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人血白蛋白在住院患者中的臨床使用情況調(diào)查*

2023-01-10 09:55霍記平李草朱斌石玉香楊莉趙志剛
醫(yī)藥導(dǎo)報 2023年1期
關(guān)鍵詞:膿毒癥白蛋白積液

霍記平,李草,朱斌,石玉香,楊莉,趙志剛

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100070;2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院病理科,武漢 430014)

血液制品作為稀缺昂貴資源,具有人源性或動物源性特點,并具有潛在傳染性,在重癥、血液病、遺傳病、自身免疫性疾病和感染性疾病治療中發(fā)揮著重要作用[1]。人血白蛋白(human albumin,HA)具有增加血容量、維持血漿膠體滲透壓、運輸內(nèi)源及外源性物質(zhì)、解毒、補給營養(yǎng)等作用[2],是應(yīng)用最廣的血液制品之一。

HA超說明書用藥[3]及不合理使用很常見[4-5]。美國53家醫(yī)院資料顯示,以美國大學(xué)醫(yī)院聯(lián)合會(University Hospital Consortium,UHC)制定的關(guān)于《人血白蛋白、非蛋白膠體溶液和晶體溶液的使用指南》(以下簡稱UHC指南)作為評價標準,HA在成人用藥的不合格率為57.8%[6]。 伊朗5項研究報道HA不合理使用率均超過70%[7]。HA濫用現(xiàn)象嚴重[8],給社會帶來了巨大經(jīng)濟負擔(dān)。

筆者目前尚未見HA的大規(guī)模臨床應(yīng)用現(xiàn)狀評價研究。本研究擬對全國9個地區(qū)120家醫(yī)院住院患者近5年的HA使用情況進行分析,以了解我國HA使用現(xiàn)狀,促進臨床安全合理用藥。

1 資料與方法

1.1資料來源 本研究數(shù)據(jù)來源于《醫(yī)院處方分析合作項目》,該項目是由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院李大魁教授組織、全國一百多家醫(yī)院參與的處方分析課題研究。

本研究所用數(shù)據(jù)為全國9個地區(qū)120家醫(yī)院住院患者的近5年住院處方隨機抽樣數(shù)據(jù)(2016—2020年),涵蓋三級醫(yī)院105家,二級醫(yī)院12家,一級醫(yī)院3家。醫(yī)院地區(qū)覆蓋華北地區(qū)(北京18家、天津9家),華東地區(qū)(上海21家、杭州12家),華中地區(qū)(鄭州12家),華南地區(qū)(廣州12家),西南地區(qū)(成都10家)和東北地區(qū)(沈陽12家、哈爾濱14家)。

1.2抽樣方法 本研究以“人血白蛋白”通用名為篩選條件對住院處方進行篩選,采用隨機抽樣方法獲取處方數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)采集方法為按照隨機抽樣日期表,每月隨機抽取3~4 d住院處方(周末節(jié)假日除外,抽取涵蓋2個非連續(xù)周的周一至周五數(shù)據(jù)),保證每季度抽取10 d數(shù)據(jù),每年抽取40 d數(shù)據(jù),抽樣時間為2016年1月—2020年12月,最終獲取近5年總計200 d的處方數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)內(nèi)容包括患者來源、科室、藥品規(guī)格、給藥途徑、處方量、取藥數(shù)量、藥品金額、診斷等信息。“取藥數(shù)量”定義為最小使用計量(如單支、單片)的數(shù)量計數(shù)。

1.3數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計學(xué)方法 對處方數(shù)據(jù)進行規(guī)范整理:將處方數(shù)據(jù)中的“科室”和“診斷”名稱字段進行規(guī)范統(tǒng)一。將“科室”多種表達統(tǒng)一為最常用字段,如將“乳腺腫瘤外科/乳腺腫瘤科/乳腺外科/乳腺疾病診治中心/乳腺外科/乳腺科”統(tǒng)一規(guī)范為“乳腺科”。將“診斷”字段屬于同一類適應(yīng)證的多種表達字段進行簡化統(tǒng)一,再按照“系統(tǒng)疾病”進行分類,如將“室間隔缺損/房間隔缺損”等統(tǒng)一為“先天性心臟病”,后者進一步分類為“心臟疾病”。

