趙佳雄，南欣榮，，張海峰

1 山西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)院，太原030001；2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院口腔頜面外科

上頜鱗癌指原發(fā)灶位于上頜牙齦和硬腭部的鱗狀細(xì)胞癌，發(fā)病率較低。上頜鱗狀細(xì)胞癌患者的5年生存率為32. 0%～70. 8%［1］。頸部淋巴結(jié)是影響上頜鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的重要因素。對(duì)于腫瘤切除術(shù)前臨床頸淋巴觸診及影像學(xué)檢查結(jié)果顯示淋巴結(jié)未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，但術(shù)中、術(shù)后病理組織活檢均顯示存在陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)時(shí)臨床將其稱為頸部淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移［2］，近年隨影像學(xué)的不斷發(fā)展，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷率逐漸提高，但仍存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者漏診、誤診可能。以往臨床在行早期上頜鱗癌根治性切除術(shù)時(shí)，對(duì)頸部觸診未見腫大淋巴結(jié)同時(shí)影像學(xué)檢查也未明確存在可疑淋巴轉(zhuǎn)移的患者，常不進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)［3-4］。研究［5］發(fā)現(xiàn)，cN0 期上頜鱗癌患者后期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率＞20%。對(duì)隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率＞20% 的口腔鱗癌患者，首次治療時(shí)應(yīng)行同期頸部淋巴結(jié)清掃［6］。早期頸部淋巴結(jié)清掃可降低口腔鱗癌患者因隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后；但過(guò)度手術(shù)治療延長(zhǎng)患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間，影響患者早期頸部功能恢復(fù)，且原發(fā)腫瘤與頸部淋巴結(jié)切除的不連續(xù)性可能會(huì)導(dǎo)致頸淋巴清掃無(wú)效［7］。研究［8］表明，早期上頜鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為14%～30%，平均轉(zhuǎn)移率在24. 0% 左右。目前臨床對(duì)于早期上頜鱗狀細(xì)胞癌患者是否應(yīng)在早期行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，尚存在一定爭(zhēng)議?，F(xiàn)將早期上頜鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的途徑及影響因素最新研究進(jìn)展綜述如下，旨在為上頜鱗癌手術(shù)方案的選擇提供理論依據(jù)。

1 早期上頜鱗癌頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移途徑

上頜鱗癌的解剖位置比較特殊，導(dǎo)致早期上頜鱗癌的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定的規(guī)律性，早期上頜鱗癌的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑主要有兩條。

與其他口腔鱗癌類似，早期上頜鱗癌主要是通過(guò)頰部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至頜下淋巴結(jié)，早期上頜鱗癌常通過(guò)頸部Ⅰ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至頸部Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)，再轉(zhuǎn)移至Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)，遵循腫瘤轉(zhuǎn)移的“瀑布學(xué)說(shuō)”。當(dāng)出現(xiàn)頸部Ⅳ區(qū)、Ⅴ區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，患者頸部Ⅰ區(qū)、Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)已經(jīng)存在轉(zhuǎn)移陽(yáng)性上頜鱗癌淋巴結(jié)。極少情況下，在不出現(xiàn)Ⅰ區(qū)、Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)頸淋巴轉(zhuǎn)移時(shí)患者出現(xiàn)Ⅳ區(qū)、Ⅴ區(qū)轉(zhuǎn)移的跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［9］。

部分早期上頜鱗癌可直接轉(zhuǎn)移至咽后淋巴結(jié)。早期上頜鱗癌直接轉(zhuǎn)移至咽后淋巴結(jié)的途徑主要有兩種，一種是上頜鱗癌通過(guò)淋巴管轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、直接轉(zhuǎn)移等方式從腭前部粘膜轉(zhuǎn)移至切牙孔，通過(guò)鼻底區(qū)向后侵犯至口咽，最終匯入咽后淋巴結(jié)；另一種是通過(guò)腭后部粘膜經(jīng)過(guò)腭大孔，通過(guò)腭提肌內(nèi)側(cè)匯入咽后淋巴結(jié)。BOEVE 等［10］在納入10 例上頜惡性腫瘤患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，其中1 例上頜鱗癌患者出現(xiàn)了咽后區(qū)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，而其余頸部淋巴結(jié)均為陰性。因此臨床在日常診療中，應(yīng)通過(guò)超聲、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查確認(rèn)是否存在早期上頜鱗癌咽后淋巴轉(zhuǎn)移。

2 早期上頜鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素

早期上頜鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素可能有年齡、性別、腫瘤位置、術(shù)前檢查、病理分級(jí)、腫瘤T分期及浸潤(rùn)深度（DOI）、神經(jīng)浸潤(rùn)（PNI）、淋巴血管浸潤(rùn)（Lymphovascular invasion，LVI）、腫瘤間質(zhì)比（Tumor-stroma ratio，TSR）及腫瘤出芽等因素。

