)，Lee等[41]研究發(fā)現(xiàn)調(diào)整混雜因素后，牙周病組接受牙周預(yù)防和牙周治療患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)比顯著低于非牙周病組(HR分別為0.78和0.95;95% CI分別為0.75～0.81和0.91～0.99),而不加治療的牙周病組中患者腦卒中危險(xiǎn)比最高(HR=1.15;95% CI=1.07～1.24)，牙周預(yù)防和牙周治療可以減少缺血性腦卒中的發(fā)生率；Leira等[42]的一項(xiàng)關(guān)于牙周炎與缺血性腦卒中之間關(guān)系的薈萃分析表明，缺血性腦卒中與牙周炎患病率之間呈正相關(guān)，牙周炎患者的腦缺血風(fēng)險(xiǎn)更高，控制牙周炎對預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生率起重要作用。

總之，上述多數(shù)文獻(xiàn)證據(jù)支持牙周病和缺血性腦卒中之間存在相關(guān)性。但同時(shí)也有研究認(rèn)為，沒有強(qiáng)有力的證據(jù)表明牙周感染會(huì)增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[43]，這有可能是因?yàn)榇嬖谙嚓P(guān)的干擾因素(社會(huì)、行為、微生物因素)沒有得到適當(dāng)考慮的原因[44,45]。

2 牙周病對缺血性腦卒中影響的作用機(jī)制

2.1 細(xì)菌學(xué)因素 牙周病本質(zhì)上屬于一種慢性感染性疾病，Pg等牙周致病菌與宿主免疫防御系統(tǒng)的相互作用是牙周結(jié)締組織破壞的生物基礎(chǔ)[46]。研究表明，Pg可以侵入口腔上皮細(xì)胞以及動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[47]；同時(shí)在對動(dòng)脈粥樣硬化患者的斑塊進(jìn)行檢測時(shí)也發(fā)現(xiàn)了一些口腔常見微生物，如Pg、伴放線聚集桿菌(Aa)、齒垢密螺旋體(Td)等微生物的DNA 成分，并且在同一斑塊中可以同時(shí)檢測到幾種常見的口腔微生物的DNA[11]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，慢性牙周炎患者都存在牙周袋壁廣泛的潰瘍情況，該潰瘍面能夠幫助牙周細(xì)菌進(jìn)入血液循環(huán)，刷牙、咀嚼等動(dòng)作都有可能導(dǎo)致包括Pg在內(nèi)的各項(xiàng)牙周致病菌進(jìn)入血液循環(huán)[48]，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞間黏附分子等，通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移，并在內(nèi)膜下分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬大量氧化型低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞以及促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移等途徑參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。牙周致病細(xì)菌的菌毛也可以通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取LDL，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。Pg中的熱休克蛋白Hsp能夠和人相應(yīng)的Hsp發(fā)生交叉反應(yīng)，T細(xì)胞以及相應(yīng)抗體能夠?qū)ι鲜龆咚餐瑩碛械目乖砦贿M(jìn)行有效識(shí)別，而且，T細(xì)胞反應(yīng)也能夠刺激泡沫細(xì)胞更快速的形成[49]。研究可知，無論是Pg還是其主要毒力因子脂多糖(LPS)都能夠?qū)奘杉?xì)胞產(chǎn)生刺激，從而使其產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，加速斑塊破裂[50]。牙周病時(shí)大量細(xì)菌可以直接黏附和侵入血管內(nèi)皮細(xì)胞，直接導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮功能障礙，還有可能會(huì)對炎性細(xì)胞產(chǎn)生刺激，導(dǎo)致水解酶、組織因子等大量釋放，而且還會(huì)使血管壁受到影響，加速其損傷和壞死，形成斑塊的核心[51]。牙周致病菌還可以通過翼靜脈叢和內(nèi)眥靜脈叢與顱內(nèi)靜脈相通，在小血管內(nèi)膜處產(chǎn)生免疫反應(yīng)，引發(fā)甚至有可能會(huì)加重缺血性腦卒中。牙周致病菌是缺血性腦卒中發(fā)病的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素，積極治療牙周病可以起到非常重要的預(yù)防作用。

2.2 全身免疫學(xué)因素 牙周細(xì)菌感染既可以直接作用于宿主心腦血管系統(tǒng)，也會(huì)誘發(fā)全身炎性反應(yīng)，并影響其全身免疫系統(tǒng)，加速泡沫細(xì)胞的形成，促進(jìn)血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化的出現(xiàn)[52]，同時(shí)斑塊表面的穩(wěn)定性也會(huì)受到影響，使其更加脆弱，更容易破裂脫落，增加缺血性腦卒中發(fā)生的幾率。細(xì)菌通過菌血癥入血后，導(dǎo)致大量炎性因子(IL-1β、IL-6 和TNF-α)的釋放，這些炎性細(xì)胞因子可引起血管舒張，增加血管通透性，使血中膽固醇易于穿透內(nèi)膜而在管壁內(nèi)沉積，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生，還能夠使血小板激活，使其數(shù)量得到顯著增加，進(jìn)一步促進(jìn)血小板凝聚，如此，機(jī)體更容易發(fā)生凝血，發(fā)生缺血性腦卒中的概率也會(huì)極大上升[53-55]。