利用WPS Office 2016數(shù)據(jù)透視表的求和和百分比功能,分別從處方量、取藥數(shù)量、藥品金額、地區(qū)和科室分布、診斷等幾方面對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1藥品來源 本研究共抽取HA處方756 055張,產(chǎn)品涉及25個廠家,處方量排名前3位產(chǎn)品處方占比總和超過總處方量的70%,均為進口產(chǎn)品,提示HA臨床使用過度依賴進口。

2.2處方量及變化趨勢 2016—2020年抽取處方量分別為132 151,141 685,139 027,161 787和181 405張,提示HA使用量呈穩(wěn)態(tài)緩慢增加趨勢。

對9個地區(qū)處方量進行統(tǒng)計,近5年各地區(qū)HA處方量變化趨勢見圖1。結(jié)果顯示,各地區(qū)每年每家醫(yī)院處方量比較,前三位分別為杭州、廣州和成都地區(qū),哈爾濱地區(qū)最低。上海、廣州、成都、鄭州地區(qū)自2018年起處方量呈明顯升高趨勢;北京和天津地區(qū)變化趨勢相似,2018—2019年小幅升高后,2019—2020年出現(xiàn)緩慢回落;沈陽和哈爾濱地區(qū)2016—2020年變化趨勢持續(xù)平緩;杭州地區(qū)偶有波動,處方量總體緩慢增加。

圖1 2016—2020年人血白蛋白在9個地區(qū)的處方量

2.3處方取藥數(shù)量、金額及變化趨勢 對9個地區(qū)處方取藥數(shù)量和金額進行分析,見表1。平均每年每家醫(yī)院處方取藥數(shù)量及金額排名前三位均為杭州、廣州和成都地區(qū),哈爾濱地區(qū)最低,同處方量結(jié)果一致。近5年各地區(qū)HA處方金額趨勢見圖2,與處方量趨勢基本一致。上海、廣州、成都、鄭州地區(qū)自2018年起處方金額呈明顯升高趨勢。北京和天津地區(qū)變化趨勢相似,2018—2019年小幅升高后,2019—2020年出現(xiàn)回落;沈陽和哈爾濱地區(qū)2016—2020年變化趨勢持續(xù)平緩;杭州地區(qū)偶有波動,處方金額總體趨勢平穩(wěn)。北京地區(qū)每年抽取處方量雖低于上海和廣州,但處方金額在2020年以前均高于以上兩個地區(qū),提示北京地區(qū)處方開具的白蛋白品種單價較高。

表1 9個地區(qū)120家醫(yī)院2016—2020年人血白蛋白處方量、取藥數(shù)量及金額

圖2 2016—2020年人血白蛋白在9個地區(qū)的處方金額

2.4使用科室分布 9個地區(qū)HA處方量、取藥數(shù)量和處方金額按照科室分別總計,處方占比排名前5位的科室分別為重癥監(jiān)護室(intensive care unit,ICU)(14.0%)、心胸外科(10.1%)、普通外科(9.2%)、消化內(nèi)科(4.5%)和肝膽外科(4.3%)。取藥數(shù)量排名前5位的科室分別為ICU(18.1%)、心胸外科(10.9%)、普通外科(10.2%)、肝膽外科(5.7%)和消化內(nèi)科(3.2%)。處方金額排名前5位的科室分別為ICU(18.2%)、心胸外科(11.1%)、普通外科(10.3%)、肝膽外科(5.5%)和消化內(nèi)科(3.2%)。結(jié)果顯示,HA使用主要集中在ICU、外科和消化內(nèi)科。