2. 1 患者年齡、性別 人體體機(jī)能減退、自身免疫力下降、長(zhǎng)期不良刺激和接觸致癌時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致上頜鱗癌的好發(fā)年齡在40～80歲，多數(shù)患者發(fā)病時(shí)60歲左右。由于老年患者上頜牙齦、黏膜組織較薄以及上頜骨質(zhì)相對(duì)疏松，上頜骨易受侵犯。研究［12］發(fā)現(xiàn)，60% 以上的上頜鱗癌患者首診時(shí)病情已經(jīng)發(fā)展至T4 期，患者預(yù)后極差。上頜鱗癌不僅與年齡相關(guān)，并且與性別相關(guān)。文獻(xiàn)［13］報(bào)道，口腔癌患者的男女比例差距較大，可達(dá)3：1。與男性比較，女性上頜鱗癌發(fā)病率更高，男女比例在1：1. 5左右，但其具體機(jī)制目前尚不明確。雖然上頜鱗癌的發(fā)生與年齡、性別有關(guān)，但近年齡、性別與上頜鱗癌的復(fù)發(fā)無(wú)明顯相關(guān)性［14］。因此，不同年齡、性別的早期上頜鱗癌患者是否需在腫瘤切除術(shù)中聯(lián)合進(jìn)行同期性淋巴清掃術(shù)尚需要進(jìn)一步深入研究。

2. 2 腫瘤部位 因不同研究中對(duì)上頜腫瘤的位置分區(qū)分類方法不同，因此腫瘤位置與早期頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性結(jié)論不一。BELTRAMINI等［15］研究發(fā)現(xiàn)，位于軟硬腭交界5 mm以內(nèi)硬腭處淋巴結(jié)出現(xiàn)上頜鱗癌的轉(zhuǎn)移率最高（37. 5%），其次是牙槽嵴處淋巴結(jié)（21%），而硬腭處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最低（10%）。MENG 等［16］認(rèn)為，當(dāng)上頜鱗癌腫瘤侵犯軟腭時(shí)，患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及腫瘤局部復(fù)發(fā)率更高。SAGHEB 等［17］將上頜鱗癌位置分為尖牙前區(qū)及尖牙后區(qū)后發(fā)現(xiàn)，尖牙前區(qū)、尖牙后區(qū)的上頜鱗癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為15%、42%。但也有研究［18-19］認(rèn)為，不同位置分布的上頜牙齦癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率間無(wú)顯著性差異。因此，對(duì)于發(fā)生于上頜牙齦及硬腭處的鱗癌，是否會(huì)因?yàn)槟[瘤部位的不同而導(dǎo)致頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的差異，仍需進(jìn)一步臨床研究。

2. 3 早期上頜鱗癌術(shù)前頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估 除頸部淋巴結(jié)捫診檢查以外，早期上頜鱗癌患者在腫瘤切除術(shù)前必須進(jìn)行頸部淋巴結(jié)評(píng)估。目前臨床常用的淋巴結(jié)檢查方法主要有超聲及超聲引導(dǎo)下的穿刺細(xì)胞學(xué)檢查、CT、MRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-電子計(jì)算機(jī)X 射線斷層掃描技術(shù)（PET-CT）及前哨淋巴結(jié)活檢等。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的超聲影像表現(xiàn)為局部的回聲增強(qiáng)，可有細(xì)小鈣化、液化灶等。對(duì)不確定是否存在轉(zhuǎn)移的頸部淋巴結(jié)，超聲引導(dǎo)下的穿刺細(xì)胞學(xué)檢查可在減少損傷周圍組織情況下保證采樣準(zhǔn)確性。超聲引導(dǎo)下的穿刺細(xì)胞學(xué)檢查診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度及特異度均較高［20］。CT 及MRI 檢查可清晰顯示患者咽后區(qū)淋巴結(jié)情況，早期即可發(fā)現(xiàn)頸部軟組織下方深面轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，對(duì)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率在90% 以上。但目前的CT、MRI檢查診斷上頜鱗癌微小轉(zhuǎn)移灶及淋巴結(jié)包膜外腫瘤浸潤(rùn)的靈敏度較低。PET-CT 診斷早期上頜鱗癌轉(zhuǎn)移頸部淋巴結(jié)的靈敏度為78%，特異度為100%。但受炎癥病變影響PET-CT 在評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)的假陽(yáng)性率較高［21］。前哨淋巴結(jié)活檢檢查結(jié)果是目前臨床診斷頸部淋巴結(jié)狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)。部分學(xué)者［21］認(rèn)為，前哨淋巴結(jié)活檢在早期口腔癌cN0患者中可代替頸淋巴結(jié)清掃，但也有學(xué)者［22］認(rèn)為其對(duì)微小腫瘤轉(zhuǎn)移灶的敏感度較低。因此，臨床應(yīng)結(jié)合多種影像學(xué)檢查結(jié)果，提高早期上頜鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷精準(zhǔn)性。

2. 4 腫瘤病理分級(jí) 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與腫瘤分化程度明顯相關(guān)，腫瘤分化程度越高，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越低，患者預(yù)后越好［3，17］。MONTORO 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，上頜鱗癌腫瘤病理分級(jí)與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。早期上頜鱗癌病理分級(jí)可能作為評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)之一。

