王子昕，宋佳怡，夏天

晝夜節(jié)律系統(tǒng)由中央和外圍時(shí)鐘組成，不僅可以控制睡眠、喚醒周期和飲食節(jié)律，還可以調(diào)控人體的生殖活動。近年研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律紊亂可以影響卵巢功能。與卵巢功能異常相關(guān)的疾病包括卵巢儲備功能下降、早發(fā)性卵巢功能不全和多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）等。研究顯示，睡眠障礙在卵巢儲備功能下降女性中發(fā)生的可能性比正常女性更高，是卵巢儲備功能下降的主要危險(xiǎn)因素之一[1]。在多時(shí)鐘基因缺陷模型和輪班婦女中觀察到卵巢儲備功能下降，這是內(nèi)源性或環(huán)境強(qiáng)加的晝夜節(jié)律紊亂的結(jié)果[2]。Li等[3]研究發(fā)現(xiàn)，與非PCOS患者相比，PCOS患者卵泡液中褪黑素濃度和血清卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平顯著降低；行體外受精（in vitro fertilization，IVF）PCOS患者第3天的優(yōu)質(zhì)胚胎率顯著降低。Wang等[4]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者核心時(shí)鐘基因的振蕩衰減，卵巢中的晝夜節(jié)律基因中斷。本文闡述晝夜節(jié)律紊亂對卵巢功能的影響，改善晝夜節(jié)律紊亂可以在一定程度上提高卵巢功能，以期指導(dǎo)臨床的研究方向和治療措施。

1 晝夜節(jié)律

晝夜節(jié)律系統(tǒng)是一種內(nèi)源性的計(jì)時(shí)機(jī)制，為人體的生命活動提供了以24 h為周期的振蕩節(jié)律[5]。視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）中的中樞生物鐘是晝夜節(jié)律系統(tǒng)中主要的節(jié)律起搏器，受光暗循環(huán)變化的調(diào)節(jié)，經(jīng)過無數(shù)的輸出，為女性下丘腦－垂體－卵巢軸的一系列生殖相關(guān)事件發(fā)送“時(shí)間信號”。因此，晝夜節(jié)律系統(tǒng)在生殖調(diào)節(jié)中有重要意義。隨著社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，全球范圍內(nèi)對加班、輪值班工作模式的需求逐年增加，為實(shí)現(xiàn)基本經(jīng)濟(jì)需求引起的壓力以及抑郁、焦慮情緒的普遍化，LED顯示屏、電腦和移動電話等電子產(chǎn)品在夜間使用頻率明顯增加，熬夜人群大幅度上升，這些都會導(dǎo)致自身睡眠時(shí)長、質(zhì)量和功能的改變（如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、不安腿綜合征等），與晝夜節(jié)律紊亂息息相關(guān)[6]。這些人體內(nèi)部生物節(jié)律穩(wěn)態(tài)的失衡可以不同程度地影響卵巢功能。女性的夜間光線暴露（夜班工作）和睡眠、喚醒周期失常（輪班工作）與激素分泌改變、月經(jīng)周期的長度和規(guī)律性改變、生育率降低、早期或晚期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加、早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量兒有關(guān)[7]。實(shí)際上，夜間短暫的光照可誘導(dǎo)SCN時(shí)鐘的相移，恒定的光照則可以去SCN時(shí)鐘同步化，并且使下游通路的生理功能發(fā)生改變。Pimolsri等[8]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)間短和晚睡增加了IVF患者的周期取消率。Zhang等[9]研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)光照可導(dǎo)致小鼠排卵障礙，抑制褪黑素的分泌，并顯著增加血清黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和雄激素水平。