不同地區(qū)處方量和處方金額排名前3位的科室主要集中在ICU和外科系統(tǒng),后者涵蓋普通外科、心胸外科、肝膽外科、胃腸腫瘤外科。

2.5診斷分布及適應(yīng)證合理性 對處方中的“診斷”字段進行分類及規(guī)范化整理,2016—2020年總計“診斷”排名前10位的處方占比85.4%,診斷結(jié)果分布如下:腫瘤(40.2%,其中實體腫瘤38.0%、淋巴瘤0.8%、血液系統(tǒng)腫瘤1.4%),心臟疾病(9.2%,主要包括冠心病、心臟瓣膜病、先天性心臟病),肝臟疾病(8.1%,主要包括肝硬化、肝衰竭、黃疸),感染性疾病(7.7%,主要包括肺部感染、膿毒癥、感染性休克),外傷(6.1%,主要包括骨折、多發(fā)傷、腦外傷),血管疾病(5.0%,主要為腦血管病),腎臟疾病(3.2%,主要為腎衰竭),低蛋白血癥(2.0%),內(nèi)分泌疾病(2.0%,主要為糖尿病)和呼吸系統(tǒng)疾病(1.9%,主要為呼吸衰竭)。

根據(jù)我國HA說明書、FDA說明書、Uptodate、《馬丁代爾藥物大典》(第37版)和UHC指南列出的HA適應(yīng)證見表2,并據(jù)此進行適應(yīng)證合理性分析。

表2 人血白蛋白適應(yīng)證

本研究住院處方“診斷”字段來源于住院患者主要診斷,治療過程中新增診斷可能不能被全面覆蓋,因此在做適應(yīng)證合理性評價時存在局限性。腫瘤、腦血管病、糖尿病并非HA的直接適應(yīng)證。腫瘤患者因白蛋白合成能力下降導(dǎo)致的低蛋白血癥、手術(shù)導(dǎo)致的血容量不足;腦血管病導(dǎo)致的腦水腫;糖尿病腎病導(dǎo)致的低蛋白血癥可能是HA使用主要原因。腫瘤相關(guān)處方占比最高,有必要對腫瘤患者使用HA的合理性進行專項點評。

3 討論

3.1HA使用量巨大,重點科室臨床使用合理性亟待評價 本研究顯示,HA處方量和消費金額巨大,平均每年每家醫(yī)院處方金額為207 695~2 213 604元,有必要對HA使用量最多的ICU和外科系統(tǒng)的臨床使用合理性進行評價。

3.2HA部分適應(yīng)證尚存爭議,需要更多循證證據(jù)支持 我國批準的HA適應(yīng)證有: 休克、水腫或腹腔積液、低蛋白血癥、新生兒高膽紅素血癥、心肺分流術(shù)、燒傷、血液透析的輔助治療、成人呼吸窘迫綜合征、腦水腫等引起的顱壓升高,美國食品藥品管理局(FDA)則未批準腦水腫等引起的顱內(nèi)壓增高[9]。

REZAPOUR等[7]的研究表明,使用HA最常見原因為水腫、低白蛋白血癥、腹腔積液、心臟手術(shù)和肝硬化。該研究和伊朗一項研究[10]均指出無低白蛋白血癥的腎病綜合征是HA不合理使用最主要原因,另一原因為營養(yǎng)支持。伊朗兩項研究顯示分別約87.3%[10]和93.7%[11]的患者HA使用不當(dāng)。中國一項研究顯示,1 984例患者中有1 044例(52.6%)HA使用不當(dāng),不合理用藥主要指征為低蛋白血癥(30.0%)和營養(yǎng)支持(21.9%),胸外科、骨科、神經(jīng)外科應(yīng)用不合理程度最高,分別占18.4%,8.4%和4.2%[12]。只有有限證據(jù)證明在營養(yǎng)不良、蛋白質(zhì)丟失和吸收不良患者中使用HA是合理的,因此不推薦HA對這類患者進行治療[13]。