2. 5 腫瘤T 分期及DOI 上頜鱗狀細(xì)胞癌侵犯范圍越小，預(yù)后越好。腫瘤T分期越高，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高［3-4，17］。T 分期越高說(shuō)明腫瘤惡變時(shí)間久、浸潤(rùn)范圍越廣，侵犯淋巴系統(tǒng)的可能性越高。部分學(xué)者［24］認(rèn)為，T3、T4 期上頜鱗癌應(yīng)同期行頸淋巴清掃，而T1、T2期密切觀察即可。但也有學(xué)者［25］認(rèn)為，cN0T1-T4 期上頜鱗癌均應(yīng)行頸淋巴清掃。有學(xué)者［18］認(rèn)為，只有T4 期上頜鱗癌才需行頸淋巴清掃。因此對(duì)于上頜鱗癌來(lái)講，其有無(wú)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與其T 分期相關(guān)，但不同分期上頜鱗癌是否應(yīng)行頸淋巴清掃治療，仍需進(jìn)一步研究。第8 版口腔TNM 手冊(cè)將口腔癌T 分期納入DOI，浸潤(rùn)深度是指與腫瘤最鄰近的正?？谇火つ[狀上皮的基底膜處確立一個(gè)水平線，從水平線至腫瘤浸潤(rùn)最深處的垂直距離。區(qū)別于腫瘤厚度（TT），浸潤(rùn)深度更能評(píng)估口腔腫瘤侵襲力，MRI 測(cè)量的上頜鱗癌浸潤(rùn)深度是目前臨床預(yù)測(cè)口腔鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素。隨著腫瘤DOI加深，上頜鱗癌頸部淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者增多，轉(zhuǎn)移率增高。因此，臨床工作中可采用腫瘤T 分期預(yù)測(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，將浸潤(rùn)深度單獨(dú)作為一項(xiàng)指標(biāo)，二者結(jié)合評(píng)估可作為重要參考指標(biāo)之一。

2. 6 PNI PNI 是指腫瘤細(xì)胞侵犯周圍神經(jīng)組織，并沿其浸潤(rùn)生長(zhǎng)的過(guò)程，在臨床上可表現(xiàn)為疼痛的癥狀。超過(guò)45% 的有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上頜鱗癌患者出現(xiàn)PNI，當(dāng)口腔癌患者原發(fā)灶出現(xiàn)PNI時(shí)提示患者預(yù)后不良，PNI可單獨(dú)作為頸淋巴清掃術(shù)的指征。

2. 7 LVI 當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)侵犯到淋巴管或血管時(shí)，我們稱之為L(zhǎng)VI或脈管浸潤(rùn)。當(dāng)上頜鱗癌患者出現(xiàn)血管LVI 時(shí)提示可能已經(jīng)出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究［25］認(rèn)為，存在LBI 的上頜鱗癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是無(wú)LVI患者的三倍。有學(xué)者［26］認(rèn)為，LVI雖與上頜鱗癌患者的臨床病理特征有相關(guān)，并不影響其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2. 8 TSR 及腫瘤出芽 TSR 是腫瘤組織HE 染色后腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)部分的比例。富含基質(zhì)的腫瘤患者比基質(zhì)缺乏的患者預(yù)后更差。腫瘤出芽是指在顯微鏡下觀察在距離腫瘤侵襲前沿有一定距離的間質(zhì)中發(fā)現(xiàn)未分化的單個(gè)或多個(gè)細(xì)胞的小團(tuán)。腫瘤出芽是早期上頜鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。對(duì)于具有豐富基質(zhì)（≥50%）、5 個(gè)或更多癌細(xì)胞芽且侵襲深度＞4 mm 的早期上頜鱗癌患者，即使臨床明確診斷為早期腫瘤，也應(yīng)考慮多模式治療，包括預(yù)防性頸部清掃和可能的輔助放療。目前對(duì)于腫瘤間質(zhì)比的評(píng)價(jià)手段主要以術(shù)后病理為主，但術(shù)前CT、MR 檢查也可用于評(píng)估TSR。

綜上所述，早期上頜鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式主要是向頦下、頜下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，極少數(shù)向咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。早期上頜鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與年齡、性別之間關(guān)系無(wú)明顯相關(guān)；與腫瘤位置、術(shù)前頸部淋巴結(jié)評(píng)估的關(guān)系仍需進(jìn)一步驗(yàn)證；與病理分級(jí)、腫瘤T分期及DOI、PNI、LVI、TSR及腫瘤出芽等因素明顯相關(guān)。因此為明確上頜鱗癌患者是否需行頸淋巴清掃術(shù)，腫瘤切除術(shù)前臨床應(yīng)結(jié)合多種影像學(xué)檢查結(jié)果，評(píng)估上頜鱗癌浸潤(rùn)深度，對(duì)已出現(xiàn)上頜疼痛、麻木癥狀以及在術(shù)中冰凍回報(bào)有神經(jīng)、脈管浸潤(rùn)的患者，即使腫瘤分期處于T1/T2的患者，也應(yīng)同期行頸淋巴清掃術(shù)。對(duì)于未同期行頸淋巴清掃的患者，應(yīng)根據(jù)其術(shù)后病理結(jié)果考慮二次手術(shù)頸淋巴清掃或輔助放射治療。