2 晝夜節(jié)律紊亂影響卵巢功能

2.1 影響生殖激素分泌研究表明，大多數(shù)女性生殖激素在正常睡眠條件下都具有晝夜節(jié)律[10]。在生理學(xué)上，女性生殖系統(tǒng)由下丘腦－垂體－性腺軸以一種時(shí)間依賴的方式控制。在月經(jīng)周期的早期，F(xiàn)SH的升高會提高雌激素水平，進(jìn)而刺激LH的分泌。LH在周期中期激增后約36～40 h，優(yōu)勢卵泡排卵，所有激素回到基礎(chǔ)水平。然而，這種周期性調(diào)節(jié)很容易受到生物節(jié)律的干擾，比如飲食和睡眠障礙。長期處于節(jié)律紊亂的狀態(tài)下，可能導(dǎo)致月經(jīng)周期不規(guī)則，這也是多種生殖疾病的信號。在卵泡早期，LH脈沖具有高頻率和低幅度的分泌特點(diǎn)。在卵泡末期，LH在排卵前的分泌高峰是由神經(jīng)內(nèi)分泌整合機(jī)制決定的，該機(jī)制涉及卵巢雌二醇水平和內(nèi)源性晝夜節(jié)律系統(tǒng)，當(dāng)晝夜節(jié)律破壞時(shí)，LH激增的時(shí)間也會隨之改變，從而影響正常排卵[11]。FSH促進(jìn)卵巢卵泡的生長和類固醇激素的生成，是生殖功能的重要調(diào)節(jié)劑。卵泡早期的高FSH水平可以作為卵巢儲備功能降低的指標(biāo)，異常低的FSH水平在月經(jīng)不調(diào)或者閉經(jīng)的患者中出現(xiàn)時(shí)與下丘腦或垂體功能障礙有關(guān)。研究表明，完全或部分睡眠剝奪會增加正常月經(jīng)周期女性LH激增的幅度和FSH水平，從而影響卵泡正常發(fā)育及排卵[12]。Leysen等[13]研究發(fā)現(xiàn)每天睡眠不足7 h與幾種生殖激素的峰值提前有關(guān)。

雌二醇是由卵泡的顆粒細(xì)胞分泌的，對發(fā)展和維持女性性別特征必不可少。Merklinger-Gruchala等[14]研究顯示，睡眠持續(xù)時(shí)間的不規(guī)則性與雌二醇水平增加有關(guān)。雌二醇水平的升高或降低可通過正負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)FSH和LH的釋放，不符合周期規(guī)律的增長會導(dǎo)致卵泡發(fā)育及排卵的異常。而卵巢儲備功能下降會導(dǎo)致卵泡數(shù)量減少，減弱對FSH的敏感性，F(xiàn)SH反應(yīng)性升高，使原始卵泡提前進(jìn)入生長階段，從而導(dǎo)致雌二醇水平升高。陳昌釗等[15]研究基礎(chǔ)性激素在卵巢儲備功能中評估的作用，結(jié)果顯示卵巢儲備功能下降組的雌二醇水平明顯高于卵巢儲備功能正常組。因此，雌二醇水平的增加對卵巢儲備功能下降具有一定的預(yù)見性。

抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的成員，是卵巢儲備功能檢測中最敏感的指標(biāo)。Bungum等[16]記錄了19例月經(jīng)周期正常女性AMH水平的晝夜變化，結(jié)果表明AMH的整體晝夜節(jié)律變化較小，年長組（35~45歲）的變化趨勢與年輕組（20~30歲）大致相同。研究表明，褪黑素水平與AMH水平呈正相關(guān)[17]。但目前尚無研究證實(shí)晝夜節(jié)律與AMH水平有明確的相關(guān)性，這可能與研究樣本量、研究時(shí)長及混雜因素有關(guān)，兩者的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。

綜上，晝夜節(jié)律系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)女性性腺激素的分泌，而卵巢既可以由促性腺激素調(diào)控，也可以自身分泌類固醇激素。因此，晝夜節(jié)律紊亂可能通過影響生殖激素分泌進(jìn)而影響卵巢功能。

2.2 影響正常排卵排卵是卵巢的重要功能之一。晝夜節(jié)律系統(tǒng)嚴(yán)格控制女性生殖生理中的節(jié)律性事件，包括排卵。SCN參與排卵前雌二醇水平升高，誘導(dǎo)性釋放促性腺激素，并導(dǎo)致隨后的LH激增及排卵。已知破壞SCN的病變或破壞SCN神經(jīng)元活性的突變可影響LH激增的時(shí)機(jī)和幅度，從而阻礙排卵，破壞生殖周期。

卵泡生長發(fā)育的速度和質(zhì)量決定了月經(jīng)周期的長度，晝夜節(jié)律紊亂干擾排卵可導(dǎo)致女性月經(jīng)周期的改變。光被認(rèn)為是人類最有效的晝夜節(jié)律同步器，輪值班的工作制度以及熬夜等使明暗周期不規(guī)律，導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂。當(dāng)卵巢儲備中的原始卵泡數(shù)量不足以誘導(dǎo)其發(fā)展為初級卵泡，從而阻止排卵時(shí)，就會發(fā)生自然更年期。Komada等[18]研究發(fā)現(xiàn)，休息日與工作日睡眠時(shí)長相差≥1 h的女大學(xué)生與＜1 h者相比，痛經(jīng)癥狀更嚴(yán)重，月經(jīng)周期也較短。夜間照明和夜班可以縮短月經(jīng)周期，提示排卵過程受晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。一項(xiàng)回顧性研究表明，相較于正常工作的女性，累計(jì)20個(gè)月或更長時(shí)間輪班、夜班工作的女性更年期提前的風(fēng)險(xiǎn)更高，這可能與卵泡耗竭的加劇有關(guān)[19]。