一項回顧性研究建議以下情況出現(xiàn)的低蛋白血癥使用HA治療[13]:大手術(shù)后;對晶體液和非蛋白質(zhì)膠體反應(yīng)不足的失血性休克;處于毛細血管滲漏期的大面積燒傷;(肝臟)移植后腹腔積液和外周水腫;自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)伴腹腔積液;對利尿藥無反應(yīng)的頑固性腹腔積液;大容量穿刺術(shù);腹腔穿刺后綜合征;作為血管收縮劑輔助治療肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)。

本研究顯示腫瘤患者使用HA占比最高,其次為心臟和肝臟疾病。目前,HA被廣泛用于治療低蛋白血癥、失血創(chuàng)傷引起的休克、肝硬化[12,14-15]和腎病引起的水腫或腹腔積液[16]、腦水腫及大腦損傷引起的顱內(nèi)壓增高[17]等,還被用于SBP伴腹腔積液[13]、對利尿藥無反應(yīng)的頑固性腹腔積液、大容量腹腔穿刺術(shù)、腹腔穿刺后綜合征、HRS輔助治療[13],但其治療的合理性及安全性未形成一致的結(jié)論[18],仍需要更多循證證據(jù)支持。

3.2.1肝硬化、低蛋白血癥及并發(fā)癥 美國肝病研究學(xué)會對HA在肝硬化中的應(yīng)用調(diào)查表明,HA主要用于預(yù)防穿刺后循環(huán)功能障礙( post-paracentesis circulatory dysfunction,PPCD)和HRS,治療SBP、HRS、低血壓、難治性腹腔積液、低鈉血癥、水腫和低白蛋白血癥[15]。UHC指南則認為HRS為不合理應(yīng)用。

歐洲一項關(guān)于HA在肝硬化中的應(yīng)用調(diào)查表明,HA主要用于預(yù)防PPCD和腎衰竭,治療1型HRS、腹腔積液、非-SBP細菌感染、嚴重低鈉血癥(<125 mmol·L-1)、肝性腦病和低白蛋白血癥。HA可能能夠預(yù)防肝硬化中顯性肝性腦病的發(fā)生,并改善肝性腦病嚴重程度,改善肝硬化患者預(yù)后。歐洲肝病學(xué)會指南建議HA應(yīng)用于PPCD、SBP和HRS的預(yù)防[15];其他適應(yīng)證,如肝性腦病、低鈉血癥、低白蛋白血癥、水腫和非-SBP細菌感染[19],目前沒有充分證據(jù)支持[15]。

由中國藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會及中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會聯(lián)合制訂的《人血白蛋白用于肝硬化治療的快速建議指南》推薦HA可用于肝硬化及并發(fā)癥:肝硬化腹腔積液、PPCD、SBP、l型HRS等[18]。無腹腔積液患者血漿白蛋白濃度低于25 g·L-1,有腹腔積液患者血漿白蛋白濃度低于30 g·L-1,即可考慮使用HA[18]。UHC指南中明確提出,對于需要營養(yǎng)干預(yù)患者,HA不能作為蛋白質(zhì)的補充來源。國內(nèi)有研究推薦,對不伴有水腫和急性低血壓的低蛋白血癥患者,不建議首選HA治療,可先予營養(yǎng)支持,如營養(yǎng)支持仍不能糾正低蛋白血癥(HA<30 g·L-1)時[20],可給予適量HA。

3.2.2腎臟疾病 本研究中,2016—2020年總計腎臟疾病處方占比為3.2%,主要“診斷”為腎衰竭和腎病綜合征。國內(nèi)批準HA可用于腎病引起的水腫或腹腔積液。國外批準HA可用于急性腎病輔助治療、腎功能損傷的預(yù)防。UHC指南推薦HA可用于腎病綜合征。