牙周組織的炎癥刺激可使機(jī)體發(fā)生急性反應(yīng)，導(dǎo)致血清CRP水平升高[56]。CRP從本質(zhì)上看屬于一種全身炎癥標(biāo)記物，關(guān)系到炎性疾病的發(fā)生發(fā)展情況[57]，不僅可以刺激IL-6、TNF-α等炎性因子的釋放，也能夠引發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，如此便會(huì)對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成極為嚴(yán)重的影響，使其受到損傷，一氧化氮釋放量受到影響，逐漸減少，此時(shí)，血管舒張?zhí)匦砸矔?huì)受到影響，逐漸減弱，血管阻力極大增加，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，血栓形成，最終導(dǎo)致發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加[58,59]；同時(shí)，CRP水平也會(huì)影響到斑塊的穩(wěn)定性，如果該水平較高，便有可能影響到斑塊兒的穩(wěn)定性，極易引發(fā)缺血性腦卒中[60]。

組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，斑塊易破裂的纖維帽肩部不但存在大量的巨噬細(xì)胞，也會(huì)存留許多基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)，可降解多種胞外基質(zhì)成分，在斑塊不穩(wěn)定性中起重要作用[61,62]。而在牙周組織感染時(shí)，齦溝液和唾液中的MMPS活性增加，而且隨著感染程度加重，其酶活性和產(chǎn)物均有所增加[11]。

3 牙周病與缺血性腦卒中的相互作用機(jī)制

炎性反應(yīng)是牙周病和缺血性腦卒中發(fā)病的共同機(jī)制。當(dāng)有牙周感染長時(shí)間存在時(shí)，炎癥刺激有可能會(huì)引發(fā)血管病理變化，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生。而且，若同時(shí)患有牙周病，還有可能導(dǎo)致免疫炎性因子分泌增多，如此便會(huì)導(dǎo)致高血壓、糖尿病等缺血性腦卒中的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[63-65]；如果所面對的缺血性腦卒中患者身體虛弱、缺乏協(xié)調(diào)能力和認(rèn)知能力，很難保持良好的口腔衛(wèi)生，這會(huì)加速牙周組織的破壞，形成二者相互影響的惡性循環(huán)。

總體而言，大部分研究表明牙周病與缺血性腦卒中之間具有相關(guān)性，但仍有少數(shù)研究給出了否定的結(jié)論。為了進(jìn)一步明確牙周病與缺血性腦卒中之間的相關(guān)關(guān)系以及牙周治療是否能夠有效降低缺血性腦卒中的發(fā)病率，我們應(yīng)開展精心設(shè)計(jì)的前瞻性研究，制定嚴(yán)格的牙周病診斷標(biāo)準(zhǔn)以及加大樣本含量，納入更多的指標(biāo)，并作追蹤觀察；同時(shí)我們還要充分考慮到缺血性腦卒中的病因、發(fā)病部位以及嚴(yán)重程度，分析對比患者的牙周狀況，以提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。此外，由于牙周病是可以預(yù)防、可以治療的，我們還可以開展大規(guī)模的隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)來研究如何進(jìn)行有效的牙周病治療來降低缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，為牙周病與缺血性腦卒中的臨床防治提供更為確切的理論依據(jù)。此外，口腔醫(yī)生在預(yù)防缺血性腦卒中方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，首先應(yīng)該在普通人群中普及口腔衛(wèi)生保健知識(shí)，呼吁全民定期進(jìn)行口腔檢查，并及時(shí)治療相關(guān)口腔疾?。粚τ谌毖阅X卒中高危人群，我們應(yīng)該積極對其進(jìn)行牙周病的早期篩查、預(yù)防和治療，減少慢性輕度炎癥的發(fā)生，從而降低缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；而缺血性腦卒中患者由于身體協(xié)調(diào)能力和認(rèn)知能力差，不能進(jìn)行有效的口腔護(hù)理，口腔衛(wèi)生狀況不佳，導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)加重，進(jìn)而又促進(jìn)缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展。因此對于這類人群，口腔衛(wèi)生干預(yù)應(yīng)成為其日常生活中的重要部分，通過改善口腔衛(wèi)生狀況，控制牙周病，從而有助于減輕缺血性腦卒中的嚴(yán)重程度。