2.3 與卵母細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量代表著卵巢功能，其在IVF-胚胎移植（embryo transfer，ET）周期中也發(fā)揮重要作用，是影響IVF-ET結(jié)局的關(guān)鍵因素，破壞晝夜節(jié)律的職業(yè)因素可能會影響卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量[20]。Li等[21]研究表明，與正常光周期相比，增加光量和減少光量均可影響卵泡發(fā)育。在暴露24 h、4 d、8 d和12 d光照后卵巢形態(tài)和大小沒有明顯變化，但24 h暴露組與空白對照組相比，卵母細(xì)胞數(shù)量明顯減少，F(xiàn)SH和LH水平顯著增加，卵巢細(xì)胞凋亡增加，卵巢晝夜節(jié)律基因表達(dá)水平下降，卵巢DNA損傷增加。一項(xiàng)關(guān)于職業(yè)因素與卵巢儲備標(biāo)志物之間關(guān)系的研究表明，與僅白天上班的女性相比，夜班、輪班工作的女性成熟卵母細(xì)胞平均少2.3個(gè)[22]。氧化應(yīng)激對卵母細(xì)胞有毒性作用，被認(rèn)為是卵母細(xì)胞質(zhì)量差的原因之一。睡眠質(zhì)量和持續(xù)時(shí)間可能是IVF-ET成功的重要指標(biāo)。Goldstein等[23]對IVF-ET周期中睡眠持續(xù)時(shí)間及睡眠障礙發(fā)生頻率進(jìn)行研究，結(jié)果表明睡眠持續(xù)時(shí)間與卵母細(xì)胞數(shù)量之間存在一定的線性關(guān)系；睡眠剝奪引起的氧化應(yīng)激可能會對卵母細(xì)胞的質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。

2.4 影響褪黑素分泌人類的晝夜節(jié)律系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，從眼睛開始，終止于松果體。褪黑素由松果體分泌，是維持晝夜節(jié)律功能必不可少的神經(jīng)激素。褪黑素是一種強(qiáng)大的自由基清除劑和抗氧化劑，參與了卵巢的生理過程，包括卵泡發(fā)育、排卵和卵母細(xì)胞的成熟，可能直接影響卵巢的功能[24]。研究表明，褪黑素水平與基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)和AMH水平呈正相關(guān)[25]。另外，褪黑素可通過多種機(jī)制延緩卵巢衰老[26]，包括抗氧化作用、維持端粒長度、刺激核糖體功能以及減少自噬等。褪黑素可通過直接保護(hù)卵泡完整性來促進(jìn)排卵并延遲更年期。此外，褪黑素還可以調(diào)節(jié)發(fā)育細(xì)胞的凋亡和壞死，并促進(jìn)未成熟的卵泡發(fā)育為成熟的卵泡。因此，褪黑素在卵母細(xì)胞質(zhì)量上起關(guān)鍵作用。此外，越來越多的研究肯定了褪黑素的治療作用。褪黑素治療可增加卵母細(xì)胞的數(shù)量，并通過減少氧化應(yīng)激增加卵母細(xì)胞的成熟率，提高IVF-ET的臨床妊娠率[27]。這些研究表明褪黑素治療可以改善卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量，延緩卵巢衰老。

人體褪黑素是在明暗循環(huán)的黑暗階段分泌的，因此，白天的褪黑素水平相對較低[28]。雖然光是控制褪黑素分泌的關(guān)鍵因素，但它會隨著一天中暴露時(shí)間、強(qiáng)度、光譜和暴露持續(xù)時(shí)間的不同而影響褪黑素分泌[29]。黑夜中的光以及夜間使用電子設(shè)備的LED屏幕發(fā)出藍(lán)綠色波長的光是褪黑素合成的最強(qiáng)大的阻滯劑之一，能導(dǎo)致晝夜節(jié)律相位延遲和褪黑素分泌減少[30]。晝夜節(jié)律相位延遲通常與睡眠不足有關(guān)，被認(rèn)為是晝夜節(jié)律紊亂的基礎(chǔ)。研究表明，與正常白班工人相比，輪班、夜班工人在夜間工作以及白天睡眠期間的褪黑素水平更低[31]。晝夜節(jié)律紊亂可能通過減少褪黑素的水平來降低卵巢儲備功能，從而加速卵巢衰老。