腎病綜合征導(dǎo)致的水腫、低蛋白血癥、低血容量可能是HA使用主要原因。Uptodate數(shù)據(jù)庫指出,對腎病綜合征成人水腫患者,單獨給予白蛋白和利尿藥僅使平均每日尿量和鈉排泄量輕度增加。研究指出,可聯(lián)用HA和利尿藥治療腎病綜合征,但應(yīng)有嚴格適應(yīng)證,且應(yīng)在短期內(nèi)應(yīng)用。其適應(yīng)證包括:血漿HA水平低于25 g·L-1或胸腔、心包積液;嚴重低血容量癥;急性肺水腫;急性腎衰竭;高度水腫且少尿(尿量<400 mL·d-1);因腎間質(zhì)水腫引起急性腎衰竭;使用利尿藥無法達到利尿消腫效果[20]。

相比成人,兒童患者使用白蛋白似乎能產(chǎn)生更強利尿作用[21],某些情況下,全身性重度水腫患兒可使用低鹽白蛋白+呋噻米以改善水腫[22]。兒童如出現(xiàn)血容量降低的明顯體征或癥狀,建議輸注白蛋白以恢復(fù)血容量。

3.2.3膿毒癥及重癥 在一項納入16項研究、4190例膿毒癥患者的Meta分析結(jié)果顯示[23],HA溶液作為膿毒癥(伴有或不伴有低白蛋白血癥)患者液體復(fù)蘇擴容的一部分,在降低全因死亡率方面并未顯示顯著效果,不支持常規(guī)使用?!稓W洲危重病協(xié)會關(guān)于危重患者中膠體應(yīng)用的共識》[24]推薦HA可用于嚴重膿毒癥患者的液體復(fù)蘇治療。《戰(zhàn)勝膿毒癥運動:膿毒癥和膿毒性休克管理國際指南2021》建議:膿毒癥或膿毒癥休克患者液體復(fù)蘇時首選晶體液,需要輸注大量晶體液時,可加用HA[25]?!吨袊鴩乐啬摱景Y/膿毒性休克治療指南(2014)》推薦晶體液作為首選復(fù)蘇液體,也可考慮應(yīng)用HA[26],但目前證據(jù)顯示HA并不能降低患者病死率,且價格昂貴。臨床對感染性休克應(yīng)用HA治療的有效性和安全性仍缺乏較多研究[27]。

HA在重癥監(jiān)護患者中的使用仍然存在爭議。與晶體或膠體比較,使用HA進行液體復(fù)蘇在死亡率方面未顯示顯著有益效果[13],大型薈萃分析也未顯示對重癥患者有益的結(jié)論[11]。對升壓藥、正性肌力藥或其他膠體無反應(yīng)的低血壓患者、外傷和燒傷患者(尤其燒傷面積超過50%)可能能從HA治療中獲益[13]。

3.2.4心臟手術(shù) 在心臟手術(shù)領(lǐng)域,只有小型前瞻性隨機試驗比較了HA與晶體液或其他膠體液[28],目前HA被認為是成人心臟手術(shù)較為安全的膠體溶液[20],主要用于體外心肺循環(huán)泵預(yù)充液、 液體復(fù)蘇治療以及糾正圍手術(shù)期患者的低白蛋白血癥[29]。對于具有出血或腎功能不全風(fēng)險患者,心臟手術(shù)期間或術(shù)后應(yīng)考慮使用HA用于容量替代;對于液體過負荷患者(如急診手術(shù)或移植患者),應(yīng)考慮使用少量高滲性HA溶液[28],但仍然需要大型臨床研究數(shù)據(jù)支持。

一項納入5個隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)研究113例患者的Meta分析結(jié)果顯示[6],心臟術(shù)后應(yīng)用HA擴容對患者血流動力學(xué)改善并無更好效果,對術(shù)后出血量減少方面劣于其他擴容液體,不支持心臟手術(shù)患者常規(guī)應(yīng)用HA擴容。一項回顧性隊列研究納入了19 578例冠狀動脈搭橋術(shù)患者,與老一代人工膠體液比較,HA與死亡率降低相關(guān);與晶體液比較,HA組需要的預(yù)充容量更小,且可以減少術(shù)后出血量。與晶體液比較,HA預(yù)充能更好地保護血小板數(shù)量,對心臟術(shù)后膠體滲透壓和液體正平衡具有有利影響[28]。