2.5 與時(shí)鐘基因的表達(dá)水平有關(guān)時(shí)鐘基因是晝夜節(jié)律機(jī)制的潛在遺傳成分，與生殖功能的關(guān)系十分密切。晝夜節(jié)律的產(chǎn)生和維持受多種時(shí)鐘基因的調(diào)控。時(shí)鐘基因主要存在于人體的SCN中，而在周圍器官包括女性生殖組織，如卵巢、子宮和輸卵管中已發(fā)現(xiàn)時(shí)鐘基因的表達(dá)[32]。盡管SCN對晝夜節(jié)律的控制具有主要作用，但外圍振蕩器（例如卵巢）具有不確定但潛在的關(guān)鍵作用。卵巢的每種細(xì)胞類型，包括卵泡膜細(xì)胞、顆粒細(xì)胞和卵母細(xì)胞，都有一個(gè)與卵泡生長、類固醇激素合成和排卵有關(guān)的時(shí)鐘。卵巢時(shí)鐘可通過調(diào)節(jié)排卵前卵泡對促性腺激素的敏感性，與SCN協(xié)同或獨(dú)立地決定排卵的時(shí)間[33]。

時(shí)鐘基因及其表達(dá)水平在一定程度上與卵巢功能相關(guān)。一項(xiàng)小樣本研究以40歲為分界線，調(diào)查了年輕女性和年長女性顆粒細(xì)胞中時(shí)鐘基因的表達(dá)，試圖研究卵巢衰老是否與時(shí)鐘基因表達(dá)下降有關(guān)，結(jié)果表明，時(shí)鐘基因的表達(dá)與年齡呈負(fù)相關(guān)，與AMH水平呈正相關(guān)[34]。由此可知，晝夜節(jié)律紊亂與時(shí)鐘基因表達(dá)水平下降有關(guān)，而時(shí)鐘基因與衰老密切相關(guān)，可能影響卵巢功能并導(dǎo)致卵巢儲備減少。

3 晝夜節(jié)律紊亂的糾正治療

大量研究表明，晝夜節(jié)律紊亂可通過光暴露調(diào)節(jié)、行為調(diào)節(jié)、藥物干預(yù)（如褪黑素）和時(shí)間治療等方式糾正治療[35]。但只有較少研究提到了這些治療手段通過調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律進(jìn)一步改善卵巢功能。外源性褪黑素被廣泛用于治療失眠和睡眠障礙。研究表明，褪黑素也可以調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律[36]。Lim等[37]研究發(fā)現(xiàn)褪黑素治療可增加成熟卵母細(xì)胞數(shù)量、受精率和高質(zhì)量胚胎數(shù)量，從而提高輔助生殖技術(shù)助孕的成功率。Yang等[38]研究發(fā)現(xiàn)褪黑素通過抑制小鼠卵泡激活、生長和閉鎖延緩卵巢衰老，且長期高劑量服用褪黑素未見明顯的不良反應(yīng)。越來越多的流行病學(xué)證據(jù)支持晝夜節(jié)律紊亂對PCOS患者造成的不良影響是可逆的。用褪黑素治療或恢復(fù)正常的明暗循環(huán)可以減輕PCOS患者的高胰島素血癥和高雄激素血癥[39]。8 h限時(shí)喂養(yǎng)作為一種新的干預(yù)措施可有效減少身體脂肪，改善月經(jīng)、高雄激素血癥和胰島素抵抗[40]。早期的研究已經(jīng)確定了8 h限時(shí)喂養(yǎng)的治療潛力，可以改善PCOS患者的IVF-ET結(jié)局。以上的治療措施雖有一定研究基礎(chǔ)，但尚需要更多的高質(zhì)量臨床研究方可以應(yīng)用于臨床。

4 結(jié)語

綜上所述，晝夜節(jié)律紊亂可通過改變女性生殖激素分泌、排卵、褪黑素分泌以及時(shí)鐘基因表達(dá)水平等影響女性卵巢功能。但是，仍存在很多問題有待進(jìn)一步研究，如晝夜節(jié)律紊亂所致的不同種類睡眠改變對卵巢功能的影響有何不同；不同的夜班頻率及持續(xù)時(shí)間對卵巢功能的影響是否存在差別等。盡管晝夜節(jié)律對卵巢功能的影響仍需更多的研究進(jìn)一步明確，但是現(xiàn)有研究已表明晝夜節(jié)律紊亂可損害女性卵巢功能，影響女性身體健康，因此，關(guān)于女性工作模式的調(diào)整應(yīng)引起社會的關(guān)注，對卵巢儲備功能下降患者的治療也應(yīng)給予睡眠問題更多的重視。