3.2.5圍手術(shù)期 手術(shù)往往導(dǎo)致低蛋白血癥,在腹部大手術(shù)中,白蛋白可能漏入腹腔間隙,導(dǎo)致血漿白蛋白濃度下降30%~40%,如肝移植期手術(shù),往往需要輸注HA以進行體積替代,并維持血漿白蛋白濃度[30]。

圍手術(shù)期低蛋白血癥可能原因包括圍手術(shù)期出血、炎癥反應(yīng)或毛細血管滲漏等[31]。白蛋白是激素、凝血因子和藥物的主要結(jié)合和轉(zhuǎn)運蛋白,也是血液循環(huán)維持膠體滲透壓的關(guān)鍵決定因素,后者是器官灌注的先決條件。 因此,圍手術(shù)期考慮HA替代治療理論上是合理的[32]。

但現(xiàn)有圍手術(shù)期液體治療指南的證據(jù)薄弱[31]。除重癥監(jiān)護患者的研究外,在圍手術(shù)期的研究只有回顧性或小規(guī)模的前瞻性研究,結(jié)果相互矛盾,意義有限。低白蛋白血癥被報道與許多術(shù)后并發(fā)癥有關(guān),但手術(shù)患者預(yù)防性HA替代治療3 d并不能減少術(shù)后并發(fā)癥[32],在非心臟手術(shù)期間,應(yīng)用20%HA溶液會引起持久性血漿容量擴張(持續(xù)至術(shù)后)[33]。一項膀胱切除術(shù)患者的RCT表明[34],與輸注乳酸林格液比較,圍手術(shù)期使用5%HA僅影響凝血能力,對失血量沒有影響,也未降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和縮短住院時間。在一項國際前瞻性研究中,高滲HA復(fù)蘇增加了患者的死亡風(fēng)險[35]。使用白蛋白對圍手術(shù)期死亡率并無任何益處[36-37]。

關(guān)于圍手術(shù)期白蛋白缺乏是否應(yīng)該使用HA替代治療不能根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)回答,仍然存在爭議[32]。Uptodate數(shù)據(jù)庫指出,晶體液仍是補充性和維持性液體治療的首選。在手術(shù)過程中,當(dāng)0.9%氯化鈉注射液或乳酸林格液等晶體效果不佳可考慮由膠體補充,以延遲輸血[34],應(yīng)慎用大量HA。

3.3本研究優(yōu)勢與局限性 本研究數(shù)據(jù)為隨機抽取住院處方,涵蓋9個地區(qū)120家醫(yī)院,能夠反映HA的使用趨勢。住院處方納入的“診斷”字段為入院主要診斷,無法全面覆蓋住院過程中的新增診斷,因無法查閱具體原始病歷,因此在進行適應(yīng)證合理性分析時存在局限性,僅能反映HA使用的疾病分布趨勢,對具體的適應(yīng)證進行合理性分析時仍然需要專項點評。

4 結(jié)束語

本研究提示,目前我國HA使用量巨大,2016—2020年呈穩(wěn)態(tài)緩慢增加趨勢,仍主要依賴進口。9個地區(qū)處方量和處方金額排名前3位的科室主要集中在ICU和外科系統(tǒng)。 40.2%的處方用于腫瘤疾病治療,其次為心臟和肝臟疾病。HA部分適應(yīng)證目前尚存爭議,需要更多循證證據(jù)支持,有必要制定符合我國國情的使用指南或規(guī)范[3,19],設(shè)立藥師專項點評制度,對用量大的疾病和科室進行點評,以促進臨床合理用藥,降低醫(yī)療負擔(dān)。

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